全 文 ：第23卷 第8期
2011年8月
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)08-0753-09
缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节
姚　青1，李　筠1，张　鹏1，卢　玲1*，段存明1,2
(1 中国海洋大学医药学院分子医学生物学实验室，青岛 266003；2 Department of Molecular,
Cellular and Developmental Biology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109)
摘　要：缺氧诱导因子 -1(HIF-1)和缺氧诱导因子 -2(HIF-2)是细胞应对缺氧时关键的转录因子，在生物体
生理及病理过程中有重要的作用。HIF由一个 α亚基和一个 β亚基组成二聚体。在蛋白水平上，HIF的稳
定性及转录活性受到多种机制的调控，除为人所熟知的 O2/PHDs/pVHL降解途径及 FIH-1羟基化作用外，
分别针对 HIF-1α和 HIF-2α的特异性调控机制也相继被报道。从 HIF-1α和 HIF-2α的蛋白结构、稳定性调控、
转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。
关键词：HIF-1α；HIF-2α；调控；转录活性；细胞代谢；肿瘤发生
中图分类号：R318.04；Q786；R730.23 文献标志码：A
Hypoxia inducible factor (HIF)-1 and -2: structure, function, and regulation
YAO Qing1, LI Yun1, ZHANG Peng1, LU Ling1*, DUAN Cun-Ming1,2
(1 School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao 266003, China; 2 Department of Molecular,
Cellular and Developmental Biology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, USA)
Abstract: Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and HIF-2 are crucial transcription factors mediating cellular
response to hypoxia, which play important roles in a variety of physiological and pathological states in organisms.
HIF proteins compose of an oxygen-dependent α-subunit and a constitutively expressed β-subunit. The levels of
HIF-α, ranging from gene transcription to protein stability, is regulated by several mechanisms. Among these
regulatory mechanisms, the O2/PHDs/pVHL degradation pathway and FIH-1 mediating hydroxylation are well
investigated and understood. Recent reports suggest that other factors also regulate the levels of HIF-α. Some of
these factors are unique to HIF-1α or HIF-2α. In this review, we compare and contrast the commonalities and
