全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第2期
2009年4月
Vol. 21, No. 2
Apr., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)02-0280-06
收稿日期：2008-12-01；修回日期：2008-12-16
基金项目：国家自然科学基金(30870931); 中国科学院
上海生命科学研究院首席科学家项目(SIBS2008006)
*通讯作者：Tel: 021-54920901; E-mail: yyle@sibs.ac.cn
细胞因子FAM3 家族研究进展
王欧美，乐颖影*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所, 上海 200031)
摘　要：F A M 3 家族是 20 0 2 年新发现的一个细胞因子样基因家族，由 F A M 3 A、F A M 3 B、F A M 3 C 和
FAM3D 4 个成员组成，分别编码含有 224 － 235 个氨基酸残基的多肽，它们在二级结构上都具有 4 个
α 螺旋。这种二级结构特征与一些细胞因子相似。本文综述了 F A M 3 家族成员的基因定位及结构、基
因表达和分泌的调控，以及生理功能和病理意义的研究进展。
关键词：F A M 3 家族；表达调控；细胞凋亡
中图分类号：Q516; Q255　　文献标识码：A
Progresses in research of FAM3 family
WANG Ou-mei, LE Ying-ying*
(Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 200031, China)
Abstract: FAM3 family is a novel cytokine-like gene family identified in 2002. There are four members in this family
(FAM3A, FAM3B, FAM3C and FAM3D), which encode proteins consist of 224-235 amino acids. All members
contain a predicted secondary structure of four-helix bundle which exist in many other cytokines. In this review,
we describe the current understanding of molecular structure, regulation of expression, biological functions and
pathophysiological significance of the members of FAM3 family.
Key words: FAM3 family; gene expression; apoptosis
细胞因子是由多种细胞合成并分泌的具有重要
调节功能的肽类物质，如白细胞介素(interleukin, IL)
家族、干扰素-γ (interferon-γ, IFN-γ)、转化生长
因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)以及促
红细胞生成素(erythropoietin, EPO)等。
近年来，许多新的细胞因子基因陆续被发现[1-6]。
寻找新的细胞因子的常用方法是通过计算机软件在
基因库和EST 库中寻找与已知细胞因子基因序列具
有同源性的基因。然而，有些细胞因子在一级结构
上并不具有同源性，但具有相似的二级结构，如促
