全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第5期
2010年5月
Vol. 22, No. 5
May, 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0437-07
收稿日期：2009-12-28；修回日期：2010-02-08
基金项目：中国科学院基金项目
通讯作者：T e l ：0 2 1 - 5 4 9 2 1 4 0 9 ；E - m a i l ：
jiaoyizu@sibs.ac.cn
细胞因子mRNA 转录后调控的研究进展
焦义祖
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所，上海 200031)
摘 要：细胞因子(cytokine)是分子量较小的分泌型蛋白质，是宿主免疫应答过程中一类重要的细胞间
信号传递分子。它的转录后调控(post-transcriptional regulation)机制在协调机体促炎与抗炎细胞因子的水
平，从而在调节免疫应答的起始和终止中起到非常重要的作用。细胞因子转录后调控机制主要包括：
m R N A 在胞浆中的定位、翻译起始及 m R N A 的降解等多个方面。近年来，许多研究已致力于阐明这些
转录后调控机制如何共同调节免疫应答过程中细胞因子的表达水平。该文详细阐述了目前细胞因子转录
后调控的研究进展，使人们对细胞因子的转录后调控机制及其生物学功能有更深入地了解和认识，另一
方面将有助于以此为靶点预防、诊断及治疗免疫性疾病。
关键词：细胞因子；转录后调控；A R E ；m i c r o R N A ；R N A 颗粒
中图分类号：Q514.3；R593；Q522.2　　文献标识码：A
Post-transcriptional regulation of cytokine expression
JIAO Yi-zu
(Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Cytokines are small, mostly secreted proteins that mediate the host immune responses as vital mediators.
Post-transcriptional control of cytokine production appears to play a critical role in coordinating the expression
of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines to turn immune and inflammatory responses on and off. It
is achieved by the regulation of mRNA cytoplasmic localization, translation initiation and decay. Studies have
begun to identify how these various mechanisms are integrated and regulated to determine the amount of
cytokine production in cells involved in immune responses．The aim of this article is to review some recent
advances in our understanding of cytokines’ post-transcriptional regulation processes, and speculation of these
mechanisms will identify targets for the precaution, diagonosis and therapy of immunologically mediated diseases.
Key words: cytokine; post-transcriptional regulation; ARE; microRNA; RNA granule
细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺
激而合成、分泌的一种具有广泛生物学活性的小分
子蛋白质，它主要参与免疫细胞分化发育、免疫应
答和免疫调节，以及介导炎症反应等[1]。正因为细
胞因子具有如此重要的生理功能，它在体内的生物
合成处于精密的、严格的调控之下。近年的研究发
现，除了转录水平的调控，转录后水平的调控对于
维持机体免疫反应过程中细胞因子的平衡也起到非
常重要的作用。转录后调控通常是由位于成熟
mRNA的5或3端非翻译区(untranslated region，
UTR)的特异序列与相应蛋白相互作用，介导mRNA
的出核转运、胞浆中的定位、翻译起始以及 mRNA
的降解，从而调控基因的表达水平[2]。随着小干扰
RNA(small interfering RNA, siRNA)和微小RNA(micro
RNA, miRNA)等 RNA 小分子诱导靶mRNA 的降解或