differences of HIF-1α and HIF-2α in protein structure, regulation of protein stability, and function. Furthermore, we
summarize the known biological actions of HIF, including their roles in cellular metabolism and tumor genesis.
Key words: HIF-1α; HIF-2α; regulation; transcriptional activity; cellular metabolism; tumor genesis
收稿日期：2011-02-28； 修回日期：2011-04-22
基金项目：国家自然科学基金项目(30970357)
*通信作者：E-mail: linglu@ouc.edu.cn; Tel: 0532-
82032957
缺氧是一种常见的生理和病理现象。在胚胎发
育时期处于快速增殖的细胞和肿瘤组织中快速生长
的细胞中都能观察到缺氧现象的存在。为了应对缺
氧胁迫，生物有机体形成了一系列的调节机制，例
如通过增加葡萄糖酵解途径补充缺氧状态下由于
氧化磷酸化的降低而造成的能量不足等。在多种
调节途径中，缺氧诱导因子 (hypoxia-inducible factors,
HIFs)是最主要的能够应答细胞内氧气浓度的降低
而对多种基因进行调控的转录因子家族，与生物体
的生长、发育及一些疾病的发病机理都存在着密切
的关系。研究表明，HIF由 α亚基和 β亚基组成具
有转录活性的异源二聚体。其中 α亚基严格受到氧
气浓度调控，是 HIF的调节亚基，而 β亚基则持
续性表达。因此，对 HIF 的研究主要集中在
HIF-α，哺乳动物一共存在三种 HIF-α亚基 (HIF-1α、
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HIF-2α和 HIF-3α)，其中 HIF-1α和 HIF-2α是研究
较多和较深入的 [1-4]。本文将针对 HIF-1α和 HIF-2α
的结构和功能，对两者的蛋白稳定性调节、靶基因
转录激活功能以及生物学效应等方面的异同进行阐
述。
1　HIF-1α和HIF-2α的结构
HIF-α亚基属于碱性螺旋 -环 -螺旋 (basic-
helix-loop-helix，bHLH)-PAS(Per/ARNT/Sim，PAS)
超家族 [5]。HIF-1α蛋白含 826个氨基酸残基，HIF-2α
蛋白则含有 869个氨基酸残基 (图 1)。在 N-端，
两者均含有 bHLH、PAS-A和 PAS-B结构域，同源
性分别为 99%、91%和 96%[6-7]。这些结构域可介
导 α亚基与 β亚基形成二聚体并最终与靶基因增强
子或启动子上的缺氧反应元件 (hypoxia response
element, HRE; 5-RCGTG-3)结合。在 C-端，HIF-1α
和 HIF-2α同样都具有保守的功能结构域，包括氧
依赖的降解结构域 (oxygen-dependent degradation
domain，ODD)、两个转录激活结构域 (N-terminal
activation domain，NAD和 C-terminal activation domain，
CAD)[3-4]。研究表明，NAD是 HIF-1α和 HIF-2α特
异性调节不同靶基因时起主导作用的结构域 [8]，而
CAD的主要功能是在缺氧条件下富集转录辅助激
活因子，如 p300/CBP [3,9]。HIF-1α的 NAD和 CAD
之间 576~785位氨基酸为抑制结构域 (ID)，ID能够
降低该蛋白转录激活结构域的活性，在常氧时这
种抑制作用更明显 [10]，HIF-2α中是否也存在这样
的结构域目前还未见文献报道。由于 HIF-1α和
HIF-2α是转录因子，因此，对它们的亚细胞定位研
