全 文 ：第25卷 第7期
2013年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 7
Jul., 2013
文章编号：1004-0374(2013)07-0694-06
激素相关核受体及其辅助激活因子与骨质疏松症
魏秋实1,2，黄　莉1，邓伟民1*
(1 广州军区广州总医院康复科，广州 510010；2 广州军区广州总医院博士后科研工作站，广州 510010)
摘　要：核受体是一类在生物体内分布广泛、成员众多的转录因子，参与体内亲脂激素、维生素、脂质和
其他细胞内信号的转录过程。核受体与相应的配体及其辅助因子相互作用，调控众多靶基因的表达，在机
体的生长发育、新陈代谢、细胞分化及体内许多生理过程中发挥重要作用。为了探讨激素相关核受体及其
辅助激活因子与骨质疏松之间的关系，通过检索有关激素核受体、核受体辅助因子的功能与骨质疏松的相
关文献并进行综述，阐明了激素相关核受体 (ER、AR、ERRα、PPARγ)及其辅助激活因子 (SRC-1、SRC-2)
在骨骼发育中的重要作用，而核受体辅助激活因子 SRC-3、PGC-1α可能参与成骨细胞的增殖和分化过程，
但作用机制尚不清楚。因此，深入研究 SRC-3、PGC-1α在骨代谢中的作用，将为我们深入了解骨质疏松的
发病机制具有重要意义。
关键词：核受体；核受体辅助共激活因子；骨质疏松
中图分类号：Q73；R68 文献标志码：A
Hormone-related nuclear receptors, coactivators and osteoporosis
WEI Qiu-Shi1,2, HUANG Li1, DENG Wei-Min1*
(1 Rehabilitation Department, General Hospital of Guangzhou Military Command of Chinese PLA,
Guangzhou 510010, China; 2 Postdoctoral Station, General Hospital of
Guangzhou Military Command of Chinese PLA, Guangzhou 510010, China)
Abstract: Nuclear receptors (NRs) are members of a large family of ligand-activated transcription factors that act
as transcriptional switches responding to lipophilic hormones, vitamins, dietary lipids, and other intracellular
signals. A broad range of mRNA transcripts are regulated through interaction among NRs, their ligands, and their
coactivators. NRs play important roles in virtually every aspect of mammalian physiology, including development,
reproduction, metabolism, cell differentiation, etc. To investigate the relationship between hormone-related nuclear
receptors, coactivators and osteoporosis, literatures of nuclear receptors and coactivators, and their important
functions in osteoporosis were reviewed. The review illustrates that hormone-related NRs (ER, AR, ERRα, PPARγ)
and their coactivators (SRC-1, SRC-2) play an important role in bone development. SRC-3 and PGC-1α have been
shown to participate in osteoblast proliferation and differentiation, but their effects on bone metabolism in vivo and
underlying mechanisms are still not clearly understood. Therefore, it is important that studying the roles of SRC-3
