全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0626-08
取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂
刘　青，何　敏，周彩红，王明伟*
(中国科学院上海药物研究所/国家新药筛选中心，上海 201203)
摘　要：应用胰高血糖素样肽 -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)及其类似物治疗 2型糖尿病是代谢性疾病
研究领域近年来的热点，尤其是胰高血糖素样肽 -1独特的作用机制倍受业界的关注。它能同时作用于 2型
糖尿病的多个发病环节，在有效降低血糖的同时，避免低血糖的发生并能减轻体重。但这类药物因其多肽
性质而存在诸多的使用限制 (如需反复注射 )。简要介绍一类取代环丁烷结构的新型非肽类胰高血糖素样肽 -1
受体小分子激动剂的发现过程、基本药理学特征和体内抗糖尿病和抗肥胖症效应。
关键词：胰高血糖素样肽 -1；环丁烷结构；糖尿病
中图分类号：R977.1+5 文献标志码：A
Substituted cyclobutane derivatives as non-peptidic GLP-1 receptor agonists
LIU Qing, HE Min, ZHOU Cai-Hong, WANG Ming-Wei
(The National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Application of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) to treat type 2 diabetes has become a focal point in the
study of metabolic diseases in recent years. Of particular interest is the unique mechanisms of action relative to
GLP-1. It exerts multiple effects on the pathogenesis of type 2 diabetes. While effectively lowering blood glucose
levels, it does not cause hypoglycemia but reduces body weight. However, GLP-1 and its peptidic mimetics require
frequent injections that limits their wide use. This paper briefly reviews the discovery and pharmacological
characterization of a class of novel cyclobutane derivatives as non-peptidic GLP-1 receptor agonists including in
vivo efficacies on diabetes and obesity.
Key words: glucagon-like peptide-1 (GLP-1); cyclobutane derivatives; diabetes
收稿日期：2012-05-06
基金项目：国家重大科技专项“十一五”和“十二五”
计划(2009-ZX09302-001，2012ZX09304-011)；
中国科学院重大项目 ( K S C X 1 - Y W- 0 2 - 2 )和方向
性项目 ( K S C X 2 - Y W- R - 1 7 )；上海市科委项目
(11DZ2292200)；诺和诺德-中国科学院研究基金
*通信作者：E-mail: wangmw@mail.shcnc.ac.cn
糖尿病是一种慢性疾病，当胰脏不能产生足够
的胰岛素或者当机体不能有效地利用胰岛素时就会
产生高血糖症，最终导致多器官损害，神经系统和
血管受累尤重。糖尿病的发生受多种因素的影响，
包括遗传、衰老和不良生活方式等。在美国，糖尿
病已经成为快速增长的疾病，累及 7%的人口，花
费 34%的医疗预算 [1]。从全球视角来看，糖尿病占