红细胞生成素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-
CSF)、生长激素以及白细胞介素家族的多位成员
(IL-2、-3、-4、-5、6-、-7、-9、-10、-13)
在二级结构上都存在由4个 α螺旋组成的结构，表
现为上-上-下-下的拓扑结构[7]。此结构特征最早
是在猪的生长激素发现的[8]。因此，对蛋白质二级
结构同源性的分析也成为寻找新的细胞因子的重要
方法之一。Aurora等[9]编制了一个计算机程序，称
为折叠的表面识别(ostensible recognition of folds,
ORF)，其原理是通过预测的蛋白质二级结构去寻找
具有同源结构的蛋白质。人的FAM3 基因家族就是
通过 ORF 方法结合同源序列分析发现的。
1　FAM3 基因家族的遗传学背景
1.1　基因与蛋白质结构　2002年，Zhu等[10]以二级
结构存在4个α螺旋的细胞因子(IL-2、IL-4和GM-
CSF)为探针，利用ORF 程序从NCBI 的 GenPept 库
中寻找可能会形成4个 α螺旋结构的同源序列，找
到一个名为2-19的基因(GeneBank序列号X87193)，
其预测的蛋白质二级结构符合要求。随后根据2-19
序列，从GeneBank 及 EST数据库中分别找到与2-
281第2期 王欧美，等：细胞因子 F A M 3 家族研究进展
19基因序列具有同源性的基因C211orf11、GS3786
和EF-7。人类基因组组织基因命名委员会将这些基
因命名为FAM3家族(family with sequence similarity
3)。2-19、C21orf11、GS3786 和 EF-7 这 4个基因
分别被命名为 FAM3A、FAM3B、FAM3C 和 FAM3D
基因 。
人的FAM3A 基因定位于X 染色体的短臂28 号
区间 (Xq28)[11]。目前对这个基因结构和功能的研究
报道很少。人的FAM3B 基因定位于第21 号染色体
的短臂22号区间(21q22)。小鼠的FAM3B 基因位于
第16号常染色体的B5到 C4区间(16B5-C4)，这个
位置恰与人FAM3B的基因的染色体定位一致[10]。人
FAM3C 基因定位于 7 号染色体(7q31) [1 2]。小鼠
FAM3C 基因长度约为50 kb，位于染色体 6A3.1，
含有 10 个外显子和 9 个内含子。人和小鼠 FAM3C
基因的启动子区域存在包括 Nkx5.1、Sp1、Ap1、
Ap2和GC box在内的多个转录因子的结合位点。小
鼠 FAM 3 C 基因转录产生两种 mRN A，可能由于存
在两个多聚腺苷信号序列AATAAA 的缘故，但两种
m R N A 的翻译产物相同。
F A M 3 家族的 4 个基因分别表达 F A M 3 A 、
FAM3B、FAM3C 和 FAM3D 4 种不同的蛋白质，由
224 到 235 个氨基酸组成，各成员之间具有31.6%
到 53.3% 的同源性，但是与其他已知细胞因子均无
同源性。FAM3 家族成员都含有信号肽及 4 个保守
的半胱氨酸，后者能形成两对二硫键(图1)。有研
究表明，FAM3 家族的 4 个成员的氨基酸序列中都
存在含有 2 个保守的甘氨酸残基的结构域( G G
domain)。GG 结构域包含7 个 β 链和2 个 α螺旋，
约由100个氨基酸残基组成。GG结构域存在于多种
蛋白质，这些蛋白质的功能各不相同。有报道称基
因突变导致的GG结构域改变与特定的疾病相关[13]。
虽然 FAM3 家族各成员的生理功能目前尚不清楚，
推测GG 结构域可能对FAB3 家族各成员发挥生物学
效应起一定作用。
人和小鼠的FAM3B(又称为PANDER，pancre-
atic-derived factor)都由235个氨基酸残基组成，两
者具有 78% 的同源性。把含有人 FAM3B cDNA 的
真核表达载体转入中国仓鼠卵巢细胞系 CHO 细胞
