全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第17卷 第1期
2005年2月
Vol. 17, No. 1
Feb., 2005
计算方法在蛋白质相互作用研究中的应用
曹建平1，马义才1，李亦学2，石铁流2*
(1电子科技大学生命科学与技术学院，成都 610054;
2 中国科学院上海生命科学研究院生物信息中心，上海 200031)
摘　要：计算方法在蛋白质相互作用研究的各个阶段扮演了一个重要的角色。对此，作者将从以
下几个方面对计算方法在蛋白质相互作用及相互作用网络研究中的应用做一个概述:蛋白质相互作
用数据库及其发展；数据挖掘方法在蛋白质相互作用数据收集和整合中的应用；高通量方法实验
结果的验证；根据蛋白质相互作用网络预测和推断未知蛋白质的功能；蛋白质相互作用的预测。
关键词：蛋白质相互作用数据库；蛋白质功能预测；蛋白质相互作用网络；蛋白质间相互作用
中图分类号：Q-332; TQ937　　文献标识码：A
The application of the computational methods in protein-
protein interaction study
CAO Jian-Ping1, MA Yi-Cai1, LI Yi-Xue2, SHI Tie-Liu2*
(1 College of Life Science and Technology, UESTC, Chengdu 610054, China; 2 Bioinformation Center, Shanghai
Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Computational methods play an important role at all stages of the process of determining protein-
protein interactions. Here, computational methods dealing with protein-protein interactions and interaction
network are discussed from five aspects: interaction databases with their construction and development;
automated data mining techniques developed to extract information about interactions from the published
literature; computational methods used for the assessment of the results of high-throughput approaches;
exploitation of the information provided by protein interaction networks for predicting functional features of
the proteins; computational methods adopted for predicting protein-protein interactions.
Key words: protein interaction database; protein function prediction; protein interaction networks; protein-
protein interaction
收稿日期：2004-12-03
基金项目：国家“863”项目(2002AA231051)
作者简介：曹建平(1978—)，男，硕士；马义才(1956—)，男，副教授；李亦学(1955—)，男，研究员，博
导；石铁流(1964—)，研究员，博导；*通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)01-0082-06
1　引言
细胞的生命紧密地依赖于其自身与周边环境的
交流能力，而细胞的代谢、信号传导以及基因表达
调控等都与蛋白质的功能密切相关，生物分子必须
参与到错综复杂的相互作用的网络中行使其功能，
这也是目前所有生物学研究的基础。随着基因组工
作的不断进展，我们发现人类和老鼠在基因组上有
很大的结构和序列相似性。因此，我们有理由认
为，人类和老鼠的主要区别在于基因所编码的蛋白
质之间的相互作用及其网络的不同，并且更高级的
物种应该有更复杂的相互网络。然而，直到近些年
来，随着实验技术的发展和高通量方法的应用，大
83第1期 曹建平，等：计算方法在蛋白质相互作用研究中的应用
范围的蛋白质相互作用及其网络的研究才成为可能。
研究蛋白质相互作用的最终目标是建立模式细
胞系统中全部蛋白质相互作用的网络，这将为研究
蛋白质功能及其细胞全局特征构筑一个框架。基于