and PGC-1α in development of osteoporosis will help us further understand the pathogenesis of osteoporosis.
Key words: nuclear receptors; coactivators; osteoporosis
收稿日期：2013-02-14； 修回日期：2013-03-28
基金项目：国家自然科学基金项目(81273778)；广东省科技计划省国际合作项目(2012B050600026)
*通信作者：E-mail: dengweimin1959@21cn.com；Tel: 13602845744
骨质疏松症 (osteoporosis, OP)是一种全身性的
骨代谢疾病，以骨脆易于发生骨折为特点，是中老
年退行性疾病中的常见病、多发病之一，严重影响
中老年人的生活水平和生活质量，已成为世界共同
魏秋实，等：激素相关核受体及其辅助激活因子与骨质疏松症第7期 695
面对的健康问题 [1]。研究发现，雌激素和雄激素缺
乏是引起原发性骨质疏松的重要因素之一。绝经后
妇女卵巢功能下降，雌激素水平降低，导致骨转换
率增加，骨吸收大于骨形成，骨量逐渐减少，发生
骨质疏松 [2]。男性性腺功能减退症、前列腺癌患者
经雄激素剥夺以及睾丸切除治疗后，骨密度降低，
骨量迅速丢失，发生严重的骨质疏松症，骨折风险
增大 [3-4]。雌激素受体 (ER)和雄激素受体 (AR)都
属于配体依赖的类固醇激素核受体超家族成员 [5]。
雌激素和雄激素分别通过骨细胞上的雌激素受体和
雄激素受体介导调节骨代谢 [6-7]。另外，也有研究
发现，孤儿核受体雌激素受体相关受体 α (ERRα)
也参与雌激素调节骨骼代谢的过程，但具体的作用
机制仍不清楚 [8]。在雌激素、雄激素调控骨骼代谢
靶基因转录过程中，配体依赖性核受体 (ER、AR)
和孤儿核受体 (ERRα、PPARγ)均起到重要作用。
核受体 (nuclear receptor, NR)是一类在生物体
内分布广泛、成员众多的转录因子，参与体内亲脂
激素、维生素、脂质和其他细胞内信号的转录过
程 [9]。核受体分为两类：配体依赖性核受体和孤儿
核受体 [10]。前者包括类固醇激素受体、非类固醇激
素受体。在人类中已经被鉴定的核受体超家族成员
为 48个。核受体主要以单体、同源二聚体或异源
二聚体的形式直接与靶基因的 DNA反应元件相结
合，调控靶基因的表达。除配体结合外，核受体转
录活性还受到辅助激活因子 (coactivator)和辅助抑
制因子 (corepressor)两大类调节蛋白调控，这些辅
助因子称之为核受体辅助因子 [11-12]，它们在核受体
调控的基因表达中起着关键作用 [5,11-12]。迄今发现
的辅助激活因子包括过氧化物酶体增殖物活化受体
γ协同刺激因子 -1 (peroxisome proliferative activated
receptor γ coactivator 1, PGC-1)家族、反应元件结合
蛋 白 P300 (CREB binding protein/P300, CBP/P300)、
P300/CBP相关因子 (P300/CBP-associated factor, P/
CAF)、类固醇激素受体辅助激活因子 (steroid
receptor coactivators, SRC)家族等；辅助抑制因子
包括视黄酸受体 (RAR)和甲状腺素受体 (TR)的抑
制介导物 (silencing meditator for RAR and TR, SMRT)
及 N-COR (nuclear receptor corepressor)等 [9]。核受
体激活因子可以显著地提高核受体的转录活性。核
受体辅助激活因子通过乙酰化、甲基化、磷酸化和
染色体重组等多种方式调控核受体的转录活性 [11]。
当核受体没有与配体或抑制剂结合时，核受体抑制
因子与核受体相互作用，抑制基因的表达 [9]。其作
用主要分为两个方面：当缺乏配体时，核受体的同
源或异源二聚体和辅助抑制因子具有很强的结合
力，它们共同作用使组蛋白去乙酰化进而抑制基因
的转录；当有相应配体存在时，辅助抑制因子从核
受体上解离，使辅助激活因子聚集，通过它们共同
作用使组蛋白乙酰化，从而能使核小体的结构疏松，
有利于基因的转录 [5,9]。这些辅助因子在癌症、代
谢性疾病和神经性疾病等多种人类疾病中的作用越
来越受到人们的重视 [10]。
如前所述，核受体，如 ER和 AR对维护骨形
成和骨吸收的平衡以及骨骼的发育起到关键作用，
核受体辅助因子对机体内的核受体活性起到关键的
调节作用，共同调控下游靶基因的表达，调节机体
的功能。可以认为，对核受体辅助因子和核受体的