翻译抑制机制的深入研究，以及胞浆中各种RNA 颗
粒(RNA granule)[3]的发现，使人们逐渐认识到转录
后调控机制的重要与复杂性。因此，本文将对细胞
438 生命科学 第22卷
因子表达水平的转录后调控机制、生理意义、临床
应用等方面的研究进展作一综述。
1　细胞因子转录后调控机制
1.1　富含adenine和uridine的3UTR调控序列
(adenine and uridine-rich elements, AREs)
20 多年前，发现某些细胞因子mRNA 的 3UTR
存在一段富含adenine和uridine的序列(ARE)，这
些序列作为调控元件与 m R N A 的稳定性有密切
关系[4,5]。随着研究的深入，逐渐发现ARE 可以调
节许多细胞因子、趋化因子、促炎蛋白等 mRN A s
的降解，称为ARE介导的降解(ARE-mediated decay,
AMD)[6,7]， AMD 途径可以调节许多促炎与抗炎细胞
因子的表达，从而迅速地起始或终止免疫反应，不
仅有利于机体迅速地清除入侵病原体，同时可以有
效地防止免疫过度对机体自身的损伤。
现发现 5%~8% 人类转录本的 3-UTR 区含有
ARE 序列，并将其分类建立了含有ARE 的 mRNA 分
子数据库[8]，如表 1 所示，ARE 依据其序列的异质
性主要分为III类[9]: 第I类序列为AUUUA五聚体；
第II类为串联的AUUUA序列；第III类不含有典型
的 A U U U A 序列，富含 U 重复序列。
ARE能够招募许多ARE结合蛋白(ARE-binding
proteins, ARE-BPs)，这些ARE-BPs相互协作或竞争
地与 mR NA 的 A R E 结合，共同调节 mRN A 的稳定
性和翻译水平。现在已发现的与细胞因子转录后调
控有关的ARE-BPs 主要包括：TIA-1、TIAR[10,11]、
FXR1P[12]和 CUGBP2[13]抑制 mRNA 翻译；TTP[14,15]、
BRF1[16]、BRF2[16]和 KSRP[17,18]促进 mRNA 的降解；
AUF1 在不同的条件下既可以促进[19,20]也可以抑制[21]
mRNA 的降解；HuR 可以抑制mRNA 降解[22,23]，也
可以促进[24]或抑制[25] mRNA 翻译。在这些ARE-BPs
中含有不同的能与ARE 特异性结合的RNA 结合结构
域：TIA-1、TIA R、CUGBP2、HuR、AUF1 和
AUF2中含有RNA (RNA recognition motif)；TTP和
BRF1中含有锌指结构(zinc-finger domain)；FXR1P
和 KSRP 中含有KH 结构域(KH domain)。
ARE-BPs 间通过相互作用调节ARE-mRNA 的稳
定性和翻译水平，从而对免疫应答过程中细胞因子
的表达产生重要影响，如图1所示： HuR可与TIA-1
协同作用于 TNF 和 IL-1β mRNA 的 ARE，抑制其
翻译水平[25]；CUGBP2 可以竞争性地抑制HuR 与环
氧合酶 mRNA ARE 的结合，从而抑制 HuR 诱导的
环氧合酶的翻译，最终导致其表达下调[26]；体内与
体外实验发现HuR 可与AUF1 共同结合于TNF ARE
的现象，但其功能仍不清楚[27,28]；TIA-1 可与KSRP
协同结合于 TNF ARE，使 TNF-mRNA 翻译抑制及
降解[29,30]；KSRP 可与TTP、HuR 相互作用形成复
合体，对于维持诱导型一氧化氮合酶 mRNA 的稳定
性起到重要作用[31]；TTP 可竞争性的抑制TIA-1 与
TNF ARE 的结合，促进其 mRNA 的降解[14 ]。
1.2　不依赖ARE 的调控机制
细胞因子的转录后调控还包含许多ARE非依赖
的机制。在 TNF 转录本的 3UTR 区域，ARE 的下
游存在另一TNF mRNA降解调控序列CDE(constitutive
decay element)，在ARE失活的情况下，CDE降解
TNF mRNA，防止 TNF 的过度表达[32]。粒细胞集
落刺激因子的3UTR 区域发现一颈环结构的调控元
件，它能够促进粒细胞集落刺激因子的降解[33]。IL-2
mRNA的3UTR除了ARE外还含有与nuclear factor
90结合的元件[34]，同时在5UTR区存在与nucleolin
和YB-r(Y box-binding protein 1)特异性结合的序
表1 富含adenine和uridine调控元件的分类
　分类　　　　　　　　　　　　　　　　　ARE 序列特点　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　举例
I W A U U U A W c-fos、c-myc
IIA A U U U A U U U A U U U A U U U A U U U A G M - C S F、T N F -α
IIB A U U U A U U U A U U U A U U U A interferon-α
IIC W A U U U A U U U A U U U A W Cox-2、IL-2、VEGF
IID W W A U U U A U U U A W W FGF2
IIE W W W W A U U U A W W W W u-PA receptor