蛋白质相互作用及其网络的实践应用也已经得到发
展，例如药物开发中的药靶研究，相关的详细描述
见Archakov等[1]的综述。
研究蛋白质相互作用的手段，包括已经建立的
一系列传统的实验方法，如酵母双杂交系统、质谱
仪方法和蛋白质芯片等[2]。近年来，随着计算机科
学的发展，计算方法已经成为生物科学研究中一个
有力的工具，面向于整个基因组范围内研究蛋白质
相互作用的理论策略已经被提出。基于实验数据的
蛋白质相互作用数据库已是相关研究领域的重要基
础，蛋白质相互作用数据和蛋白质注释信息整合在
一起是目前蛋白质相互作用数据库的主要特征。从
蛋白质相互作用的科学文献中自动化地挖掘信息，
是蛋白质相互作用数据库发展的主要推动技术之
一；而用计算方法验证高通量方法得到的蛋白质相
互作用数据，已成为目前蛋白质相互作用验证的一
个必要补充。根据数理统计知识，开发和应用各种
算法进行蛋白质相互作用及其网络的预测，成为该
领域研究的热点。
2　蛋白质相互作用数据库　
随着科学技术的发展，生物信息学在现代生物
研究工作中显得越来越重要，而数据库是一切生物
信息学工作的出发点，很多生物软件的开发和应用
都需要数据库的支撑，计算机科学家和生物信息学
家通过数据库的构建和维护为生物学家提供服务。
随着实验数据的积累和实验手段的快速发展，蛋白
质相互作用的数据不断增加，以及对整个基因组的
蛋白质相互作用的网络分析的需求，蛋白质相互作
用的数据库应运而生，如DIP、BIND等。蛋白质
相互作用的数据库不仅仅是相互作用的蛋白质对的
列表，而且包括了一些相关的注释信息和附加证据
等。在蛋白质相互作用研究中常用的一些数据库见
表 1。
关于表1各数据库的数据描述和收集方法及开
发工具等在相关的网站都有详尽的描述，用户可以
根据自己的不同需要选择相关的数据。通常情况
下，各数据库对学术用户支持免费的下载和服务。
随着蛋白质相互作用实验数据的积累和相关数据库
的不断发展，这些数据提供了用于表达、储存、查
询和浏览蛋白质相互作用信息的机制，并且还包括
了部分的相互作用的实验条件和过程的信息。这些
资源将为开发新的算法和验证已有的算法提供材料。
3　文献的数据挖掘
常规注释生物学数据库和详细注释蛋白质相互
作用数据库的任务令人望而生畏。这包括广泛审视
文献以确定和提取相关的信息。由于数据库注释类
似于手册的特性，提取的信息大都引用有良好文
档、可重复结果。事实上，大量有关蛋白质相互
作用和蛋白质功能的信息已经存在于已发表的文章
中。美国国立医学图书馆(NLM)在MEDLINE数据
库中收集并维护大量的生物学文摘，这为文本数据
挖掘方法提供了基础。
在蛋白质相互作用数据库的建立和维护更新
中，从已发表的文献内容中自动地挖掘生物信息是
最为复杂的一环。最近，一些基于文本数据挖掘并
且围绕这个概念的方法被提出[3]。这些方法的中心
思想是采用自然语言处理(NLP)技术来提取相应的信
息片段，并按预先定义的模型将其收录在数据库
中。这是个信息提取的过程，可能包括非常精密或
尖端的处理算法以识别文本复杂的语法和语义结
构。有关处理和发现蛋白质相互作用的文本信息的
尝试已有报道[4]。文本挖掘的其他过程包括文本聚
类[5]，该方法根据相似的术语将相似的文档聚集到
相关的文档组。这些文档组收集了可能包含关于某
个主题，如蛋白质相互作用的特异性信息。
目前，一些蛋白质相互作用数据库直接应用了
文本数据挖掘的方法，比如DIP，BIND等。最新
的MEDLINE数据库包括了1 400万多条的论文和摘
要，以及4 800多种期刊出版物。该方法通过扫描
MEDLINE数据库的标题和摘要，得到那些可能与
蛋白质相互作用相关的条目。然而，该自动化获取
系统仍然仅仅被用做基本的过滤，得到MEDLINE
数据库中与蛋白质相互作用相关的子集，其信息仍
然需要人们的进一步确认。
文本数据挖掘方法的困难在于科学文本的复杂
特性和人类语言的不确定性，这些算法承受着很高
的噪声水平。此外，面对自动化的数据挖掘程序相
关的单个单词的词义模糊匹配，基因名和蛋白质名
称的同义或多义，使其成为一个极具挑战性的任
务。目前自动化的获取系统仅仅停留在扫描文献数
据库中的标题和摘要，是因为大部分的出版刊物的
全文并不是免费可用的，这涉及到作者的知识产权
84 生命科学 第17卷
表 1　主要的蛋白质数据库和蛋白质相互作用数据库
英文名 中文名 网址
Swiss-Prot蛋白质序列数据库 http://www.expasy.ch/cgi-bin/sprot-search-ful
NCBI 蛋白质序列数据库 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Protein
PIR 蛋白质序列数据库 http://pir.georgetown.edu/
PDB 生物大分子结构数据库 http://www.rcsb.org/pdb/
BIND 生物分子相互作用数据库 http://bind.ca/
DIP 蛋白质相互作用数据库 http://dip.doe-mbi.ucla.edu/