究也已取得了一定的进展。这两个蛋白中均存在一
簇有功能的核定位信号 (nuclear localization signal,
NLS)，使其在缺氧时能够特异性定位于细胞核内。
两者的 NLS都由富含碱性氨基酸 (Lys和 Arg)的片
段组成，但具体氨基酸组成及序列长短都不相同
(HIF-1α NLS: RKRKMEHDGSLFQAVGIGTLLQQP
DDHAATTSLSWKR；HIF-2α NLS:KRQLEYEKQA
FQDPSGGDPPGGSTSHLMWKR)[11-12]。
2　HIF-1α和HIF-2α表达的调节
2.1　O2/PHDs/pVHL途径
常氧时，HIF-1α和 HIF-2α的半衰期都非常短，
在细胞中处于不断被合成和降解的过程。当氧气浓
度降低时 (通常为≤ 2%O2)，HIF-α亚基的氧依赖
降解途径被抑制 [13-14]。在 HIF-1α和 HIF-2α的氧依
赖降解结构域中有两个特殊的脯氨酸残基 (HIF-1α
中为 Pro402和 Pro564；HIF-2α为 Pro405和 Pro531)
能够被脯氨酸羟化酶 (prolyl hydroxylase, PHD)识别
并羟基化。被羟基化的 HIF-α与肿瘤抑制蛋白 (von
Hippel-Lindau protein, pVHL)结合，pVHL复合体能
够富集 elongin-C/elongin-B/cullin-2 E3 泛素连接酶，
最终使 HIF-α由 26S蛋白酶体介导降解 [2-4,14](图
2A)。在该降解途径中，PHD是起关键作用的酶，
该种羟化酶是利用氧气和 2-酮戊二酸作为底物，
亚铁离子和抗坏血酸盐作为共作用因子的双加氧
酶。哺乳动物中一共存在 4种 PHD成员 (PHD1、
PHD2、 PHD3和 P4H-TM)，细胞体外实验表明，
PHD1和 PHD3更倾向于调节 HIF-2α；而 PHD2在
调节 HIF-1α方面更占优势，PHD2在体内是 HIF-1α
降解的关键限速酶 [1,5]。
2.2　SUMO
SUMO(small ubiquitin-related modifier)化修饰
与蛋白的泛素化的修饰较为类似，是近几年研究的
热点。HIF-α是 SUMO修饰的靶蛋白之一。然而，
根据现有的文献报道，HIF-α的 SUMO修饰对其稳
定性是正调控还是负调控还没有一致的结论 (图
2B)。2004年，Shao等 [15]首次报道了缺氧可以上
bHLH、PASA、PASB、ODD、NAD、ID、CAD分别为两个蛋白的功能结构域；NLS为蛋白的核定位信号
图1 HIF-1α和HIF-2α的结构对比示意图
姚　青，等：缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节第8期 755
A：O2/PHDs/pVHL途径：常氧时，HIF-1α被PHD羟基化，由pVHL复合体介导泛素化蛋白酶体降解；缺氧时，PHD活性受
到抑制，HIF-1α稳定并得以积累。B：SUMO化修饰对HIF-1α的调控：缺氧时SUMO-1可以结合至HIF-1α，RSUME也可通过
增强HIF-1α的SUMO化使其稳定性增强；而SENP可通过对HIF-1α去SUMO化增强其稳定性。C：HAF可以作为E3连接酶与
HIF-1α结合引起HIF-1α泛素化，并最终经蛋白酶体途径降解。D：Hsp90与HIF-1α结合可增强其蛋白稳定性，当Hsp90抑制剂
17-AAG存在时，RACK1将Hsp90替换，介导HIF-1α经泛素蛋白酶体降解。
图2 HIF-1α蛋白稳定性的调控途径
调成年小鼠脑部和心脏中 SUMO-1的表达，并检测
到 SUMO-1可以与 HIF-1α结合，推测 SUMO-1能
够增强 HIF-1α蛋白的稳定性。HIF-1α共存在两个
位点 (Lys391和Lys477)可以被SUMO-1识别并修饰，
过表达 SUMO-1使 HIF-1α的蛋白稳定性增强 [16]。
2007年，RSUME(RWD-containing sumoylation enhancer)
