全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 2期
2005年 4月
Vol. 17, No. 2
Apr., 2005
虚拟筛选与新药发现
李洪林1，沈建华2，罗小民2，沈旭2，朱维良2，
王希诚1，陈凯先2，蒋华良2,3*
（1大连理工大学工程力学系，大连 116023; 2中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所新药研究
国家重点实验室药物发现与设计中心，上海 201203; 3华东理工大学药学院，上海 200237）
摘　要：虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术，近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视，
并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，加入到了创新药物研究的工作流程(pipeline)中。本
文介绍国际上虚拟筛选及其在创新药物发现中应用的研究进展，特别介绍了我国这方面研究的状况。
关键词：虚拟筛选；分子对接；药物设计；功能基因组
中图分类号：R965.1　　文献标识码：A
Virtual screening and new drug discovery
LI Hong-Lin1, SHEN Jian-Hua2, LUO Xiao-Min2, SHEN Xu2, ZHU Wei-Liang2,
WANG Xi-Cheng1, CHEN Kai-Xian2, JIANG Hua-Liang2,3*
(1 Department of Engineering Mechanics, Dalian University of Technology, Dalian 116023, China; 2 Drug Discovery
and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai
Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China; 3 School of
Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)
Abstract: As a new method or technology for drug discovery, virtual screening has been appreciated by research
institutions and big pharmaceutical companies. Moreover, virtual screening has been involved into the pipe-
line of drug discovery and development as a practical tool complemented with high throughput empirical
screening. In this review, we will introduce recent advances in virtual screening and its function in new drug
discovery. In particular, we will discuss the research situation of virtual screening in our country.
Key words: virtual screening; molecular docking; drug design; functional genome
收稿日期：2005-02-24
基金项目：“9 7 3”项目（2 0 0 2 C B 5 1 2 8 0 2）
作者简介：李洪林( 1 9 7 9 —)，男，在读博士生；沈建华( 1 9 6 5 —)，男，博士，研究员，博士生导师；罗小民
(1 97 0 —)，男，博士，副研究员；沈　旭( 1 9 6 4 —)，男，研究员，博士生导师；朱维良( 1 9 6 3 —)，男，博士，
研究员，博士生导师；王希诚( 1 9 4 8 —)，男，教授，博士生导师；陈凯先( 1 9 4 5 —)，男，博士，研究员，博
士生导师，中国科学院院士；蒋华良( 1 9 6 5 —)，研究员，博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)02-0125-07
20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研