据了 5%的年死亡率，如不采取有效措施，在未来
的 10年内死亡率将增长 50%[2]。目前用于治疗糖尿
病的药物包括胰岛素、促胰岛素分泌物如磺酰脲类、
抑制葡萄糖生成的药物如二甲双胍、过氧化物酶体
增殖体激活受体 -γ (PPAR-γ)激动剂如噻唑烷二酮
类以及 α-葡萄糖苷酶抑制剂等 [3]。然而，现行的治
疗方法依旧存在缺陷，包括易诱发低血糖症、体重
增加、胃肠道反应、浮肿和因过度治疗使患者丧
失反应性 [4]。
由于糖尿病的高发性和传统药物的副作用，寻
找治疗糖尿病药物的新靶点 (如胰高血糖素样肽 -1
受体、二肽基肽酶 -4和 G蛋白偶联受体 119等 )
刘　青，等：取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂第7期 627
成了业界关注的热点。胰高血糖素样肽 -1(glucagon-
like peptide-1, GLP-1)属于肠肽类激素，由小肠 L
细胞分泌，具有广泛的生理学效应 [5]。它能上调 β-
细胞的胰岛素基因转录，增加其分泌和释放 [6]；它
可以增强胰岛 β-细胞对凋亡的耐受性进而提高 β-
细胞的生存力 [5, 7]；它对胰高血糖素 [8]、胃排空 [9]及
摄食 [10]的抑制作用是其平衡血糖效应的重要组成。
天然的胰高血糖素样肽 -1容易被体内的二肽
基肽酶 -4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)和中性肽链
内切酶所降解 [11]，半衰期很短，不到 2 min。除了
已经成功上市的二肽基肽酶 -4抑制剂 [12]外，胰高
血糖素样肽 -1受体激动剂 (包括肽类和非肽类 )是
近些年来颇受重视的降糖药物。
1　肽类激动剂
胰高血糖素样肽 -1受体的肽类激动剂以
Exenatide[13-14]和Liraglutide[15]为代表。前者 (商品名：
Byetta)是由美国 Amylin医药公司开发的一种新型
抗糖尿病药物。它为大毒蜥唾液中毒素衍生物
Exendin-4 (胰高血糖素样肽 -1类似物 )的人工合成
品，注射给药后能够达到控制血糖的效果。
Exenatide一周一次给药的缓释剂型 (商品名：
Bydureon)则克服了前者需每日两次注射的缺点 [16]，
显示了便于临床应用之优势。Liraglutide(商品名：
Victoza)是另一个胰高血糖素样多肽 -1类似物，性
质较 Exendin-4稳定，每日只需注射一次。如同
Exenatide，Liraglutide以葡萄糖依赖方式发挥药效：
只有当血糖高于正常值时才会刺激胰岛素和抑制胰
高血糖素的分泌，不会引起明显的低血糖反应。这
个由丹麦诺和诺德公司于 2010年成功开发的新药
上市不久就广受欢迎，销量持续上升。其他正在开
发的肽类激动剂还有长效胰高血糖素样肽 -1类似
物 CJC-1131[17]、胰高血糖素样肽 -1类似物与 Fc的
融合蛋白 LY2189265[18]、PEG连接的胰高血糖素样
肽 -1类似物 LY2428757[19]、重组人血清白蛋白
Exendin-4结合蛋白 CJC-1134-PC[20]、DPP-4耐受的
白蛋白胰高血糖素样肽 -1二聚物结合蛋白 (Albig-
lutide[21]、Taspoglutide[22]和 Lixisenatide[23])等。
2　非肽类激动剂
迄今，有关小分子胰高血糖素样肽 -1受体激
动剂的报道为数不多，而已知的化合物都具有鲜明
的结构特征。根据它们的生物学效应大致可以分为
以下几类 (图 1)：以化合物 1为代表的一氧二氮杂
蒽类 [24]、以化合物 2为代表的硝基吡唑类 [25]和以
化合物 3为代表的喹喔啉硫醚类 [25]，它们均可与胰
高血糖素样肽 -1受体竞争性结合并且激活细胞活
性，但无体内药效；化合物 4(T0632[25])在细胞水平
表现为拮抗剂；以化合物 5为代表的 6,7-二氯 -2-
磺酰基喹喔啉类 [26]化合物不能竞争性地结合胰高
血糖素样肽 -1受体，但却可增强天然激素与受体
的结合力 (ago-allosteric agonist，别构激动剂 )；以
化合物 6(Boc5)为代表的环丁烷类分子 [27]能够完全
模拟胰高血糖素样肽 -1的体内外生物效应 (本文讨
论重点 )；以化合物 7为代表的 2-取代亚胺噻唑烷
酮 [28]类化合物其本身没有任何活性，但是它与胰
高血糖素样肽 -1受体结合后却增加了天然配体的