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被证明可以受缺氧上调并且促进 HIF-1α的 SUMO
化。缺氧状态下，沉默编码 RSUME的基因使得内
源性 HIF-1α的稳定性降低，进一步说明 SUMO可
正调控 HIF-1α的表达 [17]。然而，也有其他的研究
小组报道 SUMO修饰可负调控 HIF-1α的蛋白稳定
性。SENP(Sentrin/SUMO-specific proteases)是一种
可对已被 SUMO化修饰的蛋白去 SUMO化的作用
因子。相对于正常的MEF细胞系，Cheng等 [18]观
察到只有在缺失 SENP1的 MEF细胞系中 HIF-1α
才能被 SUMO修饰，并且被 SUMO修饰的 HIF-1α
经泛素蛋白酶体降解，而当 SENP1存在时，HIF-1α
被去 SUMO化进而使该蛋白的稳定性增强。该实
验结果与之前的报道并不是一致的，推测原因是，
之前的研究中过表达 SUMO时没有沉默 SENP1的
基因表达，于是 SENP1使得 SUMO化的 HIF-1α再
被去 SUMO化，而去 SUMO化的 HIF-1α 蛋白稳定
性增强得到积累 [16,18]。若这种解释是合理的，那么
SUMO化修饰对 HIF-1α的稳定性调控可能是负性
的，这有待于更多的实验加以验证。对于 HIF-2α
SUMO修饰的研究也有报道，HIF-2α的 Lys394能
够被 SUMO结合，RNF4和 pVHL能够介导 SUMO
修饰的HIF-2α经蛋白酶体降解，从这一实验结果看，
SUMO化修饰对 HIF-2α的稳定性调控是负性的 [19]。
2.3　缺氧相关因子
Koh等 [20]发现缺氧相关因子 (hypoxia-associated
factor, HAF)可以作为一种新的 E3连接酶与 HIF-1α
结合，引起 HIF-1α泛素化并最终经蛋白酶体途径降
解 (图 2C)。HAF介导 HIF-1α的降解不依赖细胞内
O2/ PHD/pVHL途径，缺氧时 HAF依然能够启动降
解。HAF的调节作用特异性针对 HIF-1α，无论是降
降或是过表达 HAF都没有引起 HIF-2α蛋白水平的
变化 [20]。
2.4　ARD1介导的乙酰化
乙酰化也是常见的蛋白翻译后修饰方式，HIF-1α
ODD 中第 532位的赖氨酸可被乙酰转移酶 ARD1
(arrest defective1) 乙酰化，该酶为酵母与低等真核
细胞蛋白 N-乙酰转移酶的同系物 [21-22]。被乙酰化
的 HIF-1α与 pVHL蛋白复合体的结合增强，HIF-1α
最终通过泛素蛋白酶体的途径而降解 [23]。对于
HIF-2α的稳定性是否也会受到乙酰化修饰的调控目
前还未见报道。
2.5　热休克蛋白
热休克蛋白 90(heat shock protein 90, Hsp90)和
热休克蛋白 70(Hsp70)也能对 HIF-1α的稳定性产生
调控。Hsp90能与 HIF-1α的 PAS结构域结合而起
到稳定 HIF-1α的作用，在缺失 pVHL的细胞系中
Hsp90的特异性抑制剂 (17-AAG)能够诱导 HIF-1α
经蛋白酶体降解，该降解机制需依赖于 RACK1
(receptor for activated C-kinase 1)蛋白 (图 2D)。RACK1
将 Hsp90替换后通过增强 HIF-1α与 E3连接酶的
结合而促进其通过泛素蛋白酶体降解的发生 [24-25]。
Hsp70可增强 HIF-1α与一种新的 E3连接酶——
CHIP(carboxyl terminus of Hsp70-interacting protein)
的结合而启动泛素蛋白酶体降解途径，并且这种调
节选择性作用于 HIF-1α[26]。2010年，Bento等 [27]
的研究也进一步证明了 Hsp70/CHIP的调节作用。
在缺氧状态下，细胞中丙酮醛的大量积累会增强
HIF-1α的降解，这一过程是由 Hsp70/CHIP介导的。
2.6　其他
除上述途径外，HIF-1α蛋白的稳定性调控还
存在其他不同的机制。例如在巨噬细胞中 HIF-1α
第 533位 Cys的 S-亚硝基化可增强该蛋白的稳定
