全 文 ：第24卷 第6期
2012年6月
Vol. 24, No. 6
Jun., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
网络出版时间：2012-4-26 14:15
网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/31.1600.Q.20120426.1415.003.html
文章编号：1004-0374(2012)06-0549-09
线粒体功能缺陷和神经系统疾病
米　慧1,2，林　蓓1,2，管敏鑫1,3*
(1 温州医学院Attardi线粒体生物医学研究院和浙江省医学遗传学重点实验室，温州 325035；
2 温州医学院眼视光学院，温州 325027；3 浙江大学生命科学学院，杭州 310023)
摘　要：线粒体呼吸链缺陷一直被认为是诱发线粒体疾病的重要因素，这有助于研究人员阐释其遗传和临
床多样性。然而，线粒体的其他功能也具有重要意义，包括蛋白质运输、细胞器动力学和细胞凋亡。调控
这些功能的基因缺陷不仅导致神经和精神疾病，而且还导致年龄相关的神经变性疾病。因此，引起越来越
多的关注。在讨论呼吸链缺陷引起相关神经系统疾病的一些致病难题后，就线粒体动力学改变引起的相关
神经系统疾病病因和常见神经变性疾病的病理生理机制作一综述。
关键词：线粒体 DNA；母系遗传；氧化应激；细胞凋亡；氧化磷酸化；衰老
中图分类号：R589；R329.25 文献标志码：A
Mitochondrial functional defects and the disorders in the nervous system
MI Hui1,2, LIN Bei1,2, GUAN Min-Xin1,3*
(1 Giuseppe Attardi Institute of Mitochondrial Biomedicine and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Medical Genetics,
School of Life Sciences, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325035, China; 2 School of Ophthalmology and Optometry,
Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027, China; 3 College of Life Science, Zhejiang University, Hangzhou 310023, China)
Abstract: Mitochondrial diseases have traditionally been ascribed to defects of the respiratory chain, which helped
researchers explain their genetic and clinical complexity. However, other mitochondrial functions are greatly
important for the nervous system, including protein importation, organellar dynamics, and cell death. Defects in
genes controlling these functions are attracting increasing attention as causes not only of neurological and
psychiatric diseases but also of age-related neurodegenerative disorders. After discussing some pathogenic
conundrums regarding the neurological diseases of the respiratory chain defects, we review altered mitochondrial
dynamics in the etiology of specific neurological diseases and in the physiopathology of more common