研究，对我们认识骨代谢疾病的发生机制具有同样
重要的作用。本文对性激素相关核受体及其辅助因
子与骨质疏松症关系做一综述。
1　雌激素受体和雄激素受体与核受体辅助因子
SRC家族是一类主要的调节 ER和 AR活性的
辅助因子。SRC家族是结构和功能上都有许多相似
性的功能蛋白，其中包括 SRC-1、SRC-2和 SRC-3
三种成员，别名是 activator for thyroid hormone and
retinoid receptors (ACTR)[13]。当没有配体时，辅助
抑制因子 SMRT和 N-COR与 ER或 AR结合，使
组蛋白去乙酰化进而抑制基因的转录；相反，当配
体与 ER或 AR结合后，SRC首先募集到结合区域，
进而与 CBP/P300、P/CAF等辅助因子相互作用，
共同增强核受体介导的转录激活 [9](图 1)。已有报
道 SRC-1在女性和男性骨骼形成中均起到重要的作
用，SRC-1基因敲除小鼠的松质骨的发育受到严重
影响，而且骨密度显著降低 [14-15]。SRC-1基因敲除
雌性小鼠对雌激素促进骨形成的作用产生抗性，说
明 SRC-1在雌激素对骨形成的调节中起着重要的作
用，但雄性小鼠并无此性状的产生，这也可能与在
图1 ER和AR与其辅助激活因子SRC作用图[24]
生命科学 第25卷696
雄性小鼠中雄激素对骨形成起着重要的调节作用有
关 [16]。生物芯片分析数据显示，SRC-2同样涉及到
ER对下游骨形成相关靶基因表达的影响 [17]。另一
项研究发现，SRC-2基因敲除的雌性小鼠松质骨增
多，而且骨密度显著提高 [18]，说明 SRC-2对雌性
小鼠骨形成起负性调节作用。SRC-3 (ACTR)等核
受体辅助因子可以在体内有效激活 ER和 AR的活
性 [19-20]。Wang等 [21]研究发现，一种雌激素酮大黄
酸混合物 (estrone-rhein hybrid compound, LC)能激
活ERα和ERβ，从而促进人成骨样细胞MG-63增殖、
分化。在这个过程中，SRC-3表达增高，雌激素反
应元件 ERE被激活，由此推断，LC促进 MG-63
增殖、分化可能通过增高 SRC-3的表达，进一步激
活 ERE实现的，说明 SRC-3可能在骨形成中起到
调节作用。雄性小鼠敲除 AR基因与睾丸切除小鼠
比较，松质骨骨量、皮质骨厚度以及骨膜骨形成减
少的程度基本相同 [22-23]，这说明 AR活性对维持雄
性小鼠松质骨发育和骨形成起到重要作用。然而，
对于 AR 基因敲除或睾丸切除小鼠中 SRC-2、
SRC-3的表达情况以及 SRC-2、SRC-3敲除对雄性
小鼠骨代谢的影响尚无报道。因此，对于 SRC家
族与骨代谢的关系，可以总结为 SRC-1正向调节雌、
雄小鼠骨代谢，SRC-2负向调节雌性小鼠骨代谢，
而 SRC-2在雄性小鼠以及 SRC-3在雌、雄小鼠的
具体作用尚不清楚。
2　孤儿核受体与核受体辅助因子
雌激素受体相关受体 (ERR)属于孤儿核受体，
与雌激素受体 α、β具有序列同源性，但 ERR不结
合雌激素。ERR在体内外的成骨细胞、破骨细胞以
及软骨细胞中均有表达，并在骨祖细胞的增殖分化
中起着重要作用 [25-26]。Bonnelye等 [27-28]通过研究
雌激素在体内外对 ERR的作用，发现 ERR在骨组
织中被雌激素调节，从而在骨质疏松等雌激素缺乏
的骨科疾病中发挥重要的作用。
在孤儿核受体家族中，另一个与骨质疏松相关
的研究较多的是过氧化物酶体增殖物激活受体
(peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR)
及其配体。PPARs家族是一类细胞核核内激素受体
族群，它有 PPARα、β和 γ三种形式，这三种形式
表达于不同的组织且具有不同的生理功能，参与调
节细胞的分化、增殖及凋亡，在骨质疏松的发生中
也起到重要作用 [29]。其中，PPARγ与骨质疏松密
切相关。PPARγ的高表达促使骨髓基质干细胞 (bone
marrow stromal cells, BMSCs)向脂肪细胞分化，抑
制成骨细胞 (osteoblast, OB)分化而减少 OB生成，
并在 OB的成熟中起着积极的作用 [30]。PPARγ激动
剂曲格列酮可以通过丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen
activated protein kinase, MAPK)信号通路促进 OB
凋亡 [31]。抑制 PPARγ表达会增加 OB数量，提高
雄性小鼠骨量 [32]。另外，PPARγ及其配体对 OB的
作用可能改变骨髓微环境中细胞因子的水平，直接
或间接地对破骨细胞的分化及功能产生影响 [33]。
PGC-1家族是 1998年发现的一种新的核受体
辅助激活因子，与其他的辅助激活因子一样，