生物活性。另外，Nishimura等 [29]曾报道化合物 8 (异
丙基甲胺衍生物 )可在用药后 30 min内增加体内胰
高血糖素样肽 -1的浓度，但未见相关受体结合和
细胞活性方面的资料。
3　环丁烷类胰高血糖素样肽-1受体激动剂
2003年，本课题组应用稳定转染大鼠胰高血
糖素样肽 -1受体基因和含 cAMP反应原件的萤光
素酶报告基因的HEK293细胞株 (HEK293-rGLP-1R)，
对 48 160个合成和天然化合物进行了高通量筛选，
发现了一个活性化合物 SH14800。该化合物可以与
[125I]标记的胰高血糖素样肽 -1(7-36)竞争性结合胰
高血糖素样肽 -1受体，激活萤光素酶的活性，升
高细胞内 cAMP水平 [27]。对 SH14800的结构修饰
得到了其衍生物NC133908和NC133909。与 SH14800
相比，NC133908和 NC133909可以更强地激活萤
光素酶的活性，同时也发现这种活性非常不稳定，
时有时无。进一步的研究表明，所观察到的生物活
性是这类化合物在 DMSO溶液中经光聚合生成的
二聚体所产生的。通过提取、分离和纯化，本课题
组最终发现和鉴定了以 Boc5和 S4P为代表的环丁
烷类胰高血糖素样肽 -1受体激动剂 [27, 30](图 2)。
此后，本课题组运用各种光谱学方法 (包括氢
谱、碳谱、HMBC、HSQC、NOESY和 DEPT等 )
对这类新化学实体开展了深入的分析研究，综合各
种图谱后得到了以下结构信息：(1)Boc5和 S4P是
由四条对称的边链围绕着中心的环丁烷所形成的；
(2)其中两条边链和相应单体的边链相同；(3)结构
中有两个羧酸。由此推断有两种可能的排列方式：
头对头和头对尾 (图 3)。Boc5最终的立体结构是通
过 X射线单晶衍射图谱来确定的，四条边链的相对
生命科学 第24卷628
构型为 1,2-cis-2,3-cis-3,4-cis，四条边链指向同一个
方向，就像是凳子四条腿的排列 [30](图 4)。
通过进一步分离 Boc5的 DMSO母液，本课题
组找到了它的 3个立体异构体，分别命名为 Isomer
1、Isomer 2和 Isomer 3。它们的立体结构分别为：
1,2-trans-2,3-trans-3,4-cis、1,2-cis-2,3-trans-3,4-trans
和 1,2-trans-2,3-cis-3,4-trans。体外生物检测显示，
Boc5的活性最高，其效值可达到胰高血糖素样肽 -1
的 96.7%[30]。
4　Boc5的体外生物活性
Boc5的激动作用在胰高血糖素样肽 -1受体的
结合、信号转导和促胰岛素释放等多个实验中得到
了验证。Boc5可与 [125I]GLP-1(7-36)竞争性结合胰
高血糖素样肽 -1受体。在 HEK293-rGLP-1R细胞
株中，Boc5诱导报告基因表达的半数有效剂量
(EC50)为 846.8 nmol/L，其效能为胰高血糖素样肽 -1
的 96.7％；这种激动效应可以被胰高血糖素样肽 -1
受体的拮抗剂 Exendin (9-39)完全抑制 [27]。Boc5对
胰高血糖素样肽 -2受体、胰高血糖素受体和葡萄糖
依赖性促胰岛素分泌多肽 (gastric inhibitory polypeptide
或 glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP) 受
体却没有明显的激动效应，表明其为胰高血糖素样
肽 -1受体的选择性激动剂 [30]。Boc5结合胰高血糖
图1 非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂
刘　青，等：取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂第7期 629
素样肽 -1受体后，刺激了细胞内第二信使 cAMP
水平的升高，并诱导一系列下游信号反应。在原代
分离的大鼠胰岛细胞中，Boc5促进了葡萄糖依赖
的胰岛素释放 [27]。在胰岛瘤细胞MIN6和 INS-1细
图2 环丁烷结构的发现[27, 30]
图3 Boc5的两种构型——头对头和头对尾
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胞株中，Boc5对多种损伤因子诱导的细胞凋亡具
有保护作用 [31]。
5　Boc5的抗糖尿病和抗肥胖症作用