neurodegenerative disorders.
Key words: mitochondrial DNA; maternal inheritance; oxidative stress; apoptosis; oxidative phosphorylation;
aging
收稿日期：2012-02-17； 修回日期：2012-03-12
基金项目：港澳青年学者合作研究基金(30628013)；
浙江省教育厅(Y201017001)；温州市科技计划项目
(Y20100114)；温州市科技局(Y20100272)；温州医学
院眼视光创新引导课题(YNCX201010)；温州医学院
眼视光院内课题(YNKT0503)
*通信作者：E-mail: gminxin88@gmail.com
线粒体功能异常在神经系统疾病中起重要作
用。30年前，小儿神经科医师在脑肌病 (encephalo-
myopathies)儿童肌肉中检测到线粒体的变化，之后
开始呼吁人们关注儿童频繁发生的脑血管疾病，因
此，线粒体功能异常在神经病学中的作用越来越受
到关注。1988年，Wallace等 [1]发现第一个致病突
变线粒体 DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)，证
实了骨骼肌和神经系统的选择易感性。该发现开启
了线粒体遗传学的新纪元和对众多 mtDNA相关疾
病的认识，主要是母系遗传疾病，如脑肌病 [2-3]。
由于 mtDNA仅编码 13种蛋白质，而这些蛋白质的
所有亚基均存在于呼吸链，通过呼吸链最终产生大
生命科学 第24卷550
量 ATP，所以线粒体脑肌病患者中存在呼吸链缺陷
这一观点已被广泛接受。
线粒体脑肌病 (mitochondrial encephalomyopathy)
是由 mtDNA突变和核 DNA(nuclear DNA, nDNA)
突变所致的一种复杂疾病。同时，某些线粒体基因
突变不影响呼吸链，而是直接对神经系统产生有害
的影响，包括线粒体蛋白质输入受损和线粒体动力
学缺陷，如运动、分裂、融合和分布等。
目前，渐进的线粒体功能障碍在正常衰老和迟
发性神经变性疾病发病机制中的作用是一研究热点。
1　线粒体呼吸链疾病
线粒体呼吸链疾病可能由 mtDNA突变 (母系
遗传 )或由 nDNA突变引起 (孟德尔遗传 )。
1.1　mtDNA突变引起的线粒体疾病
人类 mtDNA (图 1)是一个 16.6 kb的环状双链
DNA分子，包含 37个基因，即 2个 rRNA基因、
22个 tRNA基因和编码呼吸链亚基的 13个结构
基因 [4]。镶嵌在线粒体内膜的一系列蛋白质复合物
消耗三羧酸循环和 β-氧化产物，这些复合物包括 4
个多聚复合体 (I、II、III和 IV)加 2个小电子载体、
辅酶 Q和细胞色素 C (图 2)。电子传递链反应产生
的能量主要用于质子泵，质子从线粒体基质泵入线
粒体膜间隙 (IMS)。此过程产生一个电化学梯度，
质子就会有顺浓度梯度扩散的趋势。质子唯一的扩
散通道是 ATP合酶 (复合物 V)。当质子通过该复
合物从膜间隙回到线粒体基质时，电势能被 ATP合
酶用于利用 ADP和磷酸合成 ATP。
线粒体遗传具有以下特点。
1.1.1　异质性和阈值效应
每个细胞含有成百上千的 mtDNA拷贝，在细
胞分裂时随机分配到子细胞中。正常组织中，所有
mtDNA分子都是相同的 (同质性 )。mtDNA的有
害基因突变通常影响一些但并不是所有mtDNAs(异
质性 )，而且 mtDNA疾病的临床表现主要取决于不
同组织中正常和突变线粒体的相对比例。最小临界
突变负荷 (通常是 80%~90%以上 ) 引起特定组织
或器官线粒体功能障碍和个体线粒体疾病，这就是
阈值效应。
1.1.2　有丝分裂
在细胞分裂中，突变 mtDNAs的比例在子细胞
中可能发生改变，表现型也随着发生相应的变化，
这叫做有丝分裂分离，解释了 mtDNA相关疾病患
者的临床表型如何随着患者年龄增长而改变。
1.1.3　母系遗传
受精过程中，mtDNA主要来源于卵母细胞。
图1 人类线粒体基因[5]
米　慧，等：线粒体功能缺陷和神经系统疾病第6期 551
图2 线粒体呼吸链[6]
表1 KSS、MERRF和MELAS患者的mtDNA缺失或
突变所在部位