究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域
日新月异的发展，推动药物研究与医药产业进入了
一个大变革的新时代。人类基因组计划的完成以及
后续功能基因组(结构基因组、蛋白质组和代谢组
等)计划的实施，深刻地改变了药物研究与开发的
思路和策略，形成了新药研究的新模式——从基因
组到药物(图 1)[1~2]。这就是首先通过功能基因组研
究，从细胞和分子层次弄清疾病发生的机制与防治
的机理，发现并确证药物作用的靶标，然后有的放
·技术与应用 ·
126 生命科学 第17卷
矢地寻找药物。因此，现在的新药研究与开发由三
部分组成，包括新靶标的发现与确证、新先导化合
物的发现与优化以及药物开发。
计算化学(包括化学信息学)和计算生物学(包括
生物信息学)已经介入到药物发现与开发的各个阶
段，特别是药物先导结构和新靶标的发现[3]。本文
介绍虚拟筛选(virtual screening, in silico screening)[4]这
一药物发现新方法及其在创新药物中的应用进展。
1　药物设计与虚拟筛选
药物分子设计开始于 20世纪 60年代，应用于
创新药物先导结构的发现和优化并取得突破性进展
始于 20世纪 80年代中期，主要的推动力是分子生
物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分
子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的
发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高
了计算和数据分析的速度和精度；许多药物分子设
计新方法快速发展，如基于生物大分子三维结构的
分子对接(molecular docking)方法和基于药物小分子
的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法
等。20世纪 90年代，药物分子设计(包括分子模拟
和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工
具介入到了药物研究的各个环节，并已成为创新药
物研究的核心技术之一[5]。有两个数据可以说明这
一点，据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设
计的介入，使得新药研发的周期缩短了 0.9年，直
接研发费用降低 1.3亿美元。
药物设计方法可以分成两类，即基于小分子的
药物设计(ligand-based drug design, LBDD)和基于受体
生物大分子结构的药物设计(structure-based drug
design, SBDD)[4]。LBDD主要根据现有药物的结构、
理化性质与活性关系(SAR)的分析，建立定量构效
关系(QSAR)或药效基团(pharmacophore)模型，预测
新化合物的活性；SBDD根据受体生物大分子(蛋白
质、核酸等)的三维结构[晶体结构、核磁共振
(NMR)结构、低温电镜结构或计算机模拟结构]，用
理论计算和分子模拟方法建立小分子－受体复合物的
三维结构，预测小分子－受体的相互作用，在此基
础上设计与受体结合(活性)口袋互补的新分子[4]。
虚拟筛选是上述药物设计方法的延伸和推广，
可定义为：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三
维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子
数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合
QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究[4,6~8](图 2)。
虚拟筛选目的是从几十到上百万个分子中，发现有
苗头的化合物，集中目标，大大降低实验筛选化合
物数量，缩短研究周期，节约研究经费。虚拟筛选
被大规模应用于药物活性化合物的发现始于 20世纪
90年代中期，超级计算机发展，大大促进了虚拟筛
选研究，由此发展了虚拟筛选并行算法，实现了虚
拟筛选的高通量化。近年来，P C 集群式计算机
(cluster)的普及，又进一步促进虚拟筛选的发展[9]。
20世纪 80年代，Kuntz等[10]发展了分子对接
(docking)方法—— 一种模拟小分子与生物大分子结
合三维结构及其结合强度的计算方法，并发展了第
一个分子对接程序 DOCK。此后，在 DOCK的基
础上发展了一系列分子对接方法，如 F l e x X [11 ]、
图 1　后基因组时代创新药物研究新模式
127第2期 李洪林，等：虚拟筛选与新药发现