除了上述分子及细胞水平的研究外，本课题组
还将 Boc5及其结构类似物先后应用于正常、遗传
性糖尿病和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型。经过近
6年的研究，基本认识了这类分子的体内抗糖尿病
和减肥疗效。Boc5与 Exenatide相似，是胰高血糖
素样肽 -1多肽激素的良好模似物 [32](表 1)，其作用
主要概括为以下五个方面。
5.1　控制血中糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,
HbA1c)，改善糖耐量受损，降低空腹血糖
无论腹腔注射 (每日一次，连续 4周 )、口服
给药 (每日一次，连续 6周 )或是皮下注射 (隔日
一次，连续 6周 )，Boc5(0.1、0.3、1.0和 3.0 mg)
均能剂量依赖性地降低 db/db糖尿病小鼠血中的糖
化血红蛋白含量、改善受损的糖耐量；腹腔注射
Boc5还能将 db/db小鼠的空腹血糖水平降至正常范
围 [27]。由剂量效应关系曲线推算获得的腹腔注射
Boc5降低糖化血红蛋白、改善糖耐量和下调空腹
血糖的 ED50值分别为 0.65 mg/d、0.31 mg/d和 0.82
mg/d[33]。在高脂饮食诱导的肥胖 (diet-induced obesity,
DIO)小鼠体内，腹腔注射 Boc5(0.3、1.0和 3.0 mg，
每周三次，连续 12周 )也能显著改善糖耐量异常
并降低空腹血糖 [34]。
5.2　促进体内葡萄糖依赖的胰岛素分泌，提高胰岛
素敏感性
在正常小鼠中，急性腹腔注射 Boc5能剂量依
赖性地促进体内葡萄糖依赖的胰岛素分泌，但其效
能 (Potency)远低于 Exenatide，两者的 ED50值分别
为 0.97 mg和 0.36 µg。在 db/db小鼠中，Boc5的急
性促葡萄糖依赖性胰岛素分泌作用并不明显，而慢性
给予 Boc5则能改善 db/db小鼠的高胰岛素血症 [33]。
此外，本课题组还对治疗后的 db/db小鼠进行了胰
岛素耐受性试验 (insulin tolerance test, ITT)，根据腹
腔注射胰岛素后血糖下降的速率及相应的血糖值，
计算得到了机体对外源性胰岛素的反应常数 Kitt，
以此来间接评价胰岛素敏感性 (即胰岛素抵抗状
态 )。研究发现，经过 3 mg Boc5治疗后，小鼠的
Kitt明显升高，提示机体对胰岛素的敏感性增强
[33]。
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内，腹腔注射 Boc5
治疗后除了改善高胰岛素血症和升高 Kitt值外，离
体脂肪细胞对外源性胰岛素的反应性也明显提高，
直接证实了 Boc5能够增强靶器官 (如脂肪组织 )对
胰岛素的敏感性 [34]。
5.3　降低体重和能量摄入
Boc5慢性治疗能够剂量依赖性地控制 db/db和
高脂饮食诱导肥胖小鼠体重的增长，降低白色脂肪
的含量；高剂量 (3 mg)还能够明显地降低小鼠的空
腹瘦素水平 [33-34]。Boc5也可以经中枢神经系统介
导产生摄食抑制作用。急性摄食抑制实验显示，正
常和 db/db小鼠腹腔注射 Boc5后，摄食活动在 6 h
观察期内呈抑制状态 [27, 33-34]。Boc5慢性给药后，
db/db小鼠和高脂饮食诱导肥胖小鼠的累积能量摄
图4 Boc5的X射线单晶衍射图[30]
表1 胰高血糖素样肽-1类似物和Boc5对2型糖尿病及肥胖症疗效的比较
2型糖尿病/肥胖症体征 胰高血糖素样肽-1类似物或Boc5
空腹血糖和糖化血红蛋白升高 空腹血糖和糖化血红蛋白正常化
糖耐量受损 糖耐量改善
高胰岛素血症和胰岛素抵抗 改善高胰岛素血症，提高胰岛素敏感性
胰岛功能受损和胰岛细胞凋亡 保护胰岛功能，抑制胰岛细胞凋亡
体重增加 体重减轻
胃排空加快 抑制胃排空，减少摄食
高脂血症 降低血中胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平
刘　青，等：取代环丁烷结构的非肽类胰高血糖素样肽-1受体激动剂第7期 631
入量同样显著降低 [33-34]。
5.4　延缓胃排空速率
本课题组运用小鼠胃排空实验模型 (氚标葡萄
糖灌胃法 )发现，在给予正常和 db/db糖尿病小鼠
急性腹腔注射 Boc5后 2~6 h，其血清中同位素的放
