全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 2期
2006年 4月
Vol. 18, No. 2
Apr., 2006
副监护子 CHIP 与神经退行性疾病
程肖蕊，周文霞*，张永祥
（军事医学科学院毒物药物研究所，北京 1 0 08 5 0）
摘　要：C HIP 属于连接酶类，具有 E3 泛素连接酶活性，参与能量代谢途径和新陈代谢。包括阿尔
茨海默病(Alzheimers disease, AD)、帕金森病(Parkinsons disease, PD)、亨廷顿病(Huntingtons disease,
HD)等在内的神经退行性疾病的主要病理学特征之一——细胞中异常蛋白的聚集，如 tau 蛋白和 α- 突触
核蛋白等，副监护子 CHIP 与分子伴侣，如 Hsc70/Hsp70、Hsp90 等相互作用对这些异常蛋白的产生具
有调节作用。最近研究表明，CHIP 改变了 Hsc70 和 Hsp90 介导调节的信号通路中蛋白折叠和降解的平
衡，参与细胞内蛋白质的质量控制；Hsp70/CHIP 伴侣系统在 tau 蛋白生物学和 tau 蛋白病理学机制中具
有重要作用；CHIP 可以作为 α- 突触核蛋白蛋白酶体降解途径和溶酶体降解途径的分子开关。这些研究
进展对于进一步揭示神经退行性疾病的发病机制和研制新一代治疗药物具有重要的作用。
关键词：C H I P；神经退行性疾病；异常蛋白；t a u；α - 突触核蛋白
中图分类号：Q559; R592　　文献标识码：A
Cochaperone CHIP and neurodegenerative diseases
CHENG Xiao-Rui, ZHOU Wen-Xia*, ZHANG Yong-Xiang
(Beijing Institute of Toxicology and Pharmacology, Beijing 100850, China)
Abstract: CHIP, an E3 ubiquitin ligase and cochaperones, involves in energy metabolism and protein quality
control. Aggregation and accumulation of abnormal proteins, such as tau and α-synuclein is a common
pathological feature of a diverse of neurodegenerative diseases, including Alzheimers disease (AD), Parkinsons
disease (PD), and Huntingtons disease (HD). Cochaperones CHIP and molecular chaperones as Hsc70/Hsp70
and Hsp90 regulate the cellular balance between aggregation and degradation of abnormal proteins. Recent
studies show that CHIP apparently alters the balance between folding and degradation by cooperating with
Hsc70- and Hsp90-mediated signaling pathways and plays a prominent role in protein quality control in cell. The
Hsp70-CHIP chaperone system plays an important role in tau biology and in the pathogenesis of tauopathies.
CHIP acts as a molecular switch between proteasomal and lysosomal degradation pathways. Disclosing of role
CHIP in protein qulity control implicates attractive new targets for the development of drugs to cure neurode-
generative diseases.