疾病 mtDNA缺失或突变部位
KSS 脉络丛
3243-MELAS[9] 脑动脉壁
8344-MERRF 小脑橄榄核
一个母亲携带有 mtDNA点突变，将会遗传给她所
有的孩子，但只有女儿遗传给他们的后代。因此，
线粒体疾病在两性中都有表达，而没有证据表明有
父亲线粒体遗传信息的传递。
人类线粒体基因组含有大量突变。近几年来，
线粒体遗传学领域发现新致病突变的速度已经降
低，新的变异虽有报道，但还有几个问题有待解决，
如大多数致病 mtDNA突变是异质性的，并且临床
严重程度常与突变负荷有关。有些突变是同质性的，
但在不同的家庭，甚至在同一家庭的不同成员，所
表现的症状严重程度也不同。关注 mtDNA单体型
的功能意义是一个重要问题。人们积累了非洲移民
祖先鲜明的 mtDNA变化，得出了不同民族的一些
单体型特点 [7]。mtDNA单体型可以调节氧化磷酸
化作用 ,从而影响人的整体生理和对某些疾病起诱
发或保护作用 [8]。因此，在健康与疾病中，对同质
性基因突变的致病作用和单体型的调节作用，还有
许多工作有待完成。
线粒体相关的神经系统疾病的主要问题，是人
们缺乏对基因型表型的相关认识。mtDNA突变会
引起不同的症状。根据报道，大量的 mtDNA重排
和 rRNA或 tRNA基因点突变会损害线粒体蛋白质
合成和 ATP产生，大多数突变导致明确定义的综合
征，包括突变相关的卡恩斯 -塞尔综合征 (Kearns-
Sayre syndrome, KSS)、进行性外眼肌麻痹 (progressive
external ophthalmoplegia, PEO)、肌阵挛性癫痫症和
破碎性红纤维病 (myoclonus epilepsy ragged-red fibers,
MERRF)、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发
作 (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,
and strokelike episodes, MELAS)、神经肌无力 -共
济失调 -色素性视网膜炎 (neuropathy, ataxia, retinitis
pigmentosa, NARP)、母系遗传Leigh氏综合征(maternally
inherited Leigh syndrome, MILS)、Leber遗传性视神
经病变 (Leber hereditary optic neuro-pathy, LHON)。
为了解释 KSS、MERRF和 MELAS患者的特
异的大脑症状，不同的部位突变通过免疫组化技术
间接被证实 (表 1)。但表中这些数据无法直接解释
各个突变如何导致相关的临床症状，为什么症状各
不相同。
某些 tRNA基因突变相关的明显选择性组织易
感性说明了不同的 tRNA基因的突变可能有不同的
作用机制，例如，心肌病与突变 tRNAIle、糖尿病与
tRNAGluT14709C突变，而多脂肪瘤与 tRNALys突变
有关。这些仅仅说明它们有联系，并不能解释其发
病机制，因为 mtDNA相关疾病的发病机制很大程
度上原因未明。
1.2　核基因突变引起的线粒体疾病
mtDNA在与 nDNA共生中失去了超过 99％的
原始基因和大部分自主权，它取决于所有核基因的
基本功能，包括复制、翻译、多数呼吸链亚基的合
成和呼吸链复合物的组装，以及构成线粒体内膜
(IMM)的磷脂的合成。这就是为什么呼吸链中孟德
尔遗传缺陷可划分为至少 4大类。
生命科学 第24卷552
编码呼吸链复合体亚基的基因突变。这些突变
主要在复合物 I和 II中，这表明在复合物 III、IV
和 V中有害的基因突变是罕见的或致命的。一种解
释认为，复合物 I和 II是并联的，即使一种复合物失
去了功能，另一复合物也能进行电子传递；而复合
物 III、IV和 V是串联的 (图 2)。然而，复合物 III
UQCRB结合的纯合子移码突变的发现，推翻了串
联和并联假说，其肽链末端亲水性氨基酸异常延长
使 VII亚基构象改变。而且，组装蛋白中隐性突变
(例如 SCO2)引起的细胞色素 C氧化酶 (COX)缺失
可以出现在短暂的生命中，这种现象更难以解释。
核基因编码的复合物 I或复合物 II亚基中的大
多数突变导致 LS，婴儿期或幼儿期神经变性疾病
的标志性神经病理损伤 (两侧对称的囊性空泡病灶，
