全 文 ：第24卷 第6期
2012年6月
Vol. 24, No. 6
Jun., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)06-0583-05
胰腺星状细胞活化相关的信号转导通路
陈碧君，孙子林，李凤飞，杨家悦，李　玲*
(东南大学附属中大医院内分泌科，东南大学糖尿病研究所，南京 210009)
摘　要：胰腺纤维化是慢性胰腺炎 (chronic pancreatitis, CP)和胰腺癌主要的病理学特征，活化的胰腺星状
细胞 (pancreatic stellate cells, PSCs)是公认的致胰腺纤维化的主要效应细胞。PSCs 的活化涉及到几个重要的
信号转导通路：有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK)、 磷酯酰肌醇 3激酶
(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)=、 Smad信号转导蛋白、过氧化物酶体增生物激活受体 -γ (PPAR-γ)、
Rho-ROCK 等细胞内信号途径。探讨这些信号通路在胰腺纤维化中所起的作用对慢性胰腺炎、胰腺癌及糖
尿病的治疗有重要意义。现就与 PSCs 激活有关的信号通路的研究结合最新进展作一综述。
关键词：胰腺星状细胞；信号转导；胰腺纤维化
中图分类号：Q257 文献标志码：A
The signaling pathways in pancreatic stellate cells
CHEN Bi-Jun, SUN Zi-Lin, LI Feng-Fei, YANG Jia-Yue, LI Ling*
(Department of Endocrinology, Zhongda Hospital, Institute of Diabetes, Southeast University, Nanjing 210009, China )
Abstract: Pancreatic fibrosis is one of the dominant pathological characters of chronic pancreatitis and pancreatic
cancer. Activated pancreatic stellate cells (PSCs) play a pivotal role in pancreatic fibrosis. The activation of PSCs is
regulated by several signaling transduction pathways: mitogen-activated protein kinases (MAPK), phosphatidy-
linositol 3-kinase (PI3K), Smad signaling transduction protein, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR),
Rho-ROCK. Identification of signaling molecules that play a crucial role in PSCs activation is important for the
development of anti-fibrotic therapies. This review aims at summarizing the signaling transduction pathways that
associated with the activation of PSCs and highlighting the recent advancements.
Key words: pancreatic stellate cells; signaling transduction; pancreatic fibrosis
收稿日期：2012-02-22； 修回日期：2012-05-03
基金项目：国家自然科学基金项目(30900696, 30971399,
81170716)；江苏省自然科学基金项目(BK2009278)
*通信作者：E-mail: li-ling76@hotmail.com; Tel: 025-
82372070
慢性胰腺炎 (chronic pancreatitis, CP) 是一种慢
性、进行性胰腺疾病，主要病理特征是胰腺实质
纤维化，后期导致胰腺内、外分泌功能紊乱 [1]。胰
腺纤维化是细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 合
成和降解失衡的综合表现，属病理性损伤修复反
应 [2]。胰腺损伤过程中，正常胰腺组织受破坏，继
而被大量富含纤维连接组织的 ECM所代替，从而
丧失了胰腺基本的内、外分泌功能，是影响 CP预
后的重要环节。自 Bachem等 [3]发现胰腺星状细胞
(pancreatic stellate cells, PSCs)以来，胰腺纤维化的
细胞学机制研究有了新的突破和进展。研究证实，
PSCs在胰腺纤维化起始与进展中发挥了核心的作
用。多种病理和生理因素都可活化 PSCs，活化的
PSCs不断增殖，合成大量 ECM[4]，并表达降解 ECM
相关的基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,
MMPs)、基质金属蛋白酶组织抑制剂 (tissue inhibitors
of matrix metalloproteinases, TIMPs) [5]以及 RECK (rever-
sion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs)
等，使 ECM降解减少，沉积增加，最终导致胰腺
纤维化发生。
生命科学 第24卷584
在正常胰腺，PSCs呈静息状态，胞浆中储存