PGC-1也通过和多种核受体 (如 PPARs和 ERRs)相
互作用调节基因的表达 [34]。PGC-1家族在孤儿核受
体 ERRα参与雌激素调节骨骼代谢的过程中起到主
要调节作用 (图 2)。PGC-1家族是辅助激活因子中
的一个小家族，但是在糖类、脂类以及能量代谢过
程中发挥重要作用。已知的 PGC-1家族有三类：
PGC-1α (PPARGC1A)、PGC-1β (PPARGC1B)、PRC
(PGC-1-related coactivator)/PPRC1 (如 HUGO数据库
所列 )。它们主要表达于耗氧较多且能量需求较高
的器官和组织，如心脏、骨骼肌、褐色脂肪组织、肾、
肝、脑等 [35]。现发现 PGC-1家族与糖尿病、肥胖、
癌症等多种疾病的发生相关 [24]。
ERR和 PPAR的共调节因子 PGC-1α可能在环
磷腺苷 (cAMP)诱导的 OB基因表达和功能中起到
关键调节作用 [36]。另外，PGC-1α在多种细胞系中
能强烈诱导 ERRα mRNA表达，说明在体内 ERRα
可能也受到 PGC-1α调控 [37]。经典Wnt/β-catenin通
路主要围绕 LRP5/6和 β-catenin 两个关键因子进行，
能从转录水平上影响 OB分化靶基因 Runx2、Osterix
等表达 [38]。Auld等 [39]发现，ERRα通过经典Wnt
途径调控 OB分化的过程具有 PGC-1α依赖性，OB
中转染含有Wnt下游靶基因的荧光素酶基因报告系
统，检测 ERRα和荧光素酶活性，结果发现内源性
图2 ERR与其辅助激活因子PGC-1作用图[24]
魏秋实，等：激素相关核受体及其辅助激活因子与骨质疏松症第7期 697
ERRα抑制Wnt信号靶基因表达，然后 PGC-1α质
粒转染细胞后，活化细胞内源性 ERRα，两者共同
作用促使Wnt信号靶基因表达增强。然而，当 OB
中 ERRα基因沉默后，可促进Wnt通路转导。该研
究提示了 ERRα/PGC-1α与经典Wnt通路 crosstalk
调控 OB分化的可能机制，为深入研究骨质疏松症
的发病机制提供基础。两项体内研究证明了 ERRα
基因敲除雌性小鼠的骨表型特征。Delhon等 [40]发
现，ERRα敲除小鼠股骨松质骨骨体积和密度增加，
体外培养 OB和 BMSCs沉默 ERRα后发现细胞增
殖与骨向分化能力增强；Teyssier 等 [41] 发现，
ERRα敲除小鼠阻止了增龄或雌激素缺乏导致的骨
量丢失。这进一步证明了 OB内源性 ERRα对骨形
成的抑制作用，以及 PGC-1α对 ERRα的激活机
制对骨代谢的正向调节作用。此外，有研究报道
PGC-1α还具有促进骨骼肌发育和血管生成的作用。
Lam等 [42]发现，动态肌肉刺激调节肌肉舒缩具有
促进小梁骨合成代谢的作用。PGC-1α/β在骨骼肌
代谢、功能和疾病中起到关键作用，当小鼠骨骼肌
特异性敲除PGC-1α/β基因，运动能力明显下降 [43-46]，
这说明 PGC-1α对骨骼肌发挥舒缩功能具有调控作
用。Bonewald[47]发现，骨细胞与骨细胞之间通过树
突状微血管相互连接。刘芳等 [48]研究发现，骨质
疏松患者松质骨超微结构改变引起微血管损伤。然
而，Arany等 [49]发现，在缺血的状态下，PGC-1α
与 ERRα在血管内皮生长因子 (vascular endothelial
growth factor, VEGF)基因内含子区域结合，提高
VEGF表达，促进血管再生；若沉默 PGC-1α表达，
则不能恢复缺血状态下的血管再生。因此，PGC-1α
可能对骨质疏松引起的骨量丢失以及微结构损伤起
到缓解作用。
3　小结
综上所述，在雌激素和雄激素分别与 ER和
AR相互作用调节骨代谢过程中，核受体辅助激活
因子 SRC家族起到主要调节作用，CBP/P300、P/
CAF等辅助因子起协助作用。其中，SRC-1对骨代
谢起正向调节作用，SRC-2对骨代谢起负向调节作
用。而现有证据表明，雌激素替代物促进 MG-63
细胞增殖与分化过程中，SRC-3表达增高，说明
SRC-3可能对骨代谢起正向调节作用，但具体机制
需要进一步证实。另外，孤儿核受体 ERRα负向调
节骨代谢，而 PGC-1α能辅助激活成骨细胞内源性
ERRα表达，共同促进Wnt/β-catenin通路转导，促
进成骨细胞分化。PGC-1α还与骨骼肌代谢和血管
再生密切相关，但对于 PGC-1α在骨质疏松骨形成
中的具体机制还不清楚。因此，理解激素相关核
受体及辅助激活因子与骨代谢的关系，可以为防
治骨质疏松靶向治疗药物的开发奠定基础，而深
入研究 SRC-3、PGC-1α在骨质疏松发生发展中的
作用将对我们认识骨质疏松的发病机制具有重要
的现实意义。
[参　考　文　献]
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