中，可在培养上清中检测到 FAM3B 蛋白。这一结
果进一步证实 FAM3B 是分泌型蛋白[10]。超速离心
结合非变性凝胶电泳实验提示FAM3B 呈单体形式。
图1　人FAM3细胞因子家族成员的氨基酸序列比较
氨基酸序列上方的黑线表示可形成α螺旋的区域; 星号表示保守的半胱氨酸; 成员之间的多个相同序列用方框标出[10]
282 生命科学 第21卷
测序结果得到两种形式的N末端，分别从第30位的
谷氨酸和第46位的丝氨酸起始，提示在信号肽区域
存在不同的剪切位点。
1.2　细胞内定位、组织表达与分布　Northern blot
实验结果表明，人的 FAM3A 和 FAM3C 广泛表达于
各种组织中。FAM3 B 则在胰腺组织中有高水平表
达,在小肠和前列腺中也有少量表达。而FAM3D 主
要在胎盘中有高水平的表达, 在小肠中有少量表达。
用多克隆抗体进行的免疫组化实验检测小鼠
FAM3 A 的表达，发现其分布比较广泛，显著表达
于毛细血管内皮细胞和心内膜；在其他多种组织的
血管内皮细胞、胰岛、胰腺导管上皮也有表达；
在两性生殖器官有高水平表达。FAM 3 A 还表达于
远侧肾单位、膀胱、胆管的上皮细胞。FAM3 A 在
多种器官周围的疏松结缔组织也有不同程度的表
达；染色阳性的细胞包括巨噬细胞、基质细胞、
成纤维细胞和脂肪细胞。
免疫组化结果表明，人和小鼠 FAM3B 都表达
于胰腺组织的胰岛中。FAM3B 与胰岛素及胰高血糖
素有共定位，说明FAM3B 表达于胰岛的 α和 β- 细
胞[14,15]。Xu等[14]采用免疫胶体金技术在电子显微镜
下观察到在 βTC3 和小鼠原代培养胰岛中，FAM3B
存在于胰岛素分泌囊泡中，其含量低于胰岛素。这
些结果提示，在某些情况下，FAM 3 B 和胰岛素可
能一起被分泌出 β 细胞。此外，小鼠 FAM3B 也表
达于睾丸，主要是生精小管内的精细胞。小脑的浦
肯野氏细胞层和多数脑干核的神经细胞胞体也显示
FA M3 B 抗体染色阳性。
小鼠 FAM3C 广泛表达于多种组织。原位杂交
的结果显示第15.5天小鼠胚胎内耳半规管(noncir-
cular canal)的非感觉表皮中，存在FAM3C 的优势
表达，与转录因子Nkx5 的表达模式相似[12]。由于
Nkx5 在半规管发育中起重要作用[16]，推测FAM3C
可能是转录因子Nkx5 的靶基因，在胚胎发育过程
中参与内耳细胞的分化和增殖。
2　表达及分泌的调节
目前对FAM3 家族表达和分泌调节的研究报道
仅见于 F A M 3 B。
2.1　FAM3B 基因表达的调节　小鼠FAM3B 基因的
转录起始点位于翻译起始点上游520 bp。计算机软
件分析显示，启动子区域内含有多个胰岛相关以及
葡萄糖应答结合基序，包括A box，E box，HNF-
1、4，Oct- 1，STAT 3、5 等。通过报告基因的
方法分析FAM3B基因5发现具有转录活性的最小区
域位于转录起始点下游200－491 bp之间。将含有
FAM3B 启动子区域的报告基因转染 βTC3 细胞和原
代培养小鼠胰岛，葡萄糖能剂量依赖性地诱导转录
活性，但报告基因转染的 αTC3 细胞对葡萄糖无反
应[17]。这些结果提示 FAM3B 基因表达调节与胰岛
素相似。
Burkhardt等[18]进一步分析了位于FAM3B基因
转录起始点附近的A box 与 E box，发现这些调控
元件可以结合不同的胰腺转录因子，包括 Maf A、
BETA2/NeuroD 和 PDX-1。通过共转染FAM3B 启动
子报告基因和转录因子，他们发现上述转录因子都
能激活 FAM3B 基因的启动子，其中 PDX-1 效力最
强。采用染色质免疫沉淀(ChIP)和凝胶迁移(EMSA)
两种方法，进一步证明 PDX-1 通过A box 结合在
FAM3B 的启动子上。如果把A box 的 TAAT 序列突
