全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-0991-04
收稿日期：2010-04-07；修回日期：2010-05-10
通讯作者：E-mail: xingzixi2003@sina.com
分子伴侣介导的细胞自噬作用机制及其功能
席兴字
(新乡学院教育科学系，新乡453007)
摘　要：分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)是通过溶酶体途径选择性降解
胞质中带 KFERQ- 序列的蛋白质。CMA 不仅为细胞在持久饥饿状态下提供能量，还在氧化性损伤保护、
维持细胞内环境稳态等方面发挥作用。此外，C M A 功能障碍还与某些疾病的发生有关。该文简要综
述了这方面的研究进展。
关键词：分子伴侣；自噬；热休克蛋白 7 0 ；溶酶体
中图分类号：Q255 文献标识码：A
The mechanisms and functions of chaperone-mediated autophagy
XI Xing-zi
(College of Education Science, Xinxiang University, Xinxiang 453007, China)
Abstract: Chaperone-mediated autophagy (CMA) is selective lysosomal pathway for the degradation of cytosolic
proteins containing the KFERQ-related motif. CMA not only provides energy for cells during prolonged starvation,
but also plays key roles in oxidative stress and cellular homeostasis. In addition, CMA dysfunction is of
relevance in certain pathologies. This paper summarizes the recent research progress in CMA.
Key words: chaperone; autophagy; heat shock cognate protein 70; lysosome
分子伴侣是一类在细胞内帮助其他蛋白质或多
肽进行正常折叠、组装、转运和降解的蛋白质，目
前广泛研究的是热休克蛋白家族。近年来研究表
明，组成型表达的热休克蛋白70(heat shock cog-
nate protein 70, HSC70)作为分子伴侣参与细胞自噬
作用 ，这种 方 式称 为 分子 伴 侣 介导 的 自噬
(chaperone-mediated autophagy, CMA)[1-3]。CMA不
仅在维持细胞内环境稳态中发挥重要作用，而且与
个体衰老和神经退行性疾病有关。本文将对这方面
的研究进展进行综述。
1　分子伴侣介导细胞自噬的分子机制
自噬(autophagy)是细胞将自身的胞质蛋白和
细胞器以形成自噬泡的形式由溶酶体降解，对于
清除细胞内衰老损伤的细胞器、聚集的变性蛋白
和饥饿状态下氨基酸的循环再利用等发挥重要作
用[4]。在酵母和哺乳动物中，根据细胞内底物进
入溶酶体腔的方式不同，自噬可分为大自噬
(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴
侣介导的自噬三种方式[1]。大自噬是通过双层膜结
构将细胞质中可溶性蛋白和细胞器包裹形成自噬泡
(包括autophagic vacuoles和autophagosome)，由自
噬泡将其包含的细胞质组分和细胞器携带到溶酶体
中降解加工；小自噬是通过溶酶体膜的内陷包裹吞
噬胞质中的底物分子；分子伴侣介导的自噬仅存在
哺乳动物细胞，具有一定的选择性，由分子伴侣
HSC70 识别带有 KFERQ 序列的可溶性胞质蛋白底
物。分子伴侣 - 底物复合物与溶酶体膜上的受体