AutoDock[12]、GOLD[13]和 GAsDock[14]等。基于分
子对接，人们发展了根据受体三维结构的虚拟筛选
方法，并将其并行化，可进行高通量虚拟筛选[4,15]。
本文主要介绍基于分子对接的虚拟筛选方法，基本
流程见图 3：(1)收集文献上发表的小分子化合物结
构的信息，组成二维(2D)小分子数据库。对每个小
分子进行原子类型和化学键归属，将 2D结构转变
成三维(3D)结构并进行结构优化，组成 3D小分子
数据库；(2)对生物大分子(蛋白质)进行质子化和原
子电荷归属，并进行结构优化，确定小分子结合位
点，构建计算网格；(3)将 3D小分子数据库中的每
个化合物对接到生物大分子的活性位点，并进行打
分——计算小分子－生物大分子的结合强度(结合自
由能) ；(4)根据打分的结果挑选化合物(打分比较高
的分子)，进行类药性评价，选择化合物进行生物
实验测试。类药性评价的计算量远小于分子对接，
如果需要降低计算成本，也可将类药性评价在分子
对接前进行[4 ]。
2　进行虚拟筛选的意义
100多年来，用于药物研究的靶标大约 500个
左右，根据人类基因组预测，在今后 10年内可能
会发现 1 000个以上的新靶点。现有的有机小分子
(天然产物和合成化合物)大约有 2 000万个，其中必
定含有大量的活性化合物。如果合成或收集这些化
合物，并正对所有的靶标筛选一遍，所花费的经费
和时间是天文数字。虚拟筛选可能是今后解决此类
问题的重要方法之一[4]。人们已经收集了几乎所有
小分子化合物的信息，并构建了各种不同类型的数
据库。随着结构生物学的发展，越来越多的重要靶
标分子的三维结构将被测定。另一方面，由于计算
机科学和计算方法的发展，目前分子对接方法每天
可虚拟筛选上百万个分子。因此，正对每一个特定
的靶标结构，可以在短时间内获得活性化合物的线
索，将研究目标从几百万个化合物集中到几百个化
合物，大大提高了筛选化合物的速度和效率，缩短
新药研究的周期。
通过多年努力，虚拟筛选已经成为一种实用化
的工具应用于先导化合物的发现，提高获得活性化
合物的能力已经逐步被认可。美国南加州大学的
Doman研究小组最近做了一个比较研究，针对 2型
糖尿病靶标蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)，同时进
行了高通量筛选(HTS)和高通量虚拟筛选(HVS)，结
果HTS获得活性化合物的阳性率(hit rate，活性化
合物与测试化合物的比值)仅 0.021%，而HVS获得
活性化合物的阳性率高达 34.8%[16]。英国 Protherics
分子设计公司李进领导的一个研究小组发展了虚拟
图 2　虚拟筛选流程
图 3　基于分子对接虚拟筛选流程
128 生命科学 第17卷
筛选方法 DockCrunch，以雌激素受体三维结构为
靶标，筛选了含有 100多万个化合物的MDL/ACD-
SC数据库，根据虚拟筛选结果，购买了 37个化合
物，药理测试显示，结合常数 Ki小于 100nM的化
合物有 14个，有 2个化合物活性在 nM级[7]。这些
研究结果表明，与随机筛选相比，虚拟筛选可以成
百上千倍地提高筛选效率。因此，用虚拟筛选方法
进行创新药物研究无论是在提高新药研究与开发的
效率，还是在获得新结构活性化合物的速度方面，
均具有十分重要的意义。
3　国际上虚拟筛选的近期进展
如上所述，虚拟筛选的阳性率(5%~30%)远远
高于高通量实验筛选(0.01%~0.1%)，因此，近年
来虚拟筛选方法发展和在新药研究中的应用受到了
广泛的重视。进行过虚拟筛选的靶标有 50多个[17]，
发现了一系列新结构类型的活性化合物，表 1列出
了其中典型的例子。大部分 SBVS是根据蛋白质晶
体结构进行的，也有少量的是根据同源蛋白模建的
结构筛选出活性化合物。SBVS筛选的靶标大部分
集中在酶和核受体等非膜蛋白结构，仅有一例根据
钾离子通道结构模型 SBVS的例子，还未见根据核
酸结构进行虚拟筛选的结果报道。虚拟筛选获得化
合物的活性基本上在 µM水平，有少量的化合物到
达 nM水平，但这一活性水平的化合物已经可以作
为先导化合物进行结构改造，以获得活性高的类药
性化合物。
SBVS方法也有了较大的改进。由于计算条件
的限制，早期的 SBVS方法是刚性对接(分子对接时
不考虑配体和受体的柔性)，20世纪 90年代后期，
发展了考虑小分子柔性的对接方法[11~14]，最近，同
时考虑配体和受体柔性的分子对接方法也陆续见报
道[28]。但总体上来说，SBVS方法还不完善，假阳
性和假阴性率均较高。测试实验表明，对同一个靶
标和同一个样品库，SBVS与高通量实验筛选会获
得不同结构类型的活性化合物。因此，SBVS 和
HTS两种方法是互补的[17]。
4　我国虚拟筛选的研究状况
我国虚拟筛选研究起步较早，发展也较快，与
国际上的研究处于同一水平。目前全国已有 80余家