大量脂肪滴，表达结蛋白 (desmin) 和神经胶质原纤
维酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein, GFAP)。在
胰腺损伤和炎症过程中，静息状态的 PSCs转变为
肌成纤维样细胞，表达 α-平滑肌肌蛋白 (α-smooth
muscle actin, α-SMA)。这一步称为“活化”。活化的
PSCs失去脂滴，增生活跃，迁移，合成 I、III型胶
原 (collagen, Col I, III) 及纤维连接蛋白 (fibronectin,
FN) 能力增强，并表达细胞因子、趋化因子和细胞
黏附分子 [2]。PSCs 的活化受多种因素的调控，其
活化的信号转导通路已日渐引起学者们关注，但其
具体分子机制尚不清楚。近年来对 PSCs活化的细
胞信号转导通路的研究取得了一些新的进展，本文
就此作一综述。
1　MAPK途径
研究表明，多种因素均可通过有丝分裂原活化
蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)
途径激活 PSCs。在哺乳动物中，已鉴定出 3种亚
型：细胞外信号调节蛋白激酶 (extracellular regulated
protein kinases, ERK)、氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal
kinases, JNK) 和 p38 [6]。多种刺激因子，包括 IL-
1β、TNF-α、乙醇和乙醛、过氧化氢均可激活这三
种典型的MAPK。活化的 ERK、JNK和 p38转移至
核内，磷酸化下游转录因子，如 AP-1和 NF-κB等，
启动特定基因的转录，促进 PSCs活化和增殖。
研究表明，TGF-β1[7]、血管紧张素 II (angiotensin
II, Ang II) [8]等因子可以通过 ERK途径诱导 PSCs
增殖。Jaster 等 [9]研究证实，在 PSCs呈现肌成纤
维细胞之前的早期阶段即有 ERK的活化，PSCs活
化过程与 ERK信号级联的活性有关。最近 Schwer
等 [10]研究也提示 NaHS通过 ERK途径来抑制 PSCs
的迁移、活化和基质合成。Masamune等 [11]用 ERK
抑制剂 PD98059干预新鲜分离的 PSCs，结果表明
ERK通路调节 PDGF诱导的增殖和迁移。JNK通
路是细胞感受外界环境变化的重要途径，与细胞
增殖、分化、凋亡等生命过程息息相关。JNK抑
制剂 SP600125与新鲜分离的 PSCs培养可以抑制
IL-1β诱导的 JNK活性和 AP-1的活性，同时可抑
制 PDGF介导的 PSCs活化 [12]。p38是MAPK重要
的一员，在炎症、细胞应激、凋亡、细胞周期和生
长等多种生理和病理过程中起重要作用 [13]。CO释
放分子 -2 [14]、应力、活性氧 [15] 均可通过 p38激活
PSCs并促进 ECM和细胞因子合成。p38抑制剂
SB203580降低 α-SMA及 α1前胶原的表达，提示
p38可能抑制 PSCs增殖。
2　PI3激酶(PI3K)/Akt通路
磷脂酰肌醇 3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase,
PI3K) 家族包括 3种类型，是一类特异性催化磷酯
酰肌醇 (phosphatidyl inositol, PI) 3-位羟基磷酸化，
产生具有第二信使作用的肌醇酯物质的激酶。Akt
又称蛋白激酶 B，是一种丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，
在细胞存活和凋亡中起重要作用。PI3K/Akt通路在
细胞的增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞
癌性转化等众多过程有关的信号转导方面起重要作
用 [16]，参与自身免疫性疾病、神经系统疾病以及肿
瘤等多种疾病的发生发展 [17-19]。Schwer等 [20]通过
免疫沉淀 (法 )和激酶含量测定，发现 PDGF通过
激活 PI3K/Akt通路调节 PSCs迁移。Apte等 [21]证
实乙醇、乙醛诱导 PSCs活化过程中，PI3K/Akt信
号通路起主要作用，并且与MAPK等其他通路相
互影响。PI3K抑制剂 LY294002可阻断 PDGF受体
表达 [22]，能显著抑制 IL-1β、IFN-γ和 TNF-α诱导
的 IL-32 mRNA表达 [23]，其对调节 ECM代谢和胰
腺内炎症反应起重要作用。
3　TGF-β/smad信号通路
转化生长因子 (transforming growth factor, TGF-β)
是细胞因子超家族，包括 TGF-β、活动素 /抑制素
和骨形成蛋白等。TGF-β结合活化的 TGF-β I型或
II型受体以及丝氨酸 /苏氨酸激酶 I型受体 [24]，通
过 Smad蛋白活化启动胞内信号 [25] 。胞浆中的
Smad2或 Smad3发生磷酸化而激活，与 Smad4结
合形成复合物后转移进入胞核内，调控目的基因表
达 [26]。Ohnishi等 [7]运用腺病毒转染显性失活 Smad-
2/3，可明显抑制 PSCs的活性和增殖，认为 Smad2/3
是激活 PSCs重要机制。有报道称，显性失活的
Smad2/3可能通过降低 IL-1β和 IL-6来抑制活化
PSCs环氧化酶 -2及 a-SMA的表达 [27]。
近来研究显示，在 PSCs激活过程中 TGF-β1
促进 Smad3表达而抑制 Smad7的表达 [28]。AngII
通过 PKC途径抑制 Smad7 mRNA表达，来促进
TGF-β1介导的 PSCs增殖 [8]。近年来，本课题组首
次发现 RECK 是一种新的 PSCs细胞膜表面锚定蛋
白，调节细胞表面附近MMPs的活性。胰腺急性时
相应激蛋白 (pancreatiats-associated protein, PAP) 和