LAMP-2a (lysosome-associated membrane protein 2a)
结合后，底物去折叠；位于溶酶体腔中的 HSC 7 0
(Ly-HSC70)介导底物在溶酶体膜转位，进入溶酶体
腔中的底物在水解酶作用下分解为其组成成分，被
细胞再利用[5]。
992 生命科学 第22卷
与其他两种自噬方式不同，CM A 机制最显著
的特点就是降解带有 K F E R Q 序列的蛋白质底物，
这个过程涉及分子伴侣与底物的识别、底物去折叠
和跨溶酶体膜的转位三个阶段。在这个过程中，需
要两个蛋白质复合体参与：其一是底物识别复合
体；其二是溶酶体跨膜转位复合体[2]。底物识别复
合体由 H S C 7 0 及其他共伴侣分子包括 H S P 9 0 、
HSP40、Hip、Hop 和 Bag-1 等组成，识别带有
KFERQ- 序列的蛋白质底物分子[2,5]。HSC70 不仅引
导底物到溶酶体膜上的跨膜转位复合体上，还促进
底物分子去折叠，这是底物分子进入溶酶体腔的关
键。溶酶体跨膜转位复合体主要由溶酶体膜上的
受体蛋白 LAMP-2a 和溶酶体腔中 Ly-HSC70 组成，
该复合体结合并吸收底物分子进入溶酶体腔[ 6 ]。
LAMP-2a 是单次跨膜蛋白，其胞质尾巴上带正带荷
的氨基酸残基是结合底物分子必不可少的。LAMP-2a
先以单体的形式结合底物分子，然后组装成多亚基
复合体促进底物进入溶酶体。一旦底物进入溶酶体
腔，多亚基复合体解离成单体进入下一个循环。
Ly-HSC70 对于LAMP-2a 多亚基复合体的稳定、组
装和解体非常重要[6,7]。如果溶酶体缺乏Ly-HSC70，
尽管存在LAMP-2a，也不能执行CMA 的功能。同
样，如果敲除LAMP-2a，溶酶体膜上存在HSC70 亦
不能完成CMA 的功能[8]。可见，细胞内CMA 的活
性依赖LAMP-2a 和Ly-HSC70 的表达水平。
2　CM A 的生理作用
2.1　CMA 为细胞提供能量
饥饿是激活CMA的重要因素。Cuervo[9]研究表
明，培养细胞血清饥饿 10 h 后，或动物饥饿3 d
能显著提高CMA 活性，细胞质中含KFERQ- 序列的
蛋白质显著减少。随饥饿进程macroautophagy活性
由高到低，而 CMA 活性恰恰相反，说明细胞选择
更合理的、具有选择性的蛋白降解途径。CM A 可
以保留细胞质中的必需蛋白质，降解非关键蛋白
质。例如，许多含有KFERQ- 序列的分解糖类的酶
(细胞在营养缺乏时不需要该类酶)在持久饥饿状态下
通过 CMA 降解。在营养匮乏时 CMA 的激活具有组
织和细胞特异性，主要体现在肝脏、脾脏、肾脏
和心脏。神经细胞体现基础水平的 CM A 活性，饥
饿对此没有影响[3]。
2.2　CMA 在氧化性损伤保护中的作用
氧化性损伤指活性氧自由基对生物大分子的破
坏作用，包括 DNA 损伤、蛋白质交联、脂质过氧
化等。应对氧化性损伤，生物体采取多种自我保护
机制，如启动抗氧化系统、蛋白质降解系统等，其
中CMA就是一种非常重要的机制[10]。Kiffin等[11]研
究发现氧化性损伤使 CM A 活性增强，溶酶体膜上
LAMP-2a 和 Ly-HSC70 的含量增加。在CMA 激活的
溶酶体中，可以检测到大量氧化型蛋白。阻断CMA
途径，细胞在受到氧化性胁迫时生存率急剧下降[8]。
氧自由基可能对蛋白质具有修饰作用，使蛋白质部
分去折叠，暴露出隐藏的KFERQ- 序列被胞质中的
分子伴侣复合体识别。通过 CMA 途径清除因氧化
性损伤造成的蛋白质聚集体，有助于维持细胞内环
境的稳定性。
2.3　CMA 与衰老
细胞内蛋白质聚集体和变性蛋白质的数量增加
是所有生物衰老的共同特征，究其原因是细胞内蛋
白质降解系统，如泛素-蛋白酶体和自噬等功能下
降。Rajawat 等[12]研究表明，CMA 活性随年龄的增
长而降低，衰老可能影响溶酶体膜上LAMP-2a 与底
物的结合以及溶酶体对底物的吸收。大鼠中LAMP-2a
的水平在中年阶段前保持不变，然后随年龄增长而
降低。LAMP-2a 的水平降低并不是因其转录水平下
调，而是由于衰老影响LAMP-2a 在溶酶体膜上的分