院校和研究机构建立了药物设计(包括农药设计)研究
部门，从事药物设计的课题组有 100多个，这些研
究机构均建立了一定规模的药物设计(包括虚拟筛选)
平台。有些研究机构(如中国科学院上海药物研究所
药物发现与设计中心、北京大学物理化学研究所、
军事医学科学院毒物药物研究所药物设计实验室、
中国科学院上海有机化学研究所计算机化学实验室、
表1　近年来由SBVS发现的新活性化合物
靶标[文献] 靶标类型 靶标结构 筛选数据库 筛选方法 活性化合物 支持数据
大小(万) 的强度(µM)
AmpC内酰胺酶[18] 水解酶 晶体结构 20 NWU DOCK 26 复合物晶体结构
钾离子通道[19] 离子通道 模拟结构 5 (天然产物) DOCK 10 细胞水平测试
蛋白酪氨酸磷 酸磷酸酶 晶体结构 23 DOCK 10 分子水平测试
　酸酶 1B[16]
雌激素受体[7] 核受体 晶体结构 110 PRO_LEADS 0.01 分子水平测试
FKBP[20] 免疫抑制剂结合蛋 晶体结构 25 SANDOCK 7 相互作用荧光和
　白(immunophilin) 　NMR测定
维甲酸受体[21] 核受体 模拟结构 15 ICM 0.2 细胞水平测试
肽去甲酰化酶[22] 蛋白酶 晶体结构 5.3 ICM 1.5 酶水平测试
AICA核苷酸转 蛋白酶 晶体结构 0.2 AutoDock 0.15 酶水平测试
　甲酰化酶[23]
BCR-ABL[24] 激酶 晶体结构 20 DOCK 25 细胞水平测试
人亲环素 免疫抑制剂结合蛋 晶体结构 20 FlexX 6 细胞水平测试
　(cyclophilin)[25] 　白(immunophilin)
SARS病毒蛋白 水解酶 模拟结构 1 DOCK 5.0 细胞水平测试
　水解酶[26]
SARS病毒蛋白 水解酶 模拟结构 40 DOCK 61 酶水平测试
　水解酶[27]
129第2期 李洪林，等：虚拟筛选与新药发现
华东理工大学药物化工研究所、南开大学农药工程中
心等)形成了以药物(包括农药)设计为特色的研究方
向，在国内外产生了重要影响。十五期间，在科技
部和地方政府的支持下，以中国科学院上海药物研究
所、北京大学物理化学研究所、军事医学科学院毒
物药物研究所等从事药物设计的核心单位为基础，建
设了以大规模虚拟筛选为核心的药物设计平台。该平
台已经有效地服务于科研院所和制药企业，实现了药
物设计的规模化，极大地提高了我国创新药物的研
发能力。最近，中国科学院上海药物研究所与上海
交通大学、江南计算技术研究所等单位合作，在上
述药物设计平台的基础上建立了“新药研发应用网
格”技术平台，将网格技术应用于虚拟筛选，现已
将上海、北京和香港地区的多个超级计算机和计算机
集群等计算资源加入到网格平台，形成了每秒超过万
亿次浮点运算能力，大大提高了虚拟筛选的速度，
在将来的药物设计中将发挥重要作用。
中国科学院上海药物所、北京大学和军科院等
单位应用上述虚拟筛选平台已经对30余个重要生物
大分子体系进行了虚拟筛选研究，许多理论预测结
果得到了实验证实，通过设计、化学合成和生物测
试获得了上千个活性化合物。我们针对 2型糖尿病
靶标 PPAR ，虚拟筛选了 240万个化合物，从中选
出 142个化合物进行实验筛选，76个化合物显示不
同水平的活性，阳性率高达 53.7%[4]，远高于国际
发表的最好结果 34.6%[16~17]。针对钾离子通道的结
构模型，用 SBVS方法筛选了天然产物数据库，获
得了4个活性化合物，活性比工具药四乙基铵(TEA)
高 20~1 000倍[4,19]。这是迄今为止第一个根据离子
通道结构进行虚拟筛选的例子，表明 SBVS方法可
以克服离子通道药物筛选(一般用膜片钳方法)不能实
现高通量化的缺陷。
2003年，SARS爆发期间，上述虚拟筛选平台
在抗SARS化合物发现中起了重要作用。在SARS爆
发等紧急情况下，从现有药物中发现治疗用途的化
合物是一条快速有效的途径，因为老药均已通过安
全性评价，可以直接进入临床研究。我们根据
SARS冠状病毒(SARS-CoV)蛋白水解酶(Mpro)的同源
蛋白模拟结构[29]，用 SBVS方法虚拟筛选了现有药
物库MDL/CMC(http://mdl.com/products/knowledge/
medicinal_chem/index.jsp)，从中发现具有抗精神分
裂和抗炎作用的老药肉桂硫胺是 SARS-CoV Mpro的
抑制剂(图 4)，酶水平抑制活性 IC50为 5.0µM，能
明显抑制病毒颗粒的复制，细胞水平(MTT测试结
果)抑制 SARS-CoV的活性为 31µM；我们还发现肉
桂硫胺是冠状病毒Mpro的专一性抑制剂，在细胞水
平也能抑制人229E冠状病毒的复制[26]。这一研究结
果也为发现老药的新药理作用提供了新的思路，即