GRID 蛋白质相互作用数据库 http://biodata.mshri.on.ca/grid/servlet/Index
IntAct 蛋白质相互作用数据库 http://www.ebi.ac.uk/intact/index.html
INTERACT蛋白质相互作用数据库 http://bioinf.man.ac.uk/interactpr.htm
InterDom结构域相互作用数据库 http://interdom.lit.org.sg/
MINT 生物分子相互作用数据库 http://mint.bio.uniroma2.it/mint/
PimRider蛋白质相互作用数据库及工具 http://pim.hybrigenics.com/pimriderext/common/
PROnet 蛋白质相互作用数据库 http://pronet.doubletwist.com/
STRING 蛋白质相互作用网络数据库 http://string.embl.de/
Pawson Lab相互作用蛋白结构域信息数据库 http://www.mshri.on.ca/pawson/domains.html
Predictome功能相关和相互作用数据库 http://predictome.bu.edu/
PPI Server复合体相互作用界面分析数据库 http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/PP/server/
PathCalling相互作用工具和数据库 http://portal.curagen.com/pathcalling_portal/index.htm
PIM 基因杂交相互作用数据库和工具 http://pim.hybrigenics.com/pimriderext/common/
CYGD 酵母相互作用数据库 http://mips.gsf.de/proj/yeast/CYGD/interaction/
YPD 酵母蛋白质相互作用数据库 http://proteome.incyte.com/
HIV IDB HIV蛋白质相互作用数据库 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/HIVInteractions/
HPRD 人类蛋白质参考数据库 http://www.hprd.org/
HPID 人类蛋白质相互作用数据库 http://wilab.inha.ac.kr/hpid/
OPHID 在线预测人类相互作用数据库 http://ophid.utoronto.ca/
InterPreTS三级结构预测相互作用数据库 http://www.russell.embl.de/interprets/
MPPI 脯乳动物相互作用数据库 http://fantom21.gsc.riken.go.jp/PPI/
FusionDB细菌和古细菌的基因融合数据库 http://igs-server.cnrs-mrs.fr/FusionDB/
ADVICE 共进化相互作用数据库 http://advice.i2r.a-star.edu.sg/
InterWeaver蛋白质相互作用在线证据 http://interweaver.i2r.a-star.edu.sg/
PathBLAST蛋白质相互作用网络算法 http://www.pathblast.org/
ClusPro 蛋白质对接全自动化算法 http://nrc.bu.edu/cluster/
COGs 直系同源, 种系发生谱 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/
WIT 直系同源, 种系发生谱 http://wit.mcs.anl.gov/WIT2/
AIIFUSE 基因融合 http://www.ebi.ac.uk/research/cgg/allfuse
KEGG 代谢/调控通路分析和重建 Http://www.genome.ad.jp/kegg/
ECOCYC 代谢通路分析 http://ecocysc.pangeasystems.com/ecocyc/
Exp Profiler基因表达谱分析 http://ep.ebi.ac.uk/EP/
Brown Lab基因表达数据 http://genome - www4.Stanford.edu/MicroArray/SMD
Church Lab基因表达数据 http://twod.med.harvard.edu/ExpressDB/
问题，另外一个问题，也可能存在计算机能够读取
的文件格式问题，比如国内的许多文献并没采用国
际标准的PDF格式。
4　蛋白质相互作用的验证
目前，许多实验技术已经被用来检测大范围蛋
白质相互作用网络，包括酵母双杂交实验、GST融
合蛋白质鉴定、免疫共沉淀、蛋白质复合体的质谱
技术、合成裂解、荧光检测、Biacore表面等离子
体共振分析、mRNA表达相关分析、液相分析、蛋
白质芯片、哺乳动物双杂交实验等[2]。然而，令