血管增生，神经元受损，基底节、脑干和脊髓后柱
脱髓鞘 )可能反映了氧化代谢缺陷对神经系统发育
的典型破坏性。有研究发现 mtDNA突变也可以引
起 LS，但条件是在生命早期，含有大量突变足以
严重损害氧化磷酸化作用。
虽然 mtDNA复合体 I基因中的某些突变导致
了 LS，但是大多数突变导致的是 LHON, 一种母系
遗传性视神经萎缩，引起青壮年失明。首先，所有
LHON的致病突变基因是在复合物 I中，但是其严
重不足也不会导致特别严重的病变；其次，有些
LHON突变是异质性的，大部分都是同质性的，病
理特征仅限于视网膜神经节细胞 [10]；第三，尽管突
变往往是同质性的，但是只有患者到 20岁以上，
失明才会发生，然后双眼在数月内受累；第四，虽
然 LHON是母系遗传，但男性发病较多，并且比女
性更严重，这意味着可能存在 X-连锁修饰效应 [11]，
但有少部分情况失明是可逆的。
编码氧化呼吸链复合体组装蛋白的基因突变。
组装蛋白指一些参与了复合物的组装，但并不是复
合物的最终结构组分的蛋白质分子。这些疾病分子
病因的重要线索来自酵母遗传学，主要是 COX缺
乏，因为在酵母中 COX组装需要大多数人类同源
基因。寻找 COX组装多个候选基因突变的途径是
培养 COX缺陷细胞，此细胞通过患者同位染色体
杂交融合或微小染色体转移获得，从而鉴定 COX
缺陷病 LS最常见的基因 SURF1。结合基因组学和
蛋白质组学研究获得的信息，LRPPRC基因突变导
致 LSFC (LS-French-Canadian type)，是一种与肝疾
病有关的 LS，在魁北克地区流行 [12]。通过生物信
息学的方法也在一个严重空泡白质脑病的孩子体内
发现一个负责复合物 I组装的基因 NDUFA12L(以
前名叫 B17.2L)[13]突变。以上信息可用于为已失去
一个孩子的年轻父母做产前诊断。
小辅酶 Q载体的生物合成障碍导致初级辅酶
Q10(CoQ10)不足。CoQ10通过黄素蛋白脱氢酶
(ETF-DH)电子转移途径将复合物 I和复合物 II的
电子转移到复合物 III中，并接收 β-氧化途径中的
电子。在患有脑肌病和肾病综合征的婴儿和儿童
中已确定有 2个 CoQ10合成酶的基因突变。由于
至少需要 9个酶合成 CoQ10，其中 7种酶的突变
很可能与脑肌病综合征有关 [14]，几种症状也与继
发 CoQ10的不足有关，包括发生在儿童的病因不
明的常染色体隐性遗传病小脑共济失调，APTX
(aprataxin)基因突变引起的共济失调、动眼神经失
调综合征 (AOA1)[15]，以及电子传递的黄素蛋白脱
氢酶基因 (ETFDH)突变引起的戊二酸尿症 II型
(GAII)肌病 [16]。多数 CoQ10缺陷综合征患者补充
CoQ10后症状有所改善，所以除了其科学重要性，
进一步研究还具有重要的临床意义。
其他呼吸链复合物也需要组装，目前已发现复
合物 III组装因子 BCS1L和复合物 V中的 ATPAF2
的基因突变 [17]。显然，可用的候选基因库还有许多 [18]。
内部基因联系的缺陷。许多 mtDNA突变的线
粒体病表现为孟德尔遗传方式，提示 mtDNA 的突
变可能与 nDNA有关。在生物发生过程中，mtDNA
的整合和复制要依靠大量的 nDNA编码因子。这些
因子发生突变可以影响 mtDNA的数量和质量。值
得注意的是，这些疾病大多是由于合成 mtDNA核
苷酸池的改变，或 mtDNA自身复制相关酶的改
变 [19]。
多种 mtDNA缺失。眼和肢体肌病的主要特征
(PEO、眼睑下垂、近端无力 )在临床角度是多种
mtDNA缺失综合征，几乎都与肌病外系统受累有关，
包括周围神经 (感觉运动的神经病变 )、大脑 (共济
失调、痴呆、精神病 )、耳朵 (神经性听力损失 )和
眼睛 (白内障 )。在线粒体核苷酸池的体内平衡中，
几个基因突变已与 PEO和多种 mtDNA缺失有关。
这些包括 ANT1(编码腺苷核苷转运 )、ECGF1(编码
胞内胸苷磷酸化酶，TP)、POLG1(编码 mtDNA聚
合酶 γ催化亚基 )、 POLG2(编码 2 个完全相同的附
属亚基 )[19]。其中有两个对神经科医师有特别意义。
首先，线粒体神经胃肠脑肌病 (mitochondrial
neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE)，
是由 TP基因突变引起的一种年轻患者常染色体隐