Key words: CHIP; neurodegenerative disease; abnormal protein; tau; α-synuclein
CHIP 基因又称为 STUB1，是 STIP1 homolo-
gous and U box containing protein 1 的缩写，同时又
文章编号 ：1004-0374(2006)02-0145-05
收稿日期：2005-10-19；修回日期：2006-02-17
基金项目：国家重点基础研究发展“973”项目(2004CB518907, G1999054401); 国家自然科学基金(No.30200367); 军
事医学科学院青年研究基金(2004D0302)
作者简介：程肖蕊( 1 9 7 2 —)，女，博士，副教授；周文霞( 1 9 6 8 —)，女，博士，副研究员，* 通讯作者；张永
祥( 1 9 5 8 －) ，男，博士，研究员。
被叫做UBOX1、HSPABP2、NY-CO-7和SDCCA7。
人的 CHIP 基因位于 16p13.3，含有 7 个编码区和 2
146 生命科学 第18卷
个非翻译区，其 mRNA 为 1 646bp，57~968bp 是
其开放阅读框(ORF)，蛋白产物由 303 个氨基酸残
基 组 成 ， 含 有 3 个 三 四 氨 基 酸 重 复 结 构
(tetratricopeptide repeat，TPR)和 1 个 U-BOX 结构
域、2 个 C C 基序和 2 个磷酸化位点，分子量为
34 7 9 3 D a，在心脏、脑、肌肉、胰腺、肺、肝
脏、胎儿、肾中表达，属于连接酶类，具有连接
酶活性，参与能量代谢途径和新陈代谢。可与泛素
缀合酶 E2D1(ubiquitin conjugating enzyme E2D1)、
G 蛋白偶联受体 37(G protein coupled receptor 37)、
parkin、ERBB2、BAG 1以及热休克蛋白家族成员，
如 Hsp70、Hsp90A 等相互作用。
1　CHIP的研究概况
CHIP 是 Ballinger 等[1] 1999 年在研究 TPR 包含
蛋白(TPR-containing proteins)时，从心脏 cDNA 文
库中发现的，并将其命名为 CHIP。他们推论该蛋
白由 303 个氨基酸残基组成，分子量为 35kDa，在
N 端含有 3个由 34个氨基酸残基组成的、可与热休
克蛋白家族相互作用的 TPR 结构域，此外，还含
有1个富集电荷的中间结构域和2个可能的核定位信
号。人 CHIP 氨基酸与小鼠的同源性为 97%，与果
蝇的为 53%，并且在C端的94个残基具有高度的保
守性。Hsc70 可通过其C末端 540~650残基与CHIP
N端包含TPR结构域和临近的带电荷结构域相互作
用。CHIP 位于细胞质中，具有 E3 泛素连接酶活
性，能促进泛素化，这种活性依赖于C 末端的U盒
(U box)，而且从功能和物理结构上都和应激的泛素
缀合酶家族UBCH5相互作用[2]。泛素连接酶决定蛋
白的稳定性，蛋白上的多聚泛素链是蛋白酶体将蛋
白降解的靶标，而泛素连接酶可通过调节将多聚泛
素链附加在蛋白上的过程从而高度调节蛋白的稳定
性[3]。有研究提示，副监护子 CHIP 可能和另一个
E3连接酶调节异构体Cu/Zn超氧化物歧化酶的泛素
化，使蛋白更易于被蛋白酶体降解[4]。迄今为止，
众多的研究结果表明，蛋白 CHIP 具有多种不同的
功能。
首先，CHIP 泛素连接酶活性的一个主要靶点
是 Hsc70 本身，并泛素化 Hsc70[1]。展开的未折叠
的 Pael 受体(parkin-associated endothelin receptor-like
receptor，PAELR)是 E3 泛素连接酶(E3 ubiquitin
ligase)parkin的一个底物，多巴胺能神经元内质网中
PAELR的累积会引起内质网应激，从而导致神经元
降解[5]。Imai 等[6]研究表明，CHIP、Hsp70、parkin
和 PAELR 在体内和体外皆可形成复合体，复合体
中 C HIP 的量在内质网应激时增加，C H IP 促进
Hsp70 从 parkin和 PAELR 上解离，从而促进 parkin
介导的 PAELR 泛素化，而且，在体外，CHIP 能
增强在缺乏Hsp70的条件下parkin介导的PAELR泛
素化。CHIP 也能增强 parkin 抑制的由 PAELR 引起