85第1期 曹建平，等：计算方法在蛋白质相互作用研究中的应用
人惊奇的是在同一物种中，用不同的高通量实验方
法得到的蛋白质相互作用数据之间很难彼此覆盖
(coverage)。最近，Aloy和Russell[6]比较了用酵母
双杂交实验、液相分析、质谱方法以及用他们自己
的生物信息学方法得到酵母蛋白相互作用的数据，
发现各种方法之间的覆盖难以置信得低，其结果见
表2。另外有研究指出在酵母中用高通量方法得到
的蛋白质相互作用网络的覆盖也很有限，用酵母双
杂交方法获得的相互作用的网络估计会有近50%的
假阳性[7~8]。
用网络中的蛋白质功能信息，得到一些“功能模
块”(相互作用网络中的一些子集)，根据模块中已
知功能蛋白质预测未知蛋白质功能。Deng等[12]则根
据蛋白质相互作用网络中蛋白质对及其注释信息应
用马尔可夫随机理论成功地预测了蛋白质的功能，
并用贝叶斯方法给出了所预测蛋白质功能的置信概
率。最近，Brun等[13]提出一种基于蛋白质相互作
用网络预测蛋白质功能的聚类方法，该方法通过相
互作用网络中蛋白质进行聚类，依据所得类中蛋白
质的注释信息，预测其未知蛋白质。他们用该方法
成功地注释了37个未知蛋白质的功能。
在所有的利用蛋白质相互作用预测蛋白质功能
的方法中，蛋白质相互作用的数据决定了其预测的
可靠性，数据量的增加无疑将会提高其预测的准确
性。另外一方面，很多蛋白质在细胞中具有多种功
能，如何成功地预测蛋白质的多种功能将会是蛋白
质功能预测中的下一个研究方向。
6　蛋白质相互作用的预测
预测蛋白质的相互作用是目前生物信息学中最
具挑战性的目标，而通过模拟和计算方法要比大部
分的实验方法快得多，同时花费更少。在最近几
年，一些生物信息学算法已经用来预测蛋白质的相
互作用与否，这些方法总结起来可以分成四类：
(1)基于基因组信息方法；(2)基于进化关系方法；
(3)基于蛋白质序列的从头预测方法；(4)需要三维结
构信息方法。在比较不同方法时，其主要难题是各
种方法采用了不同的数据库，同时这些数据库的数
据，其可靠性相当不一致。
基于基因组信息的预测方法包括系统发育谱
(phylogenetic profile)、基因邻接(gene neighborhood)、
基因融合(gene fusion event)以及镜像树(mirror tree)等
方法。
基于进化信息的方法包括突变关联(correlated
mutation)、保守的蛋白质相互作用(interologs)、进化
速率关联(correlated evolutionary-rate)等方法。关于这
些方法的概述见朱新宇和沈百荣[14]的综述。以上的
各种方法均不可避免的存在一定的局限性，它们都
需要一些蛋白质的先验知识，如基因组信息、进化
信息等，从而限制了其适用性。
基于蛋白质的一级结构的预测方法首先由Bock
和Gough[15]提出，该方法不需要基因组的或进化的
信息，仅仅需要单个蛋白质的序列信息。该方法从
DIP的数据库中提取相互作用的蛋白质的序列数据，
表 2　酵母中用不同的高通量方法得到的蛋白质相互
作用数据的交叉重叠数目及百分比[6]
AloyIto Uetz Ho Gavin
Aloy4990.2%1.2%5.4%4.6%
Ito 1 4 47513.8%2.4%2.5%
Utez6 199 1 4476.4%6.7%
Ho 27 106 92 72 6908.6%
Gavin23 113 97 4 19748 751
最近几年，评价和验证相互作用网络结果的一
些计算方法开始引进来：Satio等[9]引入了“相互作
用的一般性”方法，用该方法评价实验方法得到结
果的可靠性。该方法通过定义蛋白质相互作用的网
络拓扑特性，根据相互作用的拓扑图的连接数量特
征，监控相互作用水平，从而鉴定相互作用的可靠
性；Mrowka等[7]根据蛋白质在mRNA的表达水平相
关性来评价两个蛋白质相互作用的可靠性。该方法
通过比较高通量方法得到数据全局的D2分布和一个
随机样本分布，得到蛋白质相互作用表达谱可靠性
索引(expression profile reliability, EPR )，据此鉴定高
通量方法得到蛋白质相互作用数据的可靠性；
Deane等[8]则用相似性检验方法(paralogous verifica-
tion method, PVM)来估计蛋白质相互作用的可靠性。
在实际研究中，上述几种方法经常一并应用。
5　基于蛋白质相互作用预测蛋白质的功能
利用蛋白质相互作用信息预测蛋白质的功能及
相关特性是蛋白质相互作用研究的一个重要方面。
根据Brown等[10]的研究表明相互作用的蛋白质具有
相似的生化功能、细胞角色和亚细胞定位等的概率
更高。在进行鉴定蛋白质的功能实验中，预先用批
量方法预测蛋白质的功能，将对实验的设计有很好
的指导意义。Lee等[11]通过理论分析蛋白质相互作
86 生命科学 第17卷
根据蛋白质对的序列信息，包括氨基酸残基的理化
特性、电荷以及疏水特性等，用支撑向量机的方法
训练，其交叉验证的结果表明了该方法具有很高的