慢性时相应激蛋白 (pancreatiats stone protein, PSP)
陈碧君，等：胰腺星状细胞活化相关的信号传导通路第6期 585
降低 RECK 蛋白表达，从而调节MMPs 活性，影
响 ECM代谢 [29] 。 RECK表达由 Smads系统调节，
Smad7过表达或 Smad3表达减少将导致 RECK蛋
白表达降低 [30]。
4　PPAR-γ通路
过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ (peroxisome
proliferator-activated receptor, PPAR-γ) 是细胞核激素
受体超家族成员之一，主要表达于脂肪组织及免疫
系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关
系密切。PPAR-γ与类维生素AX受体形成异二聚体，
连接到同源的 DNA，称为 PPAR元件。PPAR-γ配
体包括聚不饱和脂肪酸的氧化代谢产物、前列腺
素 J2、噻唑烷二酮，如曲格列酮、罗格列酮、吡
格列酮等。除了已知的在脂肪细胞分化中起作用，
PPAR-γ还控制细胞增殖、巨噬细胞功能和免疫 [31]。
Masamune等 [32]用 PPAR-γ配体和过表达的 PPAR-γ
结合，证实 PPAR-γ配体抑制 PDGF诱导的 PSCs
增殖，减少 α-SMA表达和 α1前胶原合成。有研究
表明，曲格列酮通过 PPAR-γ依赖的机制抑制 PSCs
活化，并通过阻断细胞周期的 G1期来抑制细胞增
殖 [33]。成纤维生长因子 21 (fibroblast growth factor 21,
FGF21) 是参与脂代谢的重要因子，通过 PPAR-γ信
号通路调节 PSCs活性，从而抑制胰腺炎的发生 [34]。
在体外培养的心脏成纤维细胞中，AngII促进 Col I、
III合成，而吡格列酮通过 PPAR-γ通路可抑制此效
应 [35]。
5　Rho-ROCK通路
小 G蛋白 Rho家族是一类能结合 GTP的蛋白
质，在细胞信号转导通路中发挥着“分子开关”的
作用，能通过下游蛋白产生多种生物学效应，其中
主要是对细胞骨架的调节。肌动蛋白细胞骨架是维
持细胞形态，介导真核细胞必需的生物学功能的重
要结构，参与细胞收缩、迁移和生存等多个过程。
Masamune等 [36]研究证实，Rho相关卷曲螺旋形成
蛋白激酶 (Rho associated oiled coil forming protein kinase,
Rho-ROCK) 信号转导通路可以被 ROCK抑制剂
Y-27632所抑制，活化的 PSCs用 Y-27632干预后，
细胞延长，出现树枝状的突出，呈梭状形态，提示
Rho激酶是 PSCs伸展必要的下游 Rho效应物。
Y-27632 与Wistar新鲜分离的 PSCs共培养，可减
少 α-SMA表达，抑制 PDGF诱导的 PSCs增殖、趋
化以及 Col I的生成。
6　Janus活化激酶/信号换能器和转录激活子
(JAK/STAT)信号通路
JAK/STAT 信号通路是与细胞生长、增殖和分
化关系十分密切的一条信号通路。各种细胞因子
可通过偶联和激活 JAK酪氨酸激酶家族 (JAKs)
而实现信号转导 [37]。STATs是 JAKs的下游效应物，
JAK通过激活下游分子 STATs将信号传输至细胞
核内，激活的 STATs进入细胞核并与相关 DNA启
动子结合，调节基因的转录和表达 [38]。除了 ERK
和 PI3K/Akt通路，PDGF还激活 Src、JAK2/STAT、
STAT1和 STAT3来促进的 PSCs增殖 [39]。Src抑制
剂 PP1和 JAK2抑制剂 AG490能抑制 PDGF诱导的
STAT1和 STAT3激活。PP1、AG490和 STAT3反义
寡核苷酸能抑制 PDGF诱导的细胞增殖效应。
7　Wnt信号通路
近年来，Wnt信号通路成为分子生物学、细胞
生物学和肿瘤等领域的研究热点。Wnt蛋白与细胞
表面 Frizzled受体家族结合后，Dishevelled受体家
族蛋白激活并最终致细胞核内 β-catenin水平变化。
Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的
关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋
白质复合物，包括 axin、GSK-3和 APC蛋白。axin/
GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子 β-catenin
的降解。近来研究证实，维 A酸可以通过Wnt-β-
catenin信号通路来诱导 PSCs由活化恢复静息状态，
并可抑制其增殖，减少胰腺纤维化的发生发展 [40]。
由此可见，通过Wnt信号通路抑制 PSCs活性可能
延缓胰腺疾病的进展，这也将引起学者们的关注。
综上，体外刺激可激活 MAPK、PI3K/Akt、
TGF-β/ smad、Rho-ROCK和 JAK/STAT 等不同的信
号转导通路，促进 PSCs活化、增殖和迁移，调节
ECM代谢； PPARγ和Wnt在体外可以抑制 PSC的
活化，但其在体作用有待证实 [6,41-44]。尽管 PSCs活
化过程的信号转导途径已有所了解，其机理尚需进
一步阐明，需深入研究和讨论。初始活化的 PSCs
可能有两种命运，如果炎症和损伤持续存在或重复
发生，PSCs将持续活化，导致胰腺的纤维化发生；
如果炎症和损伤被控制，PSCs或许会凋亡或转复
为静息状态 [51]，但其机制尚不清楚。理清信号通路
之间复杂的网络关系，探寻胰腺纤维化的分子机制，
拓展相应的治疗思路，将对靶向治疗慢性胰腺炎、
胰腺癌及糖尿病具有深远的研究意义和良好的应用
生命科学 第24卷586
价值。
[参　考　文　献]
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