布及其稳定性[13]。CMA的活性与溶酶体膜上可利用
的 LAMP-2a 数量呈正相关，如果恢复溶酶体膜上
LAMP-2a 的正常水平有可能逆转衰老导致的 CMA
蛋白降解途径恶化现象[13]。Zhang等[14]利用转基因
小鼠模型证实这一观点，激活转基因老龄化小鼠中
外源Lamp-2a 基因表达，CMA 活性能恢复到年轻小
鼠的水平。该小鼠模型中氧化型蛋白和蛋白质聚集
体减少且肝脏功能良好，这进一步说明 CMA 参与
细胞内稳态和胁迫保护。这项研究表明，阻止衰老
依赖性 CMA 功能下降有可能应用于抗衰老治疗。
3　C M A 与疾病
3.1　CMA 与溶酶体贮积症
溶酶体贮积症(lysosomal storage disease, LSD)
指溶酶体对某些底物降解失调的一类疾病的统称。
尽管引起溶酶体功能缺陷的病因很多(如酶的结构变
异或缺乏某些酶等)，但结果很相似：由于溶酶体
内一些物质的异常积累导致溶酶体肿胀，甚至内容
物的渗漏，最终导致细胞死亡。溶酶体功能失调不
可避免地影响 CMA 活性及其他自噬途径，但也有
CMA 功能障碍先于溶酶体失调[2]。在半乳糖苷唾液
酸贮积症(galactosialidosis)中存在CMA异常上调表达
993第10期 席兴字：分子伴侣介导的细胞自噬作用机制及其功能
现象，这种病是由于溶酶体保护蛋白/组织蛋白酶A
(Cathepsin A)功能缺陷引起[15]。Cathepsin A不仅是溶
酶体半乳糖苷酶形成所必需的，也参与调控LAMP-2a
的降解。Cathepsin A功能丧失使LAMP-2a的降解减
少，结果 CMA 的活性很高，长期效应导致这类患
者衰竭[17]。其他LSD 与 CMA 的直接联系见于IV 型
黏脂贮积症(mucolipidosis type IV)[16]。这种病例中，
一种称之为TRPML1(transient receptor potential
mucolipin-1)的离子通道蛋白发生突变。TRPML1与
参与CMA的分子伴侣HSC70 和 HSP40 在溶酶体膜上
相互作用，很可能是溶酶体跨膜转位通道的一个新
调节因子[16]。从这类患者中分离的成纤维细胞表现
为 CMA 活性降低，溶酶体中氧化型蛋白增加，但
是，TRPML1 突变与 CMA 活性降低的机制尚待深入
研究。
3.2　CMA 与肾病
C M A 与肾病的直接联系见于肾小管玻璃样病
变。长期接触化学性物质，如汽油衍生物等，肾
小管远端出现玻璃样物质堆积，最终导致肾小管坏
死。脂蛋白和 α2- 巨球蛋白是玻璃样物质的主要成
分[17]。α2- 巨球蛋白由肝脏合成、分泌，主要定
位于肾脏，参与转运脂肪酸进入肾小管上皮细胞。
α2- 巨球蛋白含有CMA 识别的靶序列，且胞质形式
的 α2- 巨球蛋白主要由CMA途径降解。受化学性毒
物的影响，α2- 巨球蛋白的结构发生改变，这些改
变的 α2- 巨球蛋白可能激活CMA 途径并被清除[18]。
在毒物处理的动物中，溶酶体膜上LAMP-2a 水平升
高[20]。在这种肾病的初期阶段，激活 CMA 可以有
选择性地清除受到损伤的蛋白质；但是，受毒素的
长期影响，C M A 机制不足以保护肾脏的功能，肾
脏中蛋白质堆积最终导致肾衰[18]。
近年研究发现，CMA 活性与肾小管上皮细胞增
生有联系。配对盒转录因子Pax2(paired box-related
transcription factor)参与调控肾细胞增殖，含有KFERQ-
序列。像糖尿病、代谢性酸毒症和慢性肾炎等肾病
中，肾脏存在不同程度的肥大性增生。在这些疾病
中CMA 活性受到抑制，导致胞质中CMA 底物增多，
其中Pax2水平升高[19]。Pax2可能促进肾小管细胞的
增殖导致肾脏肥大性增生。
3.3　CMA 与神经退行性疾病
蛋白质降解系统退变，胞浆中存在大量蛋白质
聚合物是神经退行性疾病的典型特点。在亨廷顿氏
病(Huntington’s disease, HD)、帕金森氏病
(Parkinson’s disease, PD)和阿尔茨海默氏病
(Alzheimer’s disease, AD)中，蛋白酶体活性的降低