变为 TAGT，PDX-1 就不能结合 FAM3B 的启动子。
在PDX-1 可以结合的3个A box 序列中，第二个和
第三个起到更关键的作用。如果将这两个A box 序
列突变，那么基础水平或是葡萄糖诱导的FAM3B 的
启动子的激活就会消失。这些结果提示 FAM3B 是
PDX-1 调节的靶基因，FAM3B 启动子上的A box 序
列对于基础或葡萄糖刺激引起的FAM3B 表达都很重
要。
Wang 等[19]研究了葡萄糖对胰岛 β细胞FAM3B
表达的调节作用及分子机制，结果发现在小鼠胰岛
β 细胞系 MIN6 和原代培养的小鼠胰岛，高浓度葡
萄糖能够诱导FAM3B 基因mRNA 水平和蛋白水平的
表达，葡萄糖的诱导作用具有时间和浓度依赖性。
在MIN6 细胞或原代培养小鼠胰岛细胞中表达转录
因子环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)的显性负突
变体(dominant-negative CREB)，能显著抑制葡萄糖
对 FAM3B 基因启动子的激活和对 FAM3B mRNA 表
达的上调，提示 C R E B 是一个介导葡萄糖上调
FAM3B 基因表达的重要转录因子。运用荧光素酶报
告基因分析方法，结合钙离子螯合剂和多种蛋白激
酶抑制剂，我们发现钙离子( C a 2 + )、蛋白激酶 A
(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和有丝分裂原活化蛋白激
酶 ERK1/2,都参与葡萄糖对 FAM3B 基因表达的上
调。进一步的研究表明，葡萄糖通过 Ca 2+- P K A -
ERK1/2 和 Ca2+-PKC 两条途径引起转录因子CREB的
磷酸化，从而上调 FAM3B 基因的表达。此外，我
们还发现磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)和活性氧自由基也
参与葡萄糖诱导 FAM3B 的表达。这些结果提示葡
萄糖对 FAM3B 表达的调节涉及多条信号通路。鉴
283第2期 王欧美，等：细胞因子 F A M 3 家族研究进展
于FAM3B 由胰岛 β细胞表达和分泌并像胰岛素一样
受葡萄糖调节，推测 FAM3B 有可能参与葡萄糖稳
态的调控(图2)。
Xu 等[14]观察了细胞因子对FAM3B 基因表达的
影响。结果发现，INFγ 单独、或与 TNF-α及IL-
1β 协同可显著上调 FAM3B mRNA 在胰岛 β 细胞株
和原代培养胰岛的表达水平。而IL-1β或TNF-α单
独对FAM3B 基因表达无调节作用(图2)。鉴于上述
细胞因子在 1 型糖尿病的发生发展中起重要作用，
推测FAM3B 可能是1 型糖尿病相关细胞因子下游的
效应分子之一。
2.2　FAM3B 蛋白分泌的调节　Yang等[20]将含有小
图2　胰岛 β细胞FAM3B基因表达的调节
高浓度葡萄糖通过Ca2+-PKA-ERK1/2 和 Ca2+-PKC 信号通路引起转录因子CREB 的磷酸化，从而上调FAM3B 基因的表达。磷酯酰
肌醇3激酶(PI3K)、活性氧自由基(ROS)、PDX-1 也参与葡萄糖诱导FAM3B 的表达。INFγ单独和(或)TNF-α及IL-1β 协同也
能显著上调FAM3B mRNA在胰岛 β 细胞的表达
鼠FAM3B cDNA 的表达载体转入 βTC3 细胞以研究
FAM3B 分泌的调节及机理，结果表明D 型葡萄糖能
浓度依赖性地刺激胰岛素和 FAM3B 分泌，而 L 型
葡萄糖则对FAM3B 的分泌无显著作用。D 型葡萄糖
对FAM3B 分泌的刺激作用在过表达 FAM3B 的小鼠
原代培养胰岛和大鼠胰岛 β细胞系INS-1 中得到证
实。将 FAM3B 表达载体转入胰岛 α细胞系 αTC3，
FAM 3 B 能分泌，但对葡萄糖刺激无反应，说明葡