用虚拟筛选方法发现现有药物的其他作用靶标，其
优点是可以在较短的时间内获得进行临床研究的化
合物。来鲁华等用类似的方法，虚拟筛选了MDL/
ACD-3D和MDL/MDDR-3D数据库，发现了活性IC50
为 61 µM的 SARS-CoV Mpro抑制剂[27]。
靶标特异性的小分子化合物大大加强了我们研
究复杂生物途径和过程的能力。透过细胞膜的小分
子化合物能快速与靶标蛋白结合，从而抑制或加强
靶标蛋白调控生物途径或网络的能力，影响整个生
物体的基因表现型。因此，与靶标蛋白或核酸或其
他生物大分子特异性结合的小分子，是研究基因功
图4　(A) 肉桂硫胺的化学结构式 ；(B) 肉桂硫胺与
SARS-CoV Mpro活性位点的作用方式
注：绿线：-N H⋯或 -C H⋯氢键相互作用；红线：-C H⋯
O氢键相互作用；蓝线：C145 的巯基(-SH)与肉桂硫胺的
C=C双键作用
130 生命科学 第17卷
能的有效工具。这一在传统药理学上被用于研究药
物作用机理的方法现已被广泛地应用于基因功能的
研究，并在此基础上发展成一门新的学科——化学
生物学(chemical biology)[30~34]。根据基因组研究结
果，可以用虚拟筛选方法在较短的时间内发现特定
基因调控网络中涉及到的某些蛋白质的抑制(或激活)
剂，用于基因功能的确证。最近，虚拟筛选方法
也被应用于我国功能基因组研究和药物作用新靶标
的发现。另一方面，也可用活性小分子(天然产物
或现有药物)为探针，用虚拟筛选的方法搜寻蛋白
质结构数据库，发现活性化合物的结合蛋白，以此
为线索发现药物作用新靶标[4]。我们与岳建民合作
也在这一方面做了探索性研究，发现了具有抗幽门
螺旋杆菌活性天然产物的作用靶标(未报道结果)。
5　结束语
虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术，
近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视，并
且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，
加入到了创新药物研究的工作流程(pipeline)中。虚
拟筛选的介入改变了药物筛选的模式，从原先的
“体外( in v i tro)筛选→体内( in v ivo)筛选”变为
“虚拟(in silico)筛选→体外(in vitro)筛选→体内(in
v iv o )”。与传统高通量筛选相比，虚拟筛选具有
高效、快速和经济等优势。但是，目前基于分子
对接的虚拟筛选方法所能应用的领域还不是太广
泛，许多受体的结构还没有测定，这限制了虚拟筛
选的应用。随着结构生物学的发展，越来越多的生
物大分子三维结构被测定，虚拟筛选将发挥更大的
作用。虚拟筛选方法还在不断发展，从现有的活性
筛选，发展成活性和类药性(吸收、分布、代谢、
排泄和毒性，ADME/T)一体化筛选；另一个发展
方向是，根据疾病相关基因的调控网络(或途径)进
行虚拟筛选，这也是计算系统生物学的重要研究内
容。此外，虚拟筛选方法的应用领域也在不断扩
大，如应用于功能基因组和化学生物学研究[17]。
[参　考　文　献]
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本书比较全面地介绍了植物生物技术的理论基础，同时介绍了国内外一
些新的研究进展及理论假说，而不只是单纯就技术论技术，目的是为读者从
事植物技术研究打下坚实的基础，能给读者以有力的学习指导、参考及启示
作用；本书将植物组织培养、植物细胞工程和植物基因工程有机地结合在一
起，各章又自成体系，从各技术的理论基础到方法，从各技术运用的影响
因子到采用的策略，使读者能比较全面地学习和了解植物生物技术；同时加强了植物基因工程原理和技术
应用方面的知识，对当前生物学研究成果在植物生物技术中的应用做了充分的分析介绍，前沿性较强；在
介绍植物生物技术的同时，注重讨论植物生物技术的特点、应用中常见问题和对策，同时介绍了一些植
物生物技术研究的策略，如转基因的表达调节等，为读者从事植物生物技术工作提供思路。
本书由主编所在的北京师范大学联合北京林业科学研究院、中国农业大学、北京理工大学、华中科
技大学等多所国内知名工科院校的教师共同编写，在全面、系统的基础上兼顾工科特色（如在实际的实
验技术操作指导方面非常具体），因此也适合工科使用。
本书适合作为植物生物技术专业的教材，主要用于综合院校、农林院校、工科院校相关专业大学生
及研究生教学，同时也适合作为植物生物技术领域研究人员的有益参考书。
主编：北京师范大学　肖尊安
全国各地新华书店和专业书店均有销售，也可以直接与化学工业出版社联系邮购。定价：38.00元
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