早有报道[1-3]。在这些疾病的神经元细胞中，观察
到自噬泡(特指autophagic vacuoles，仅包含细胞质
成分)的异常积累，自噬泡中含有不被消化的神经
黑色素和脂褐质[20]。自噬泡的增加是细胞清除蛋白
质聚集体的防御性反应，亦或是自噬泡与溶酶体的
融合发生缺陷，这个问题尚不清楚。
蛋白质的突变与退行性疾病有关。α-synuclein
是帕金森氏病的主要致病蛋白。野生型α-synuclein
能通过溶酶体跨膜转位复合体就进入溶酶体腔，通
过CMA途径降解。突变型α-synuclein与LAMP-2a的
亲和力强于野生型，不能有效地进入溶酶体，且阻
断其他CMA 底物进入溶酶体[21]。微管结合蛋白Tau
与阿尔茨海默氏病的病理发生有关[22]。正常Tau 蛋
白被蛋白水解酶裂解产生的两个片段均能直接进入
溶酶体，而突变的Tau蛋白被裂解后产生的淀粉样
蛋白前体(amyloidogenic fragment)不能由正常途径进
入溶酶体，却被胞质中的 CMA 复合体识别[22]。这
种截短的Tau 蛋白部分插入溶酶体转位复合体，进
入溶酶体腔的C 端被水解酶裂解成淀粉样多肽。与
α-synuclein一样，病理性Tau蛋白与溶酶体转位复
合体不可逆结合干扰 CM A 的正常功能，导致溶酶
体膜的不稳定和溶酶体蛋白的渗漏。鉴于 CM A 在
维持细胞内稳态中发挥重要作用，CMA 途径受阻可
能导致突变蛋白在神经元细胞中积累，最终导致神
经细胞的死亡。
4　结语
近几年，人们对分子伴侣介导的细胞自噬的分
子机制有了深入理解。作为细胞的一种自我保护机
制，特别是在应对氧化性损伤、清除变性的蛋白质
以及在维持细胞内环境稳态等方面发挥重要的生理作
用。C M A 功能障碍与许多疾病的发生有关，这更
加激发研究者对CMA 降解途径的兴趣。未来研究应
重点揭示CMA 和其他自噬通路的交互作用及调控机
制，特别是激活 CM A 的上游信号分子，这对开发
抗衰老和治疗相关疾病的药物具有重要意义。
[参　考　文　献]
[1] Bandhyopadhyay U, Cuervo AM. Chaperone-mediated au-
tophagy in aging and neurodegeneration: Lessons from a-
synuclein. Exp Gerontol, 2007, 42(1): 120-8
[2] Kon M, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy in
health and disease. FEBS Lett, 2010, 584(1): 1399-404
[3] Massey AC, Zhang C, Cuervo AM. Chaperone-mediated
994 生命科学 第22卷
autophagy in aging and disease. Curr Top Dev Biol, 2006, 73:
205-35
[4] Kourtis N, Tavernarakis N. Autophagy and cell death in
model organisms. Cell Death Differ, 2009, 16(1): 21-30
[5] Majeski A, Dice JF. Mechanisms of chaperone-mediated
autophagy. Int J Biochem Cell Biol. 2004, 36(12): 2435-44
[6] Bandyopadhyay U, Kaushik S, Varticovski L, et al. The
chaperone-mediated autophagy receptor organizes in dy-
namic protein complexes at the lysosomalmembrane. Mol
Cell Biol, 2008, 28(18): 5747-63
[7] Bejarano E, Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy.