米　慧，等：线粒体功能缺陷和神经系统疾病第6期 553
性遗传的多系统疾病，临床特点表现为 PEO、神经
病变、脑白质病变和肠道蠕动功能失调，最终导致
恶病质和早期死亡； 其次，POLG突变有关的疾病
是常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传性状， 成
人中 PEO和多种 mtDNA的缺失不外乎是这两种遗
传方式，临床表现为共济失调、周围神经病变、帕
金森氏症、精神障碍、肌阵挛癫痫和胃肠道症状等。
mtDNA的消耗。POLG突变导致 mtDNA损耗
和严重的婴儿肝脑疾病，而控制线粒体核苷酸池的
其他蛋白突变也会引起 mtDNA消耗。原因不是完
全清楚，而且不同的组织消耗程度不同，但出现了
两个主要症状：(1) POLG和 DGUOK编码脱氧鸟
苷激酶 (dGK)，任一基因突变均能导致肝脑病综合
征；(2) TK2(编码线粒体胸苷激酶 )、 SUCLA2(编
码线粒体基质琥珀酰辅酶 A合成酶 β亚基 )[20]以及
RRM2B(编码胞内 p53诱导核苷酸还原酶小亚基，
p53R2)[21]基因突变导致肌病综合征。然而，这并不
能解释所有的线粒体 DNA损耗情况，也并非所有
的突变基因都参与了核苷酸池的体内平衡。
mtDNA翻译缺陷。呼吸链 13个 mtDNA编码
亚基的正确翻译不仅需要完整的 mtDNA、稳定的
聚合酶，以及可用的核苷酸组成部分，而且需要核
糖体蛋白质，RNA修饰酶，启动、延长和终止因子，
nDNA的所有编码子。mtDNA翻译缺陷导致呼吸
链复合物严重缺陷，分析婴儿或儿童中的肝脑疾病
综合征、脑病、婴儿空化性脑白质病、心肌病和除
此之外不明原因的多种疾病中呼吸链缺陷的致病机
制极其重要。目前，研究人员描述了 4种基因突变 ,
这个数字在未来数年还会增加：(1)GFM1，编码 4
个核糖体延长因子中的一个 [22]；(2)MRPS16，编码
线粒体核糖体蛋白质 16亚基 [23]；(3)TSFM，编码
线粒体延长因子 EFTs[24]；(4)TUFM，编码延长因子
Tu[22]。假尿苷合成酶 1(PUS1)基因突变导致MLASA，
已经在 3个家系得到证实。
影响呼吸链脂环境的突变。呼吸链复合物镶
嵌在 IMM的脂质环境中，其主要成分是磷脂。磷
脂不仅有一个支架功能，还参与了超复合物形成以
及直接与 COX的相互作用；而完整的呼吸链对磷
脂的生物合成也极其重要。因此，磷脂基因异常
可能损害人体呼吸链功能 [25]。巴特综合征 (Barth
syndrome)是这种基因异常的最佳例子，一种 X -
连锁隐性遗传性线粒体肌病，主要表现为心肌病，
发育迟缓，编码酰基 - 辅酶 A合成酶的 G4.5基因
发生突变，患者心肌、骨骼肌及血小板中心磷脂的
含量显著降低，从而影响线粒体的结构稳定，引起
复合体 I 缺乏。
2　线粒体蛋白质运输引起的疾病
线粒体运输是一个复杂的过程，包括蛋白质定
位的不同途径和线粒体的 4个间隙中的每一个途径
(OMM、IMM、 IMS和线粒体基质 )。哺乳动物线粒
体内的 1 300多种蛋白质分子，只有 13种是mtDNA
编码的，其余都是 nDNA编码的，先在细胞质中合
成，然后运输到线粒体特定部位， 而核基因编码蛋
白质就需要一个特定的蛋白质运输机器来完成该过
程。运输机器是专为 IMS蛋白质的线粒体输入和组
装路径 [25]，由外膜移位酶 (translocase of the outer
membrane, TOM)和内膜移位酶 (translocase of the
inner membrane, TIM)、分检和组装机器 (sorting and
assembly machinery, SAM)、前导序列移位酶相关马
达 (presequence trans-locase-associated motor, PAM)
组成， TOM和 TIM运转新产生的多肽到相应的间
隙中 [26]。
导肽中的一些突变与特异的酶缺陷有关，如甲
基丙二酸血症和丙酮酸脱氢酶复合体 (pyruvate
dehydrogenase complex, PDHC)缺乏，因此，一些
人类疾病是由于总运输机制的基因缺失导致。一种
是耳聋 /肌张力障碍肽 1(deafness-dystonia peptide l,
DDP1)突变导致一种 X -连锁隐性遗传性耳聋、肌
张力障碍综合征，另一种是分子伴侣 HSP60突变