性 [28]；c-Jun也被报道能够通过与 HIF-1α的 ODD
结构域的结合而阻止 HIF-1α泛素化降解途径 [29]。
3　HIF-1α和HIF-2α的转录激活功能
3.1　HIF-1α和HIF-2α转录激活功能的调节途径
HIF-α亚基的转录功能受到另一羟化酶的调节，
即天冬氨酸羟化酶，通常又被称为 HIF-1α抑制因
子 (factor-inhibiting HIF-1α, FIH-1)。同 PHD类似，
FIH-1的催化功能同样需要氧气和 2-酮戊二酸作为
底物。常氧时，FIH-1可以对人类 HIF-1α的 Asn803
和小鼠 HIF-2α的 Asn851位点进行羟基化修饰，阻
止 HIF-α的 CAD结构域富集共激活因子 p300/CBP
进而抑制 HIF的转录激活功能。而缺氧能抑制
FIH-1的羟基化作用，未被修饰的 HIF-α便能够成
功地富集 p300/CBP及其他一些辅助因子并与 HIF-β
形成有转录活性的复合体 [4,6](图 3)。此外，磷酸化、
去乙酰化等都能对 HIF-α的转录功能进行调控。
p42/p44 有丝分裂激活蛋白激酶 (MAPK)可以
磷酸化 HIF-1α和 HIF-2α并显著上调它们的转录活
性 [30-31]。HIF-1α 的 Thr796 和 HIF-2α 的 Thr844 是
受该磷酸化作用修饰的位点，并且蛋白转录活性的
上调是由于磷酸化加强了 CAD的结构域和转录辅
助激活因子 CBP的结合能力 [32]。另外，p42/p44
MAPK 也能够磷酸化 HIF-1α的 Ser641和 Ser643，
通过阻止 HIF-1α的出核而增加 HIF-1α在核内的积
累，从而增强其转录活性 [33]。最新研究表明，依
姚　青，等：缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节第8期 757
赖 ATM(ataxia-telangiectasia mutated) 的 HIF-1α
Ser696的磷酸化可显著上调对其靶基因 REDD1的
转录活性 [34]。
Sirtuins是一种依赖 NAD+的组蛋白去乙酰酶，
研究发现 Sirtuins亦可对 HIF的活性进行调控 [35]。
缺氧时细胞内 NAD+的减少导致 Sirt1活性降低，
间接升高 HIF-1α的乙酰化水平，最终增强 HIF-1α
对靶基因的转录激活，可见 Sirt1对 HIF-1α的去乙
酰化修饰可以抑制其转录功能的发挥 [36]。HIF-2α
同样也可以受 Sirt1去乙酰化修饰，但与 HIF-1α不
同的是，HIF-2α经过 Sirt1去乙酰化后，增强了对
靶基因 EPO的转录调控作用 [37]。
在发挥转录激活功能时， HIF与 HRE的结合不
足以启动靶基因的表达 [3]。α亚基中的 CAD结构
域对转录辅助激活因子的富集是必不可少的一步。
p300/CBP是 HIF-1和 HIF-2发挥转录功能时共同
的辅助激活因子，但细胞内还有其他辅助激活因子
的存在 [4]，如 Ref-1(redox effector factor-1)[38-39]、PARP1
(poly(ADP-ribose)polymerase 1)[40]、SRC-1(steroid
receptor coactivator-1)等都被证明是 HIF-1α的转录辅
助激活因子 [41]。而 ETS转录因子家族中的 ETS-1[42]、
Elk-1[43]以及 NEMO(NF-κB essential modulator)[44]等
能够特异性地与 HIF-2α结合，上调 HIF-2α的转录
激活功能。
3.2　HIF-1α和HIF-2α的靶基因
HIF-1α和 HIF-2α结构类似，都具备结合 HRE
而启动靶基因表达的能力。因此，两者存在一些共
同的靶基因，如血管内皮细胞生长因子 (VEGF)、
肾上腺髓质素 (ADM)、葡萄糖载体蛋白 1(GLUT1)、
白细胞介素 6(IL-6)、脂肪细胞分化相关蛋白 (ADPR)
等 [7]，但近年来也有 HIF-1α和 HIF-2α能够特异性