的细胞死亡，CHIP 被认为是一个哺乳动物 E4 样分
子(mammalian E4-like molecule)，可正性调节 parkin
E3 的活性。parkin是造成家族性帕金森氏症的基因
之一，而 CHIP 可与其相互作用。
其次，tau 蛋白与 Hsc70 结合，tau 的磷酸化
是E3泛素连接酶CHIP发挥泛素化添加泛素时所必
需的识别元件[7]，Hsp70/CHIP 可能在 tau 蛋白病
(tauopathies)的发病机理中发挥重要作用[8]; 快速老
化模型小鼠亚系SAMP8(senescence accelerated mouse
prone8, SAMP8)是研究阿尔茨海默病的一个比较理
想的动物模型，本室的相关研究结果表明，CHIP在
具有学习记忆功能缺陷的 SAMP8海马中表达下调，
给予益智药物六味地黄汤(Liuwei Dihuang decoction,
LW)和石杉碱甲(Huperzine A)均能逆转CHIP的下调
表达状态，使其表达上调，但 LW 的作用强于石杉
碱甲，提示CHIP可能是益智药物改善 SAMP8学习
记忆功能的重要靶标之一。
再次，CHIP 的过表达能减小雄激素受体
(androgen receptor，AR)的降解速率，并影响 AR
的折叠，外源 CHIP 的影响可被缺乏 U box 的变异
体所复制或重现[9]，CHIP 是 AR 转录活性的负调控
子，通过促进 AR 的降解发挥作用[10]。
最后，CHIP 能与 Smad1/Smad4 蛋白相互作
用，并阻止 BMP 信号转导，自始至终参与通过泛
素介导的 Smad 蛋白的降解[11]。
2　CHIP在神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森
病、亨廷顿病及其相关的疾病，如 Lewy 体痴呆、
多聚谷氨酸疾病、tau蛋白病等。AD 是发生在老年
期或老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾
病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为
主要特征。A D 脑内的主要病理改变为老年斑形
成、神经原纤维缠结及大量神经元丢失，主要发生
在前脑基底、海马和大脑皮层；PD 是一种最常见
的运动失能综合症，其主要病理特征是中脑黑质多
巴胺能神经元的退变；HD 是一种基底节和大脑皮
质变性的常染色体遗传病，临床特征为舞蹈样动作
和进行性痴呆，是数量不断增长的 3 核苷酸重复紊
乱的疾病[12]。这些疾病随着老龄化社会的到来和发
展，严重影响着人类的健康，而在这些疾病的组织
病理学中，皆有异常蛋白的聚集，如在 AD 和 PD
中，分子伴侣、泛素连接酶和蛋白酶体受到损害，
并进而导致 tau 和 α- 突触核蛋白的聚集。
147第2期 程肖蕊，等：副监护子 CH IP 与神经退行性疾病
2.1　CHIP和 tau　tau是一个磷蛋白(phosphoprotein)，
主要在神经元中表达，大部分位于轴突[13]。tau 促进
微管的装配，缩小微管的不稳定性，在保持神经元
完整性和轴突转运中起重要作用[14~15]。tau 蛋白病的
典型特征是神经元中的微丝损坏，有时神经胶质细胞
中微丝也被损坏，主要包括皮克氏症(Picks disease，
PiD)、皮质基底核变性症(corticobasal degeneration，
CBD)、进行性核上眼神经麻痹症(progressive supra-
nuclear palsy，PSP)和与 17 号染色体相关的额颞叶
痴呆和帕金森综合征(frontotemporal dementia with
parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)，
这主要是由于过磷酸化的微管相关蛋白tau的聚集造
成的[8]。在 tau蛋白病发生发展期间，tau过磷酸化，
并从轴突微管上解离下来，形成聚集，异常的 tau
最终堆积并聚集在神经元细胞中的微丝中，尽管这
个过程准确发生机制还不完全清楚，但异常 tau 的
积累和聚集导致神经元降解这一点却是很清楚的，
从而使 tau 成为一个临床诊断指标。
在 AD 中，tau 也发生聚集，造成 tau 神经原纤
维病理学，如缠结和神经纤维串连 ( n e u r o p i l
threads)，并与第二个蛋白即淀粉样蛋白的沉积同时
发生。tau 的功能障碍可引起神经元降解[16~18]，微