导致一种常染色体显性遗传性痉挛性截瘫 (here-
ditary spastic paraplegia, HSP)。
正如芬顿所建议的，除非总运输机制损坏造成
的疾病与生命不相容，否则预计在不久的将来会发
现更多这类疾病。
3　线粒体动力学异常引起的疾病
这是临床神经病学家关心的较新领域，已经获
得有益的成果。线粒体移动、融合，细胞内分裂，
最后形成管状网络，可能有利于运输细胞器到高能
量需求领域 [27]，任何地方都没有前角细胞的运动神
经元更需要线粒体运动，其中线粒体从胞体到神经
肌肉接头需经过很长的距离。线粒体动态过程受调
节，包括微管上游的 GTP酶，驱动蛋白和下游的
动力蛋白。第一个线粒体运动缺陷在常染色体显性
遗传 SPG10和驱动蛋白编码的基因突变 (KIF5A)
的一个家系中被发现。基因突变影响参与微管结合
蛋白的区域。
生命科学 第24卷554
酵母线粒体分裂要求至少 4种蛋白质：Dnm1p
(动力相关蛋白 )、Fis1p (分裂相关蛋白 )、Mdv1p (线
粒体分裂蛋白 )和 Caf4p (碳代谢阻遏相关因子 )。
其中 Fis1p位于线粒体的外膜上，一旦信号发出，
Fis1p吸引Dnm1p到线粒体外膜上潜在的分裂位点，
形成环绕线粒体一圈的指环状结构，通过 GTP水
解使 Dnm1p分子间的距离或角度发生改变，逐渐
挤压线粒体直至断裂 [28]。酵母线粒体融合过程仅需
要两种蛋白质，Fzo1p和Mgm1p。线粒体分裂后，
通过 Fzo1p和Mgm1p作用相互融合。
Mgm1p(OPA1)和 Fzo1p基因突变与人类疾病
有关。OPA1 突变导致常染色体显性遗传性视神
经萎缩 (DOA)，具有受累细胞线粒体分布不均的特
点。值得注意的是，OPA1和有丝分裂 1(MFN1)相互
作用能促进线粒体融合；然而，除了其融合作用外，
OPA1也是一种 IMM蛋白，与 PARL (一种位于
IMS的蛋白质 )一起对线粒体嵴的改造是必需的 [29]。
继发的线粒体融合蛋白基因 MFN2突变引起常
染色体显性遗传神经进行性肌萎缩疾病 (CMT2A
型 )[30-31]。62个无亲属关系 CMT家系的轴突最新实
验结果显示，15个家系的26例患者具有MFN2突变，
这表明它是轴突 CMT2A型一个主要的病因 [32]。此
外，GDAP1编码神经节苷脂诱导分化蛋白 1，位于
OMM[33]，导致 CMT4A型，一种常染色体隐性遗
传病，表现为感觉和运动神经的阶段性脱髓鞘。
控制线粒体运动的基因突变也会影响其他细
胞器。在患有脑肌病综合征、视神经萎缩、乳酸性
酸中毒的婴儿成纤维细胞中，线粒体和过氧化物
酶都有异常的大小、形状和分布，如 Dnm1p的类
似物是动力素蛋白相关蛋白 1 (DLP1/DRP1；基因
DNM1L)[34]。
线粒体输入缺陷可能与受损神经元迁移有关。
两种神经元迁移障碍，孤立性分离的无脑回序列
(ILS)和MDS，与染色体 17p13.3缺失有关。LIS1 (编
码基因为 PAFAH1B1)突变导致 ILS，该位置第二个
基因 YWHAE编码蛋白质同工型 14-3-3ε，均在
MDS患者无脑回中缺失 [35]。YWHAE是针对线粒
体前体蛋白的一个细胞质分子伴侣，这就是为什么
它被称为线粒体输入激发因子亚基 L (MSFL)。它
与 3种蛋白质 NUDEL (核分布蛋白 NudE的同源
物 -1)、FEZ1 (轴突成东合纤维蛋白 -1)[36]和 DISC1
(精神分裂症缺失基因 1)[37]相互作用，不仅需要神
经元迁移，而且与线粒体有关。NUDEL与 LIS1结
合将动力蛋白定位于微管末端，而同时 FEZ1和
DISC1的改变引起线粒体形态学改变和动态学缺
陷 [36-37]。
众所周知人类神经变性疾病直接或间接与异常
线粒体运动、融合或分裂有关，而分析这些疾病是
最复杂的。
4　衰老和迟发性神经变性疾病
1992 年，Nat Genet刊登 Harding[38]以 “衰老，
是最常见的线粒体疾病吗 ?” 为题的文章，记录了
年龄相关性累积的共同点：mtDNA 4 977 bp在人类
的大脑中缺失，特别是在尾状核、壳核、黑质。
2006年，通过更先进的技术 (激光显微切割、单分
子 PCR技术、远程 PCR技术 )，在两组实验中证
实了黑质中存在年龄有关的积累和无性繁殖 mtDNA
缺失，并指出高突变负荷的神经元为COX-阴性 [39-40]。
研究结果几乎与 40年的“线粒体老化理论”