调节不同的靶基因的报道 [4,45]。
在 786-O 和 HEK293细胞系的体外研究发现，
HIF-1α可以特异性上调糖酵解酶的表达，如醛缩酶
A(ALDA)、醛缩酶 C(ALDC)、烯醇化酶 1(ENO1)、
己糖激酶 1(HK1)、己糖激酶 2（HK2）、乳酸脱氢
酶 A(LDHA)、磷酸果糖激酶 L(PFKL)、磷酸甘油
酸激酶 1(PGK1)和 3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH），
而 HIF-2α对此并不起作用 [22,45-46]。胰岛素样生长因
子Ⅱ (IGF-Ⅱ )、内皮素 -1(ET-1)、血小板源性生长
因子 (PDGF)、血红素氧合酶 -1(HO-1)、诱导型 NO
合酶 (iNOS)等均是 HIF-1的特异性靶基因 [10,22]。近
常氧时，FIH-1能对HIF-1α的N803和HIF-2α的N851进行羟基化修饰，导致HIF-α失去对转录共激活因子的富集功能而丧失转
录活性。缺氧时，FIH-1的催化功能受到抑制，HIF-1α与HIF-2α能够分别富集特定的转录共激活因子并最终与HIF-1β形成有
功能的转录复合体，通过结合靶基因上的HRE启动基因的表达。
图3 HIF的转录活性调控
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几年，又有一些新的 HIF-1α的靶基因被陆续发现。
胰岛素样生长因子结合蛋白 -1(IGFBP-1)在缺氧情
况下能够被上调，HIF-1α是该反应的诱导因子 [47]。
ANKRD37是一种相对分子质量很小的锚定蛋白，
在哺乳动物和斑马鱼中较为保守，其具体功能目前
还不是很明确。Benita等 [48]综合计算机分析和实
验手段发现 ANKRD37是 HIF-1α新的靶基因。
相比于 HIF-1α，HIF-2α也能够对一些特定的
靶基因进行调节。VEGF受体 -2(Flk-1)是胚胎形成
早期原生血管系统生成中必不可少的因素，HIF-2α
对 Flk-1转录水平的调节发挥了特异性的作用。
HIF-2可以通过与 Ets-1转录辅助激活因子形成复合
体结合至 Flk-1启动子上的 HRE[42]。利用 RNA干
扰技术沉默 HIF-2α后发现，CITED2、WISP2以及
IGFBP3也是特异性受到 HIF- 2α调控的靶基因 [43]。
Oct-4是在干细胞自我更新中起重要作用的转录因
子，HIF-2α能够特异性结合到 Oct-4启动子区域并
诱导其表达 [49]。除此之外，细胞周期蛋白 (cyclin
D1)、转化生长因子 α(TGF-α)在 RCC细胞系中主
要受 HIF-2α的调控，促进肿瘤的生长 [50]。在 Kras
诱导的人类非小细胞肺癌细胞系 (NSCLC)中，
Mazumdar等 [51]敲除 HIF-2α后抑癌基因 Scgb3a1
的表达量随之降低，最终导致肿瘤的发展，随后证
明 Scgb3a1是 HIF-2α的直接靶基因。骨骼肌纤维
型转换 (skeletal muscle fiber-type switching)过程中
的相关基因是 HIF-2α的特异性靶基因，如MyoHCI、
Myoglobin、Calmodulin2和 Troponin I的 mRNA水
平受 HIF-2α的诱导上调，MyoHCIIb的 mRNA水
平却受 HIF-2α的诱导下调 [52]。
4　HIF-1和HIF-2在生物体代谢调节及肿瘤发
生等方面的功能比较与分析
由于 HIF家族的重要性，对 HIF-1和 HIF-2功
能上的差异进行比较和分析也是热门的研究领域。
4.1　细胞代谢
生物体在生长发育过程中要经历多条代谢途径
才能满足自身能量的需求，其中葡萄糖代谢及脂类
代谢无疑是能量生成的主要来源。
在氧气和葡萄糖浓度正常的情况下，细胞经过
线粒体呼吸链及 TCA循环产生 ATP；在缺氧时生
物体不得不由有氧代谢转向无氧代谢以满足机体对
能量代谢的需要。在这一过程中，HIF-1通过直接
对多种基因进行转录水平的调控而发挥重要的作