管结合蛋白 tau参与AD的神经纤维病理学，在受侵
袭的细胞中，泛素化和过磷酸化的 tau 聚集成大量
的纤维多聚体并最终使神经元死亡。在 AD 中，tau
与Hsc70结合并磷酸化是E3泛素连接酶CHIP和E2
缀合酶UBCH5B附加泛素时识别所必需的。别的E3
泛素连接酶包括 parkin 和 Cb1，它们没有泛素化磷
酸化 tau 的作用，而 CHIP 能够挽救磷酸化 tau 导致
的细胞死亡[19]。人类 tau 基因的突变可以引起常染
色体显性神经退行性疾病，这些疾病同样表现出广
泛的神经纤维病理学特征。尽管 tau 介导的神经毒
性机制仍然不是十分清楚，但 tau 的过磷酸化仍然
是一个极具实力的候选毒性分子，尤其在激酶糖原
合酶激酶 3β(kinases glycogen synthase kinase 3β)和
Cdk5 的异构体磷酸化的作用下更是如此。
蛋白的解折叠或错误解折叠是在不同的条件下
产生的，必须在分子伴侣，如 Hsc/Hsp70 和 Hsp40
等的作用下重新折叠，或被泛素蛋白酶体系统
(ubiquitin proteasomal system，UPS)通过能量依赖过
程和与包括特异的泛素连接酶在内的许多分子协同
作用来消除错误折叠。CHIP 是一个双功能分子：
既是一个 Hsp70 的副监护子，通过 TPR 结构域与
Hsp70 相连；又是一个固有的 E3 泛素连接酶，其
U 盒具有连接酶活性，可促进底物的连接和链延伸
[1,2,9,20~21] ，可在折叠和降解中调节细胞平衡[22]。一
方面，作为E3泛素连接酶的 CHIP参与Hsp70结合
蛋白的泛素化，并形成蛋白酶体降解的靶标。有证据
表明，在果蝇和小鼠疾病中，Hsp70/90 伴侣和泛素
连接酶具有神经保护作用，能抑制异常蛋白聚集相
关的毒性[23~26]。另一方面，分子伴侣作用于胞内蛋
白折叠，然而，作为副监护子的 CHIP 却是伴侣的
活性开关，从而能依靠其泛素连接酶活性开关蛋白
的折叠和降解[20~21,27~28]。CHIP 与胞质和核分子伴侣
Hsc70 和 Hsp90 的 C 末端相互作用，调节降解的标
志物泛素与伴侣结合的锚定蛋白(chaperone-bound cli-
ent proteins)的共价结合，在 26S 蛋白酶体的作用
下，从而引发锚定蛋白，如糖皮质激素受体和致癌
受体酪氨酸激酶 ErbB2 的折叠和降解[20,27,29]。所以
CHIP改变着Hsc70和Hsp90介导调节的信号通路中
蛋白折叠和降解的平衡，在蛋白质量控制中发挥着
显著重要的作用，如参与囊性纤维化跨膜转导调节
因子(cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator，CFTR)未成熟形式的降解 [21]。又如泛素 /
蛋白酶系统的降解作用调节肿瘤抑制子 p53 的细胞
水平状态，伴侣相关的泛素连接酶 CHIP 能够促使
p53 的蛋白酶体的降解作用[30]。在分选锚定蛋白
(clients proteins)到蛋白酶体的过程中，CHIP能够与
Hsc70的副监护子BAG-1协同作用，BAG-1结合在
伴侣 Hsc70 的氨基酸末端 ATP 酶结构域，CHIP 与
Hsc70 的C末端相互作用，同时调节Hsc70[27,31]。研
究表明，HspBP1 是 CHIP 泛素连接酶的一个抑制
剂，是控制 CFTR 折叠状态的细胞监督系统的一个
基本成分[3 2]。
CHIP 可以通过微管结合结构域和 t au 相关，
CHIP 能够泛素化 tau，升高不溶性 tau 聚集的水平，
而且在几种神经元降解紊乱中，神经元和神经胶质
tau相关的损坏多样性皆有CHIP的免疫活性。Hsp70
也与 tau 结合，但却具有相反的作用，Hsp70 降低
tau 的稳定水平，选择性减少不溶性和过磷酸化 tau
的种类。这些结果提示 Hsp70/CHIP 伴侣系统在 tau
蛋白生物学和tau蛋白病理学发病机制中具有重要的
作用[8]。tau 是泛素连接酶伴侣蛋白 CHIP 的一个底
物，有CHIP 免疫活性的 tau蛋白通路有泛素正性损
坏(ubiquitin-positive lesions)[33]，在 PSP 或 CBD 中，
几乎没有泛素免疫活性，即 CHIP 的负调节[34~37]。
CHIP介导 tau的泛素化，而且CHIP和Hsp70共同和
tau相互作用。尽管CHIP 可泛素化多个底物，如未
折叠的CFTR、糖皮质激素受体和雄激素受体[9,20~21]，