Proc Am Thorac Soc, 2010, 7(1): 29-39
[8] Massey AC, Kaushik S, Sovak G, et al. Consequences of the
selective blockage of chaperone-mediated autophagy. Proc
Natl Acad Sci USA, 2006, 103(15): 5905-10
[9] Cuervo AM. Chaperone-mediated autophagy: Selectivity
pays off. Trends Endocrinol Metab, 2010, 21(3): 142-50
[10] Kaushik S, Cuervo AM. Autophagy as a cell-repair
mechanism: Activation of chaperone-mediated autophagy
during oxidative stress. Mol Aspects Med, 2006, 27(5-6):
444-54
[11] Kiffin R, Christian C, Knecht E, et al. Activation of chaper-
one-mediated autophagy during oxidative stress. Mol Biol
Cell, 2004, 15(11): 4829-40
[12] Rajawat Y S, Hilioti Z, Bossis I. Aging: Central role for
autophagy and the lysosomal degradative system. Aging Res
Rev, 2009, 8(3): 199-213
[13] Kiffin R, Kaushik S, Zeng M, et al. Altered dynamics of the
lysosomal receptor for chaperone-mediated autophagy with
age. J Cell Sci, 2007, 120(5): 782-91
[14] Zhang C, Cuervo AM. Restoration of chaperone-mediated
autophagy in aging liver improves cellular maintenance and
hepatic function. Nat Med, 2008, 14(9): 959-65
[15] Cuervo AM, Mann L, Bonten E, et al. Cathepsin A regulates
chaperone-mediated autophagy through cleavage of the ly-
sosomal receptor. EMBO J, 2003, 22(1): 47-59
[16] Venugopal B, Mesires NT, Kennedy JC, et al. Chaperone-
mediated autophagy is defective in mucolipidosis type IV. J
Cell Physiol, 2009, 219(2): 344-53
[17] de Rijk EP, Ravesloot WT, Wijnands Y, et al. A fast his-
tochemical staining method to identify hyaline droplets in
the rat kidney. Toxicol Pathol, 2003 31(4): 462-4
[18] Cuervo AM, Hildebrand H, Bomhard EM, et al. Direct lysoso-
mal uptake of α2-microglobulin contributes to chemically in-
duced nephropathy. Kidney Int, 1999, 55(2): 529-45
[19] Sooparb S, Price S, Shaoguang J, et al. Suppression of chap-
erone-mediated autophagy in the renal cortex during acute
diabete mellitus. Kidney Int, 2004, 65(6): 2135-44
[20] Martinez-Vicente M, Cuervo AM. Autophagy and
neurodegeneration: when the cleaning crew goes on strike.
Lancet Neurol, 2007, 6(4): 352-61
[21] Mark SK, McCormark AL, Manning-Bog AB, et al. Lyso-
somal degradation of α-synuclein in vivo. J Biol Chem. 2010,
285(18): 13621-9
[22] Wang Y, Martinez-Vicente M, Krger U, et al. Tau fragmentation,
aggregation and clearance: the dual role of lysosomal processing.
Hum Mol Genet, 2009, 18(21): 4153 -70