用。一方面，它可上调参与糖酵解过程中多种酶的
mRNA水平 (见上述 3.2节 )；另一方面，又可通过
上调丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK-1)基因表达而抑制线
粒体呼吸链 [53]。HIF-2在葡萄糖代谢的途径中对上
述基因没有正调控的效应。786-O WT-8细胞系中
只能检测到 HIF-2α的蛋白表达，将该细胞放置缺
氧环境培养时，没有检测到 PGK-1、LDH等基因的
mRNA水平的升高，而过表达 HIF-1α能够显著上调
上述基因的表达水平；而在另一 HIF-1α和 HIF-2α均
正常表达的细胞系 RCC-4中观察到 PGK-1和 LDH
的表达量受缺氧而增多的现象 [45]。可见，在葡萄糖
代谢途径中，HIF-1是发挥主导功能的调控因子。
除葡萄糖代谢外，脂类通过氧化磷酸化分解也
是重要的能量来源之一。 HIF-2参与了该代谢途径。
肝脏特异性缺失 pVHL的小鼠表现出脂肪肝的症
状，主要是脂肪酸 β-氧化途径的破坏，脂肪合成
基因表达的下降以及脂肪储存能力的增强。缺失
pVHL会引起HIF-1α和HIF-2α的累积。Rankin等 [54]
发现，当敲除 HIF-1α时上述症状并没有得到改善；
而敲除 HIF-2α后，脂肪肝的发生与发展明显受到
抑制，推测在维持机体脂肪酸代谢平衡中 HIF-2α
是起到主要调控作用的因子。
4.2　肿瘤
基于对人类肿瘤组织切片样本及动物模型的分
析发现，HIF在肿瘤的发生及发展过程中起到了非
常重要的作用。在人类膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、
肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌及肾癌中都能检
测到 HIF-1α和 HIF-2α的高表达 [13,55]。在肿瘤发生
的各个阶段，HIF-1和 HIF-2通过调节不同的靶基
因发挥功能，包括血管生成、增殖、肿瘤干细胞等
多个方面 [2]。
VEGF作为促血管生成的众多因子之一，在许
多类型的肿瘤组织中都有表达，不同的肿瘤细胞系
或是动物模型实验均表明，HIF-1α和 HIF-2α可通
过促进 VEGF的表达而引起肿瘤的生长 [50,56-57]。然
而，大量实验表明，在不同的组织中 VEGF的表达
同 HIF-2较为一致，在成血管细胞瘤、非小叶细胞
肺癌、嗜铬细胞瘤、膀胱癌中 HIF-2均优先 HIF-1
诱导 VEGF表达 [7,58]。HIF-1也可不通过 VEGF的
作用而促进成胶质细胞瘤中的血管形成。HIF-1可
诱导肿瘤细胞中基质衍生因子 1α(SDF1α)的表达，
而 SDF1α可通过募集骨髓衍生细胞 (bone marrow-
derived cells, BMDC)刺激新生血管的形成 [59]。
肿瘤的发生和发展是一个细胞不断增殖的过
程，在缺失 pVHL的肾癌细胞中，Raval等 [50]发现
姚　青，等：缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节第8期 759
HIF-1α和 HIF-2α对癌症的发生具有相反的作用。
HIF-1α通过上调促细胞凋亡因子 BNip3的表达延
缓肿瘤的生长，而 HIF-2α可上调 cyclin D1、TGF-α
及 VEGF，促进癌症的生长。HIF-2α对肿瘤细胞的
增殖调控作用还可通过 c-Myc来实现。c-Myc也是
一种转录因子，它可调节参与细胞增殖、葡萄糖代
谢、细胞凋亡及细胞分化的多种基因的表达。在肾
癌细胞系 (RCC)、人胚胎肾源细胞 (HEK293)及胚
胎干细胞中均发现 HIF-2α可以增强 c-Myc的活性
并促进肿瘤的生长 [4,60]。HIF-2α较 HIF-1α在肾透
明细胞癌中有更明显的表达，意味着 HIF-2α在肾
透明细胞癌的发生发展中具有优势作用 [58]。
肿瘤干细胞 (cancer stem cells，CSC)在促进肿
瘤生长过程中有很重要的作用。根据 CSC理论，肿
瘤被认为是由一小部分不断增殖的、能够自我更新