萄糖对 FAM3B 分泌的调节具有细胞特异性。进一
步的研究表明，除葡萄糖外，能够增加胰岛素分泌
的氯化钾也能诱导 FAM3 B 分泌；D 型葡萄糖诱导
FAM3B 分泌的机理与其刺激胰岛素分泌相类似，都
涉及细胞膜上的 L 型钙离子通道的开启。在对
FAM3B 结构与功能关系的进一步研究中发现，如果
FAM3B 缺少C 端或N 端片段，它就不能被分泌到细
胞外。如果将参与形成二硫键的半胱氨酸Cys229单
独，或与Cys91一起突变成其他氨基酸，那么FAM3B
也不能被分泌到胞外，尽管这些残缺或突变的
FAM3B 蛋白在细胞内大量表达。这些结果提示虽然
胰岛 α和 β细胞都能分泌FAM3B，葡萄糖只对 β细
胞的 F A M 3 B 分泌起调节作用。在葡萄糖刺激下，
FAM3 B 与胰岛素可能是以相似的机制一起分泌出
来；FAM3B 本身的某些结构对其分泌起重要作用。
3　FAM3 家族成员的生理功能和病理意义
由于FAM3B在胰岛 β细胞中有高水平表达，所
以Zhu等[10]检测了FAM3B 对小鼠胰岛 β细胞功能的
影响。研究结果显示用小鼠重组FAM3B 长时间(72
小时)处理小鼠 β细胞株 βTC3，可显著抑制胰岛素
的基础分泌，但对葡萄糖刺激诱导的胰岛素分泌无
抑制作用。小鼠重组 F A M 3 B 短时间( 2 h ) 处理
βTC3，则对胰岛素的基础分泌和葡萄糖刺激的胰
岛素分泌均无显著影响。用重组 FAM3B 刺激小鼠
胰岛，或在小鼠胰岛中过表达 FAM3B 都能降低由
氯化氨甲酰胆碱与葡萄糖共刺激引起的胰岛素分
泌，但是对葡萄糖引起的胰岛素分泌则没有影响。
此外，过表达 FAM3B 还能抑制由高浓度钾离子引
起的胰岛素分泌[21]。这些结果提示FAM3B可能是影
响了胰岛素分泌的放大信号而不是启动信号。
Cao 等[15]检测了 FAM3B 对胰岛细胞活性的影
响。重组FAM3B 长时间处理(7 － 9 ｄ)人或大鼠的
284 生命科学 第21卷
胰岛,对细胞有毒性作用,可导致细胞凋亡。重组
FAM3B 以时间和浓度的依赖性方式抑制小鼠胰岛细
胞 βTC3 的活力，诱导细胞凋亡。进一步研究发现,
FAM3B 引起的细胞凋亡并不是通过影响胞内钙离子
或一氧化氮( N O ) 水平实现的，而是激活了
caspase3。在小鼠胰岛和 βTC3 中过表达FAM3B，
也能引起细胞凋亡[ 2 1 ] ，其机制也涉及激活
caspase3，但并不影响其他与凋亡密切相关的分
子，比如蛋白激酶B(Akt)和转录因子STAT1的磷酸
化，以及Bcl-2、Fas和 NF-κB等蛋白的表达水平。
在成神经细胞瘤细胞SH-SY5Y 中过表达FAM3B 也
可诱导细胞凋亡[22]。以上结果提示 FAM3B 分泌后
既可作用于局部组织(胰岛)，也可经血液循环作用
于远处组织发挥作用。但上述实验结果是在体外利
用重组 FAM3B 蛋白刺激细胞，或在细胞内过表达
FAM3B 获得的，目前尚不清楚体内 FAM3B 的水平
是否能达到体外实验所用的浓度。因此，生理或病
理情况下FAM3B 对胰岛细胞活力和功能的影响有待
于进一步研究。
为了阐明FAM3B 诱导胰岛 β细胞凋亡的基因机
制，Burkhardt 等[23]运用基因芯片分析了FAM3B 处
理小鼠胰岛48、72h后基因表达的变化。观察到64
个基因表达有变化，其中有22个基因与细胞的死亡
相关。表达变化幅度大的基因与细胞死亡或凋亡相
关。在FAM3B 刺激48h后表达下调最显著的基因是
细胞周期依赖激酶抑制子1A(CDKN1A)基因。进一
步的分析表明，在22个与细胞死亡相关的基因中，
有21个基因参与不同的生物学通路。在多条通路中
caspase 3 与 CDKN1A 联系紧密。在FAM3B 处理的
βTC3 细胞，caspase 3 升高抑制CDKN1A 表达；当
caspase 3 未被剪切时，CDKN1A 水平则不受影响。