III U-rich, non-AUUUA c-jun
GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor)；TNF：肿瘤坏死因子(tumour
necrosis factor)；IFN：干扰素(interferon)；COX：环氧合酶(cyclooxygenase)；IL：白(细胞)介素(interleukin)；VEGF：
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor)；FGF：成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)；u-Pa：尿
激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator )
439第5期 焦义祖：细胞因子 m R N A 转录后调控的研究进展
列[35]，它们的功能与ARE 相反，都能够维持IL-2
mRNA 稳定性。以上研究表明细胞因子 mRNA 的转
录后调控的复杂性，它是多个调控元件及调节因子
之间相互协同或竞争作用的结果(图 2)。
1.3　microRNA(miRNA)对细胞因子的转录后调控
miRNA 通过与靶基因3UTR 的识别序列的不完
全配对，最终介导靶基因的降解或翻译抑制。大量
研究表明， miRNA 作为一种重要的转录后调控方
式，广泛参与到机体免疫反应中，其中包括调节
T、B 细胞的发育及分化，免疫细胞的增殖，抗体类
型转换，炎性介质的释放及各种免疫性疾病等[36 ]。
与细胞因子表达水平有关的miRNA 总结如表 2，总
之miRNA 作为一种重要的转录后调控方式，调控许
多细胞因子的半寿期、翻译水平及时空分布。同时
有研究表明，AMD 调控通路(AM D p ath way )与
miRNA 调控复合体(RISC)间存在相互作用[37,38]，提
示 AMD 和 miRNA 这两种转录后调控方式可能相互
协作共同调控细胞因子的表达。
1.4　RNA 颗粒的调控机制
近年来研究发现，在胞浆中存在着不同的RNA
聚集颗粒，如P小体(P body)和SG(stress granules)，
它们含有各自不同的核糖体亚单位、翻译因子、
mRNA 解旋与降解的酶类、mRNA 结合蛋白等，在
m R N A 的稳定性、转运、翻译的起始与抑制、降
图 1 细胞因子转录后调控机制中ARE结合蛋白相互作用的“网络”
图 2 细胞因子mRNA转录后调控的信号通路及调控元件
440 生命科学 第22卷
表 2 受miRNA调控的细胞因子的总结
细胞因子 mi R N A
TNF-α miR-16[37]
miR-125b[39]
IL-18 miR-346[40]
IL-1 miR-155[41]
miR-140[42]
IL-12 miR-21[43]
M I F miR-451[44]
IL-10 hsa-miR-106a[45]
M M P - 1 3 miR-140[46]
IGFBP-5 miR-27a[46]
K G F miR-155[47]
IL-6 miR-26[48]
LIF hsa-mir-199a[49]
hsa-mir-346[49]
MIF：巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibi-
tory factor)；MMP-13：基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease)；
IGFBP-5：胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth
factor binding protein)；KGF：角质化细胞生长因子(keratinocyte
growth factor)；LIF：白血病抑制因子(leukemia inhibitory
factor)
图 3 真核细胞mRNA在不同RNA颗粒间动态穿梭循环
解中发挥重要作用[3]。
P 小体在真核生物细胞中普遍存在，其大小和
数量与细胞中处于非翻译状态的 mRN A 的量成正
比[50]。虽然P小体的组成现并未完全清楚，但以往
研究结果表明：P 小体核心组份为mRNA 降解机器，
含脱帽酶Dcp1p/Dcp2p、5-3核酸外切酶Xrn1p[51]
等，同时 P 小体中还含有 mi RN A 通路有关的蛋
白[52,53]，目前研究认为P 小体与胞浆中mRNA 的降
解与储存有关。
SG是当细胞遭遇外界压力(热休克、低氧、渗
透压、亚砷酸盐、血清剥夺、紫外线照射或病毒
感染等)时所形成的 mRNA 聚集小体。在压力诱导
下，首先是翻译起始因子eIF2α被磷酸化[54]，减少
eIF2-GTP-tRNAiMet 三元复合物的形成，从而使翻译
起始受阻及促进多聚核糖体的解体，解体后的
mRNA与TIA(T-cell intracellular antigen)或G3BP(Ras-
GAP SH3 binding protein)[55]等相互作用，聚集形成
SG。最终使细胞的整体翻译水平下降，而压力诱
导基因，如HSP70[56]等高表达，从而使细胞节省能
量，有利于损伤修复及抵抗外界压力。