射性强度显著低于未给药组，提示 Boc5对小鼠的胃
排空进程有明显的抑制作用 [33]。
5.5　其他效应
在高脂饮食诱导肥胖小鼠中，Boc5能够模拟
胰高血糖素样肽 -1，发挥纠正胰岛 β细胞量的代偿
性增高，恢复胰岛正常形态的作用；它还能降低胰
腺凋亡酶的活性，抑制在体胰岛细胞受损伤因子刺
激而诱发细胞凋亡 [34]。Boc5慢性治疗同样可以显
著改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的血脂紊乱，抑制肝
脏脂肪浸润和空泡性脂肪变性，保护肝功能 [34]。此
外，大剂量的 Boc5(6 mg)还能诱发正常小鼠产生条
件性味觉厌恶 (conditioned taste aversion)，提示其
可能具有类似肽类胰高血糖素样肽 -1受体激动剂
的中枢作用 [33]。
6　Boc5的药代动力学研究
由于 Boc5的多种给药方式均在动物体内显示
了一定的药理效应，这使得本课题组对该分子在体
内的代谢情况产生了浓厚的兴趣。因此，分别采用
口服、腹腔和静脉注射三种给药方式，在大、小鼠
身上开展了初步的药代动力学研究。实验结果显示，
口服给予高于治疗量的 Boc5后，在大鼠 (20 mg/kg)
和小鼠 (250 mg/kg)血浆中均未检测出原型药物。
后续的构效关系分析表明，Boc5结构上的酯键 (位
于 Boc和噻吩甲酰氧基基团 )在胃部酸性环境中稳
定性差，并被小肠上皮细胞的酯酶快速降解。与此
相反，腹腔或静脉注射 Boc5(大鼠：20 mg/kg；小鼠：
75 mg/kg)后，不但在动物血清中检测到了原型药，
而且其半衰期分别达到 41.7 h和 8.71 h，生物利用
度也较高 (大鼠：71.6%；小鼠：51.2%)[32]。
进一步的研究提示，Boc5能被肝脏微粒体 B
型酯酶代谢为 3个代谢产物，其中一种代谢产物激
动活性仅为 Boc5的一半，另两种代谢产物均失去
活性 (报告基因方法 )。Boc5基本不通过 CYP450
代谢而受酯酶代谢。此外，在正常小鼠中急性给药
后Boc5既无降糖作用也未观察到明显的毒副作用 [32]。
7　展望
胰高血糖素样肽 -1受体属于 B型家族的 G蛋
白偶联受体，其一个主要特征是内源性配体均为大
相对分子质量的多肽，如蛋白类激素。一般认为，
非肽类小分子化合物难以模拟长肽类内源性配体而
激活受体，产生药理效应。胰高血糖素样肽 -1受
体靶点在 1985年被发现后即有一批又一批科学家
前赴后继地试图寻找它的非肽类小分子激动剂 [24-29]，
但这些努力均告失败，致使在当今使用或正在开发
的糖尿病治疗药物中，除了胰高血糖素样肽 -1及
其多肽类似物外，在 2007年本课题组公布 S4P和
Boc5前并没有关于具有体内疗效的胰高血糖素样
肽 -1受体小分子激动剂之报道。事实上，此前世
界上也没有发现任何能够产生活体效应的 B型 G
蛋白偶联受体小分子激动剂。
Boc5及其衍生物具有全新的化学结构，在
PNAS以“封面论文”[27]形式报道后立刻引起业
界的广泛关注，后续研究成果又先后被 Nature
China[35-36]和 A-IMBN Research[37]等学术媒体撰文评
述。一些学者还在其研究论文或综述中将 Boc5的
药效与其他肽类和小分子胰高血糖素样肽 -1受体
激动剂进行了比较 [38-39]，另有结构生物学家基于其
模拟的胰高血糖素样肽 -1受体三维立体模型，预
测 Boc5与受体的结合部位可能是受体的第三和第
四段跨膜区的胞外区 [40-41]。这些信息不仅有助于揭
示胰高血糖素样肽 -1受体与小分子配体的结合模
式，也许还可加深我们对 B型 G蛋白偶联受体结
构的认识。
尽管经过结构改造优化，Boc5的一个结构衍
生物WB4-24[32](或称 Compound 16[30])表现出优于
母体的体内外活性，但将这类分子开发成抗糖尿病
或抗肥胖症药物尚言之过早。或许，Boc5非肽类
药结构的缺陷性、理化特质的局限性和光化学合成
的低效性等诸多因素可能将其永远束缚于“活性化
合物”的位置。但毋庸置疑，Boc5必将在非肽类
胰高血糖素样肽 -1受体小分子激动剂的发现历程
中占有重要地位，它的研究经验不但可以为后人所
借鉴，而且使我们对寻找 B型 G蛋白偶联受体小
分子激动剂的热情得以延续。
[参　考　文　献]
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