准确率，大约80%；但他们的方法仅仅能鉴定真
实蛋白质对和“假蛋白质”对，不能解决实际问
题。最近在我们的研究工作中，用真实蛋白质序列
对训练数据的负集进行重新构建，并利用了基于蛋
白质一级结构预测的二级结构信息及氨基酸溶解性
等新的特性，用支撑向量机的方法训练，进行交叉
验证测试，预测的准确率达到了70%左右。
最近，有人提出了利用蛋白质的三维结构信息
进行蛋白质相互作用的预测的方法，即同源结构复
合物(homologous structural complexes)方法[16]。该
方法构建了一种全新的策略，并提供了在线Web服
务(http://www.russell.embl.de/interprets)，该数据库
包括了429对非冗余相互作用结构域和1 131个已知
三维结构的复合体，用提交的两个序列对数据库搜
索序列的同源性，如果找到一个同源序列，即可证
明该提交的蛋白质序列存在对相互作用有利的经验
潜能。另外，在一对随机序列背景的基础下，一
种用来估计蛋白质潜在相互作用的具有统计意义的
方法也已经被提出，Lichtarge等[17]据此设计了一种
在进化中有意义的重要氨基酸的聚类方法，用来在
三维空间里进行蛋白质的功能位点的预测。
各种预测蛋白质的结构域和结构域相互作用的
方法基于不同的背景知识，但这些方法的最终目标
是预测蛋白质的相互作用，在每个蛋白质中这些结
构域是与蛋白质的相互作用相关的。Ng等[18]根据
Pfam数据库、PDB数据库以及Cell-zome数据库获
得结构域的相关信息，如复合体或序列的融合关系
等，对两个结构域的相互作用进行概率统计，得到
一个分值，该分值与两个结构域相互作用的概率是
成比例的。另外，一个最大似然值的方法[19]最近也
被提出来，两个蛋白质的相互作用的概率应该和任
何与在他们中的结构域相互作用的概率成比例。该
方法估计了两个结构域相互作用的概率，用这样的
比例来描述，即包括这两个相互作用结构域的相互
作用蛋白质的数量与那些包括这两个结构域蛋白质
的总数。
7　结论
计算方法在蛋白质相互作用应用已经极其广
泛，但一种简单广泛有效的方法依然值得期待，如
在相互作用的基因组分析方面，某一物种中适用的
方法，期待能够在别的物种中也能应用。各种实验
技术的发展和高通量方法以及基于文献数据挖掘方
法在蛋白质相互作用中的应用，极大地丰富了相互
作用蛋白质数据库。用计算方法对高通量结果进行
验证，为蛋白质相互作用数据的可靠性提供保障。
蛋白质相互作用是蛋白质功能的重要方面，将为蛋
白质组学研究的最终目标“提高生活质量”的实现
奠定基础。各种预测蛋白质相互作用方法的计算方
法有着不同的适用范围，而相应的评价标准还未建
立，在实际应用中一个可行的考虑是组合不同的方
法进行预测。此外，这些方法与实验方法的结合可
以挖掘网络中更多的相互作用节点，尤其重要的是
这将能够更完整地描述生物学过程，深刻理解细胞
的全局特征。运用各种计算方法，对基因的、基
因组的以及蛋白质组的信息进行整合分析，将成为
细胞生物学和分子生物学一个新的研究方向。
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美科学家说现有人类胚胎干细胞系已受污染
新华网洛杉矶2005年１月23日电(记者陈勇)美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的科学家23日报告说，
他们发现目前所有的人类胚胎干细胞系都被一种人体内不存在的分子所污染，这可能危及胚胎干细胞的医
学应用。
加州大学圣迭戈分校的瓦尔基等人在2005年第1期Nature Medicine杂志上发表论文说，这一名为
Ｎ-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)的硅铝酸通常存在于其他动物细胞的表面，但人类在遗传上是不能合成的。
研究人员说，现有干细胞的培养和诱导分化，都离不开动物源培养基，比如从实验鼠身上分离出来
的结缔组织细胞和牛胚胎血清等，这些含有Ｎ-羟乙酰神经氨酸的细胞污染了人类胚胎干细胞。在实验
中，被Ｎ-羟乙酰神经氨酸污染的干细胞很容易被人类免疫系统识别和攻击，因此胚胎干细胞的医学应用
潜力受到威胁。
瓦尔基说，他们在实验中用传统方法培育和分化一个胚胎干细胞系，并借助电喷雾质谱法测定Ｎ-羟
乙酰神经氨酸的含量。结果发现，胚胎干细胞中Ｎ-羟乙酰神经氨酸占硅铝酸总量的2.5%至10.5%，而
在干细胞初步分化的胚状体中，Ｎ-羟乙酰神经氨酸占硅铝酸总量的5%至17%之间。
研究人员同时在论文中提出一系列改进方法。比如，培育不产生Ｎ-羟乙酰神经氨酸的转基因实验
鼠，用其结缔组织细胞来做培养基，再用牛胚胎血清替代品来培育干细胞。但他们指出，由于多数牛胚
胎血清替代品也是从动物组织中提取，而且现有干细胞系都是以前用传统手段培养的干细胞的“后代”，
污染恐怕难以根除。
瓦尔基认为，从人类胚胎中提取新的干细胞系，然后用人类自身的组织细胞来培养，才能从根本上
避免Ｎ-羟乙酰神经氨酸的污染。
摘自新华网