如图3 所示，mRNA 通过在各RNA 颗粒之间动
态穿梭，从而维持其稳定性及翻译状态[57]。同时发
现在 RNA 颗粒中包含 AM D 和 m iR N A 通路相关的
mRNA 结合蛋白，因此现在认为 RNA 颗粒也是一种
重要的转录后调控机制，与 AMD 及 miRNA 协同调
控 m R N A 的状态。
目前研究表明，这种 mR NA 在不同 RNA 颗粒
中动态穿梭的调控方式对细胞因子的产生具有重要
调控作用，如TNF[58,59]、IL-4[60]、ICOS(inducible
T cell costimulator)[61,62]等细胞因子的表达水平与P小
441第5期 焦义祖：细胞因子 m R N A 转录后调控的研究进展
体和 S G 有关。
2　细胞因子转录后调控的意义
研究表明，细胞因子复杂的转录后调控机制能
使机体在免疫应答过程中更准确、灵敏地调控细胞
因子的表达水平，具有重要的生理意义。
当机体遭遇外来抗原入侵时，要求免疫系统迅
速做出反应，即早期迅速地产生细胞因子等各种炎
性介质，否则，机体对病原体不能及时做出反应，
易导致感染扩散。细胞因子 mRNA 的非翻译区调控
序列与其特异蛋白因子相互作用，可以提高细胞因
子的翻译效率，从而迅速产生细胞因子参于免疫反
应，同时储存在 RNA 颗粒中的细胞因子 mR NA 能
够直接从颗粒中释放进入翻译系统，省掉转录的步
骤，也可使细胞迅速表达细胞因子，满足细胞因子
“快来”的特点。
一旦入侵病原体被清除后，要求细胞因子迅速
停止合成，以防止过度的免疫应答所引起的慢性炎
症和自身免疫病。ARE、ARE-BPs、miRNA 使细
胞因子mRNA 具有相对短的半寿期，能够在细胞因
子水平到达生理状态时迅速降解掉，并且 A R E 、
ARE-BPs 及 RNA 颗粒等转录后水平的调控机制的协
同作用能够使细胞因子mRNA 迅速转入RNA 颗粒中
而进入翻译抑制状态，满足细胞因子“快去”的
特点。
将细胞因子的mRNA 储存于RNA 颗粒中处于翻
译抑制状态不仅可以迅速中止细胞因子的合成，而
且从“代谢经济学”(metabolic economy)的角度讲，
它可以使免疫细胞在不用重新合成新的mRNA的情况
下，随时随地地在需要时快速释放细胞因子m R N A，
满足免疫系统“灵敏性”的特点。
3　细胞因子转录后调控的临床应用
从以上的阐述可知，细胞因子具有复杂的转录
后调控机制，且这些机制除了在机体的免疫系统发
育和免疫应答中具有重要的生理意义，同时与自身
免疫病[63]和免疫系统的肿瘤发生有关[64]。
因此，ARE、miRNA 与 RNA 颗粒等转录后调
控水平可以作为自身免疫病和肿瘤的早期诊断与预
后观察的临床指标；同时临床上如在转录后水平调
节基因的表达，对疾病进行干预治疗，便可以避免
进行无用的翻译过程，从而为机体节省大量的能
量。目前许多研究正致力于将siRNA 或 microRNA
输入体内，调控靶基因的表达水平，最终治疗疾
病。
另外以转录后调控作为靶点开发药物，将有效
地调节机体细胞因子的表达，对于治疗自身免疫病
和炎症性疾病具有广阔的开发及应用前景。现已研
究发现：VX-702 可通过调节ARE-BPs，从而抑制
TNF、IL-1、IL-6 的过度合成，对于治疗风湿性
关节炎、炎症性肠炎具有重要价值[65,66]。Pin1也通
过调节ARE-BPs 降低GM-CSF[67]、IFN、IL-2 的表
达[68]，可能成为潜在的免疫调节药物。
4　展望
细胞因子具有极其广泛而复杂的生物学作用，
其表达的异常与机体的许多病理过程密切相关，并
直接影响疾病的发生、发展及预后。它在体内的合
成存在：转录、转录后、翻译后、分泌、降解
等多层次的调控机制。转录后水平的调控因具有迅
速、灵敏、节能等特点，近年来受到广泛的重视
和研究，虽然取得了一定的成果，但仍有许多问题
有待解决：(1)目前已发现 200 余种人类的细胞因
子，这些细胞因子具有广泛的生物学活性，如何全
面地阐明众多的细胞因子各自不同的转录后调控机
制将是个巨大的挑战，这需要生物信息学、生物化
学、细胞生物学及遗传学等各学科的共同合作；
(2)机体免疫应答过程中，免疫系统产生细胞因子的
水平处于动态的变化，各种转录后调控机制如何共
同调控细胞因子的表达量及时间空间分布至今为止
仍知之甚少；(3)虽然现已有证据表明，RNA 颗粒
中含有ARE-BPs 及 miRNA 复合体中的成分，但是
AR E、m iR N A、R NA 颗粒等调控机制如何协作共
同调控细胞因子的表达仍未彻底清楚；(4)关于转录
后调控机制异常与人类疾病的关系一直是研究的热
点，现主要集中于miRNA 与各种自身免疫病及肿瘤
相关性的研究，随着研究的深入，将从临床收集的
病理标本和建立的疾病动物模型中得到更多的证
据，为诊断治疗提供新的思路与方案。
总之，系统地清楚地阐明细胞因子转录后调控
机制，对于人们以其为靶点开发新药物，在转录后
水平对细胞因子表达进行干预，从而预防、诊断及
治疗自身免疫病、慢性炎症、免疫功能紊乱、肿
瘤等疾病具有重要的意义。
ÖÂл£º¸ÐлÁõÍûÒÄÀÏʦµÄÖµ¸¼ÓëÐÞĸÒÔ¼°Ô¬ÐÂ
ÍúµÄ½¨ÒéÓëÌÖÂÛ¡£
442 生命科学 第22卷
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