因此，FAM3B 诱导的与 caspase 3 激活相关的
CDKN1A 表达下调在胰岛 β 细胞凋亡的过程中起到
核心作用。
Yang 等[24 ]构建了一系含有不同长度 FAM3B
cDNA 或 FAM3B 突变体的表达载体转染 βTC3 细胞,
通过检测细胞活力和胰岛素分泌探讨FAM3B 结构与
功能间的关系。结果发现在 FAM3B 的４个 α螺旋
结构中，去除第四个 α螺旋使FAM3B 活性降低40%
－ 50%，同时去除第三个和第四个 α螺旋则FAM3B
的活性降低 75%。然而，去除 FAM 3 B 的 N 端(包
括第一个 α螺旋，连接第一个和第二个 α螺旋之间
的部分，以及第一个和第二个半胱氨酸) 则对
FAM3B 诱导细胞凋亡的作用无显著影响。此外，形
成二硫键的第三个和第四个半胱氨酸，即Cys91 和
Cys229 对 FAM3B 的功能也很重要。FAM3B 的四个
半胱氨酸对其活性的影响与白介素6(IL-6)的情形很
相似[25]，IL-6的第三个和第四个半胱氨酸残基对IL-
6 与受体的结合和功能很重要，因此，推测FAM3B
的第三个和第四个半胱氨酸残基形成的二硫键也可
能参与 FAM3 B 与受体的结合。
邵勇等[26]应用 cDNA 微阵列技术检测胃癌与非
肿瘤胃组织中基因的差异表达，发现 FAM3B 基因
在胃癌组织的表达低于非肿瘤胃组织。黄海力等[27]
研究了配对胃癌组织及转移淋巴结组织中FAM3B 基
因表达，并分析其与胃癌临床病理及预后的相关
性。RT-PCR 显示16/22 例(72.7%)胃癌中FAM3B 基
因表达下降，在配对的184例胃癌样本的原位杂交
结果证实 FAM3B 基因在 60.9% 胃癌组织中表达下
降；在正常胃黏膜、胃癌组织、转移淋巴结，
FAM3B 阳性率依次降低。肿瘤组织 FAM3B 基因表
达与浸润深度有关，局限在黏膜和黏膜下层浸润者
FAM3B 表达高于已经浸润至肌层和浆膜层者。早期
胃癌与进展期胃癌FAM3B 表达下降的比率无差别；
胃癌组织中 FAM3B 基因表达与胃癌预后无关。这
些结果提示，胃癌组织中 FAM3B 表达的下降可能
是胃癌的早期事件，与胃癌的发生、发展相关，但
FAM3B 在胃癌中的确切作用和机制有待于进一步研
究。
有关FAM3C 功能的研究报道很少。Mauri 等[28]
采用多向蛋白质鉴定技术(multidimensional protein
identification technology)寻找新的胰腺癌分泌蛋白。
在胰腺癌细胞系Suit-2的无血清培养上清中，找到
包括FAM3C 在内的10 种以前未见报道与胰腺癌相
关联的分泌蛋白。目前对 FAM3C 与胰腺癌的关系
尚不清楚,有待于进一步研究。
5　问题与展望
FAM3 家族是一个在2002 年才被发现的新的细
胞因子家族，对该家族成员的研究刚刚起步。对
FAM3B 的研究报道，主要集中于 FAM3B 表达和分
泌的调节、FAM3 B 对胰岛 β 细胞活性和功能的影
响，以及 FAM3B 与胃癌的关系。对 FAM3 家族其
他成员的研究报道寥寥无几。目前 FAM3B 的生物
学功能尚不清楚，有很多问题值得研究。FA M 3 B
与胰岛素共同存在于胰岛 β细胞的分泌囊泡，其合
成和分泌与胰岛素一样受葡萄糖调节，那么FAM3B
285第2期 王欧美，等：细胞因子 F A M 3 家族研究进展
是否和胰岛素一样参与代谢平衡的调节呢？另一方
面，FAM3 B 的二级结构与多种细胞因子相似，是
否也有类似细胞因子的功能？介导FAM3B 功能的受
体和下游信号通路是什么？现代分子生物学技术，
如RNA干扰技术、转基因技术和基因敲除技术等将
有助于进一步阐明 FAM3B 的功能及作用机制，并
在此基础上探讨其病理生理意义。
[参　考　文　献]
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