是一致的，mtDNA 所发生的突变的积累，会导致
生物体发生渐进性能量缺乏、 细胞损伤和退化，线
粒体透性转变通道 (mitochondrial permeability transition
pore, mtPTP) 开放增加，以致凋亡因子由线粒体内
外膜间释放，最终引起细胞凋亡。研究发现，线粒
体 OXPHOS 缺陷将增加 NADH/NAD+的比例，关
闭抗氧化和应激反应基因的表达，降低抗氧化防护
功能，导致衰老。线粒体老化理论及其本身并不能
解释是自然老化还是迟发神经变性疾病的机制，但
是可以确定它与核遗传因素在这两个条件下共同发
挥重要作用。
在神经变性疾病中，探索核编码线粒体因素的
作用，首先要考虑线粒体生物学与神经变性疾病的
一般关系，以及核编码蛋白的基因突变导致相应的
线粒体疾病。
5　线粒体与神经变性疾病
神经变性疾病中的细胞常以凋亡形式发生，内
在线粒体途径比外在细胞信号通路更常见。内在途
径包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 9、Bcl-2家族的凋
亡和抗凋亡成员等，调节细胞色素 C的分布。凋亡
信号促进蛋白质释放，如 Smac/DIABLO和 Omi/
HTRA2，从而阻断 IAP蛋白质，诱导细胞凋亡。然
而，线粒体不仅被动释放细胞色素 C，细胞色素 C
还是一种重要的水溶性电子载体，而且其许多功能
影响细胞凋亡，包括呼吸链活动、不可避免产生
ROS、线粒体动力学、钙稳态、线粒体膜的脂组成
成分以及线粒体通透性。
米　慧，等：线粒体功能缺陷和神经系统疾病第6期 555
此外，ROS是正常呼吸链活动代谢的副产品，
线粒体抗氧化酶控制其浓度，如锰超氧化物歧化酶
(SOD2)和谷胱甘肽过氧化物酶。过量的 ROS被认
为是所有神经变性疾病的发病过程中的主要特点，
这也解释了临床试验中清除 ROS药物 (如辅酶 Q10
或类似物 [41])普及的原因。线粒体之间的活性氧和
氮物种形成率的关系 (RONS)、大脑和视网膜中神
经变性的量、5种不同哺乳动物中最大的寿命潜力
均暗示了年龄有关的神经变性疾病中 ROS的致病作
用 [42]。
在细胞凋亡过程中，线粒体片段化，网状结构
被破坏，凋亡分子 Bax与融合蛋白 DRP1和 Mfn2
结合 [43]，表明了线粒体融合和分裂的调节作用。所
以，磷脂可以通过 Bax蛋白介导 OMM通透性促进
细胞凋亡。虽然磷脂是 IMM的一个主要组成部分，
但也可能是出现在 OMM的某些位置上，此位置与
IMM有联系，Bid和 Bcl-2也集中在此处 [43]。
6　针对核编码线粒体蛋白质基因突变引起的
神经变性疾病
Friedreich共济失调 (FRDA)是一种常染色体
隐性遗传疾病，临床特点是早发的 (25岁之前 )、
渐进性步态共济失调，周围神经反射消失伴锥体束
征、心肌病和糖尿病。FRDA的神经病理学标志是
脊髓小脑束变性和大感觉神经元退化，线粒体突变
蛋白，称为 frataxin，由 9号染色体长臂 frataxin基
因非编码区 GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，
导致线粒体蛋白 frataxin缺乏或功能异常以及复合
体 I~III和顺乌头酸酶缺乏。
FRDA发病机制是有争议的，frataxin与线粒
体的铁代谢有关，其缺乏将影响线粒体内铁的稳态，
造成铁在线粒体内过量积聚，引起大量自由基生成，
最终导致线粒体功能缺失和细胞死亡。更为严重的
是 FRDA患者培养出的细胞中抗氧化防御系统功
能下降 [44]，虽然 FRDA氧化应激的致病作用在心
脏病中似乎通过抗氧化剂带来了有利影响，但神经
frataxin蛋白基因敲除小鼠既没有显示氧化应激的
证据，也没有显示改善抗氧化剂的证据 [45]。
HSP是一组由不同遗传缺陷引起的神经系统变
性疾病，呈常染色体显性、 隐性和 X连锁遗传方式。
Casari等 [46]在 1个 HSP常染色体隐性遗传家系中
发现了线粒体蛋白 Paraplegin基因。Paraplegin蛋白
为 ATP依赖的锌金属蛋白酶，位于 IMM，其基因
突变导致线粒体氧化磷酸化受损，使神经轴索变性
凋亡。肌肉活检可见典型的不整红边纤维，生化检
测显示酶复合体功能也有缺陷。
帕金森病 (Parkinson disease, PD)主要是一种散
发的迟发性疾病，线粒体衰老理论即在黑质处存在