和分化成异种肿瘤细胞的细胞发展而来。近几年研
究发现，HIF与 CSC的维持也存在一定的关系 [55,61]。
在常氧或缺氧状态下，HIF-2α以及受其特异性调控
的靶基因 (Oct-4、SerpinB9)的表达量在神经胶质
瘤干细胞 (GCS)中都显著高于非肿瘤干细胞；而
HIF-1α在肿瘤干细胞及非肿瘤干细胞中的表达量并
无明显差异，提示 HIF-2α可能是 GSC中起关键作
用的因子，对神经胶质瘤的生长具有重要的促进作
用 [62]。Soeda等 [63]报道缺氧可以促进神经胶质瘤
衍生干细胞的自我更新能力，上调 HIF-1α能进一
步促进这一能力。可见 CSC在促进肿瘤的生长以
及保持未分化表型等能力上对 HIF活性的依赖性是
必不可少的，但目前对于 HIF-1α和 HIF-2α在 CSC
中哪个起到更重要的作用尚无定论 [61]。
综上所述，HIF-1α和 HIF-2α结构类似，但两
者的功能并不是冗余的。两者除具有共同作用的靶
基因外，还有各自特异性作用的基因，相应地表现
为其生物学效应的差别。细胞缺氧时，其代谢途径
会发生改变，HIF-1α能够专一性地调节糖酵解相关
酶基因的表达，而 HIF-2α却在脂肪酸代谢过程发
挥更重要的功能。在肿瘤中，细胞增殖过快并且血
管形成不足，导致局部缺氧。因此，HIF-1α和
HIF-2α与肿瘤的发生和发展也密不可分，但两者的
作用并非一致，如在一些类型的肿瘤细胞中 HIF-2α
通过上调 VEGF表达促进肿瘤组织血管生成的作用
优于 HIF-1α，而 HIF-1α可不通过上调 VEGF表达
促进成胶质细胞瘤中的血管形成；在肾癌细胞中
HIF-2α可通过上调 cyclin D1、TGF-α以及 c-Myc
等促进肿瘤细胞的增殖，而 HIF-1α却通过上调
BNip3的表达延缓肿瘤的生长。
5　总结与展望
HIF-1α是最早被发现的 HIF成员，并且由于
其表达谱的广泛性，相对于其他两个成员得到了更
多和更深入的研究，但是近些年 HIF-2α研究也逐
渐得到关注。虽然 HIF-2α的表达并不是普遍性的，
但它的功能不仅仅局限于内皮细胞，在很多情况下
它的作用可独立于 HIF-1α，说明 HIF-2α的重要性
也不可忽视。在蛋白质水平上，除经典的羟基化酶
(PHD、FHI-1)对 HIF-α的蛋白稳定性和转录活性
进行调控外，越来越多的文献报道了一些新的调节
机制，包括一些特异性只针对 HIF-1α或 HIF-2α的
机制。而近几年越来越多的报道同样证实 HIF-1α
或 HIF-2α在例如细胞代谢、肿瘤发生等生理及病
理过程中发挥着相似、独立，甚至是相反的功能。
这些研究成果均表明，HIF-1α和 HIF-2α在功能上
的独立性和差异性。
虽然目前针对 HIF的蛋白稳定性、转录活性及
其它们在疾病中的作用有较多的研究和报道，但目
前尚有较多的问题亟待探讨和解决，主要有以下几
个方面：(1)从目前已有的报道可知 SUMO修饰对
HIF-1α有显著的影响，但是 HIF-1α的 SUMO化究
竟对其蛋白稳定性起到正调控还是负调控作用目前
尚存在争议，需要更多的实验加以证明。(2)HIF-2α
的蛋白稳定性调控是否也受到除 O2/PHDs/pVHL途
径外其他多种类型的调节。虽然有文献报道 SUMO
亦可对 HIF-2α进行修饰进而调节其稳定性，但某
些针对 HIF-1α的调节途径或是其他新的机制是否
也可能对 HIF-2α产生影响值得进一步探讨。(3)在
一些疾病的发生过程中，HIF-α的表达量往往发生
改变以调控下游基因表达水平的变化，但是由于
HIF-1α和 HIF-2α有各自特异性的靶基因，导致两
者在功能上产生差异。若要将 HIF作为一些疾病，
如缺血症、癌症等的靶向位点，需针对不同疾病设
计出能够特异性激活或抑制不同 HIF-α亚基的靶向
药物。目前已有研究小组得到了能特异性抑制不同
HIF-α亚基的化合物 [64-65]，为新药的设计和开发奠
定了基础。
[参　考　文　献]
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