但是 tau是第一个CHIP底物，已在许多神经退行性
疾病中得到提及，这个伴侣复合体的另一个成员
Hsp70 参与 tau 代谢也已经清楚，尽管还有许多问
148 生命科学 第18卷
题，但Hsp70/CHIP伴侣系统对于 tau生物学的多重
作用可使其成为人类包括AD在内的 tau蛋白病的潜
在治疗靶标。tau 结合 Hsc70 和磷酸化作用是 CHIP
泛素化作用所必须的，而且 CHIP 能挽救磷酸化 tau
诱导的毒性。
2.2　CHIP和α-突触核蛋白　α-突触核蛋白是Lewy
体的一个主要成份，是 PD、Lewy 体痴呆及相关疾
病的病理学指标，它的错误折叠和聚集是某些神经
退行性疾病发病机制的重要协同因子。PD 是一种
神经退行性疾病，影响着全球四百万人的健康，其
典型特征是黑质致密区( s ub s ta nt i a nig ra pa r s
compacta, SNc)多巴胺能神经元的丢失以及 Lewy 体
和 Lewy 神经突中 α- 突触核蛋白的聚集。
PD组织学上的特点是胞内Lewy体的出现，主要
是由于α-突触核蛋白聚集组成的，尽管其详细机制还
不清楚，但是α- 突触核蛋白在原纤丝(prefibrillar)和
纤丝(fibrillar)中的错误折叠是导致细胞毒性的主要原
因，Hsp70通过优先结合在原纤丝而强烈抑制α- 突
触核蛋白原纤维的形成，Hsp70改变毒性α- 突触核
蛋白聚集的特性，其细胞毒来自于α-突触核蛋白的
原纤丝形式[38]。CHIP 是人脑中 Lewy 体中的一个成
分，与 α- 突触核蛋白和 Hsp70 共定位，CHIP 可以
通过两种机制介导 α- 突触核蛋白的降解，即 TPR
结构域介导蛋白酶体降解途径，而 U盒结构域指导
α-突触核蛋白进入溶酶体降解途径(lysosomal degra-
dation pathway)，CHIP可以作为α-突触核蛋白蛋白
酶体降解途径和溶酶体降解途径的分子开关[39]。分
子伴侣Hsp70可以保护细胞免受α-突触核蛋白的损
坏，指出通过影响分子伴侣的活性从而治疗 PD 的
有效途径，药物 geldanamycin 可以敏化应激，增强
伴侣的活性，从而保护神经元免受α-突触核蛋白的
毒性 [ 4 0 ]。
2.3　CHIP 和神经元NOS　一氧化氮(NO)是具有高
度反应性的自由基，在体内经一氧化氮合酶(nitric-
oxide synthases，NOSs)催化，从 L- 精氨酸产生。
中枢及外周非肾上腺素非胆碱能神经产生的 NO，
作为神经调质和神经递质，在中枢对记忆形成、神
经与血管间协调、以及疼痛形成方面起介导作用；
在外周则参与对消化、呼吸、泌尿生殖和内分泌系
统的调节。
NOS 是细胞色素 P450 样血红蛋白酶，其活性
的调节可以通过同型二聚体化和钙离子钙调蛋白调
节，也可以通过功能障碍的NOS的选择性泛素依赖
的蛋白酶体降解来调节[41]。脑内神经细胞存在神经
细胞NOS(nNOS)，中枢神经系统存在精氨酸 /NO通
路，nNOS 的自杀失活或 Hsp90 的抑制能够增强蛋
白酶体对其的降解，作为伴侣依赖的 CHIP 可以泛
素化别的 Hsp90、Hsp70 伴侣蛋白，是 nNOS 的一
个泛素连接酶[42]。
另外，多聚谷氨酸盐疾病的一个主要标志是神
经元核内包涵体中疾病蛋白的形成，这些蛋白的形
成通常被泛素化或与多种伴侣和蛋白酶体成份有
关。研究表明，CHIP 能与多聚谷氨酰胺延伸的亨
廷顿素(polyglutamine-expanded huntingtin)或 ataxin-3
免疫共沉淀，并与其聚集有关。CHIP 的过表达可
增加多聚谷氨酰胺延伸的亨廷顿素或ataxin-3的泛素
化以及其降解速率，并能抑制由延伸的多聚谷氨酰
胺蛋白(expanded polyglutamine proteins)介导的细胞
死亡，而且在 CHIP 和 Hsc70 共同过表达时其抑制
效果更为明显[43]。
综上所述，CHIP以发挥其 E3泛素连接酶的活
性，与分子伴侣 Hsc70/Hsp70、Hsp90 等协同作用，
参与细胞中蛋白的质量控制，调节一些异常蛋白，
如 tau 和 α- 突触核蛋白等的聚集和降解，从而在神
经退行性疾病的发病机制中发挥着重要的作用，其
功能和作用机制的进一步阐明则对治疗和预防神经
退行性疾病具有重要的意义。
[参　考　文　献]
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