大量与衰老有关的 mtDNA缺失，提供了一个可能
解释。虽然前面所述的机制本身不足以解释散发
的 PD，但 PD是家族性的，比 5年前想象的更普
遍 [47]。到目前为止，已报道 6个相关核基因：PARK2
(PARK2位点 )编码Parkin蛋白、PINK1 (PARK6位点 )
编码假定 PTEN基因诱导激酶 1，PINK1、PARK7
(PARK7位点 )编码 DJ-1[47]，SNCA (位点 PARK1/4)
编码 α-核蛋白，LRRK2(PARK8位点 )编码头孢哌酮，
HTRA2(PARK13位点 )编码 Omi/HTRA2。这些蛋白
质直接或间接与线粒体相互作用影响细胞凋亡。
亨廷顿病 (Huntington disease, HD)是一种常染
色体显性遗传疾病，成年中期常受累，具有慢性手
足徐动症、情绪问题及痴呆、神经元纹状体选择性
变性、明显的尾状核和壳核萎缩发生等特点，HD
是由 HD基因中第 4染色体上的 CAG重复扩增引
起的，编码一种蛋白质称为亨廷顿 (HTT)。HTT不
是线粒体蛋白质，但致病机制涉及线粒体功能障碍。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (amyotrophiclateral
sclerosis, ALS)是一种散发的迟发性疾病，通常影
响下运动神经元 (脊髓前角细胞 )和上运动神经元
(皮质 )，造成大面积瘫痪和过早死亡。大约 5%~10%
的患者有家族性形式 ALS(FALS)，不到 20%的患
者有铜、锌超氧化物歧化酶 1(SOD1)基因突变 [48]。
SOD1存在于细胞质和 IMS，转基因小鼠模型过
度表达的 SOD1也加速了运动神经元退化 [48]。大部
分致病突变不损害 SOD1的活动，但造成有毒增益
功能。
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是一种
迟发的、发展缓慢的神经变性痴呆症，其两个主要
病理特点是由 β-淀粉样蛋白 (Aβ)构成的老年斑和
神经纤维缠结 (主要由磷酸化形式的微管相关蛋白
tau构成 [49-50])。大部分 AD是散发的，但在家族性
AD中 (FAD)有 3个基因已被确定：淀粉样前体蛋
白 (APP)、早老素 1 (PS1，基因 PSEN1)和早老素 2
(PS2，基因 PSEN2)。FAD患者中有两个基因突变：
载脂蛋白 E异构体 4基因 (ApoE4)和神经类受体基
因 (SORL1)。
AD患者中线粒体常受影响，包括大脑能量代
谢减少、线粒体代谢酶缺乏和呼吸链不足等。然而，
AD患者发病机制中线粒体的直接作用一直存在争
生命科学 第24卷556
议，主要发现的关键物均与 APP和 PS1有关。APP
主要位于细胞质膜，裂解一系列蛋白质 (α-、β-和 γ-
分泌酶 )以释放功能不确定的细胞内外碎片。PS1
位于细胞大量膜间隙中，包括内质网、高尔基体、
内涵体 /溶酶体、核膜和质膜，这些地方细胞接触
较为丰富，被认为是黏着枢纽。
与 AD发病机制类似，线粒体在若干神经变性
疾病的发病中起了重要作用，特别是线粒体运动和
定位机制 [51]。这种可能性由两点意见支持，首先，
在 PS1转基因小鼠模型中，PS1突变 (M146V)损害
了轴突运输，增加了 tau蛋白磷酸化；其次，轴突
缺陷，由异常累积的大量的微管相关分子驱动蛋白、
细胞器和水泡造成，已在散发 AD患者和 FAD转
基因小鼠模型中发现。
7　结论
神经系统线粒体疾病概述中出现两个主要概
念，首先，线粒体这个小细胞器是人类体细胞中永
久居住的外来客人，参与从婴儿 LS到老年人 AD
多种神经系统疾病；其次，线粒体不仅是 ATP产生
的动力工厂，还执行多种功能，对细胞生存和凋亡
非常重要，包括 ROS产生和钙稳态等，而且有时
线粒体疾病的发病机制均可能涉及这些功能。事
实上，主要的呼吸链缺陷是如此多样化，使得我
们对仅仅 ATP能量损失的单一模式的病理机制重
视不够。
在神经系统中，线粒体动力学对保证神经元末
梢长距离运输和能量平均分布极其重要。尽管这一
概念和线粒体动力学的规则是线粒体疾病领域的后
来者，局部解剖学的转变和这种细胞器的大多数塑
料解剖模型很可能是统一的主题，这为更多的神经
变性疾病提供了一个共同的致病途径。
[参　考　文　献]
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