全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0105-06
转录调节因子 TORCs的研究进展及其
参与神经保护作用的展望
王家伟，邓　娟*
(中山大学第三附属医院眼科，广州 510630)
摘　要：随着基础研究的深入，人们对于 cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding
protein，CREB)及其家族的功能了解越来越多。在多种细胞中，这些转录因子作为效应分子介导细胞
外环境变化所引起基因表达和长时程生理功能改变。在神经系统，许多胞外信号，包括细胞膜去极化、
膜受体通道开放以及神经损伤等，都可以引起CREB及其家族成员分子的激活，从而引起 CREB依赖的
基因转录。CREB的激活及其下游基因的转录在多种复杂的发育、神经可塑性和病理过程中都具有十分
重要的作用。TORCs(transducers of regulated CREB)是新近被发现的一类CREB的共激活因子，但其对
CREB的精确调控机制尚不明确。目前已知 TORCs可以促进 CREB依赖的基因转录，并且这种增强作用
不依赖于 CREB丝氨酸 133位点的磷酸化，而是增加CREB和其辅助因子的结合，从而实现其下游基因
在启动子水平的活性增加。在神经系统的各类疾病中，CREB对于促进神经元存活、再生、细胞修复
等过程具有十分重要的作用。因此，作为 CREB的共激活因子，TORCs在神经损伤修复中也具有潜在
作用，本文主要针对新近发现的CREB共激活因子 TORCs进行简要的文献综述和其在神经保护作用中的
展望。
关键词：TORCs; CREB; PGC-1; 神经保护
中图分类号：Q513.1; R741　　文献标识码：Ａ
The research of transducers of regulated CREB(TORCs) and its
potential role in neural protection
WANG Jia-wei, DENG Juan*
(Department of Ophthalmology, The Third Affilicated Hosipital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510630, China)
Abstract: The profound function of CREB (cAMP response element binding protein) in biological processes has been
intensively studied in the last two decades. In almost all types of cells, CREB mediate the changes of gene transcrip-
tion and long-term physiological adaption in response to the changes of extracellular environment. In nervous system,
many extracellular signals, such as membrane depolarization, activation of receptor and ionic channels in membrane as
well as neural injury lead to the activation of CREB and its downstream gene transcription, which plays significant role
in many complex processes like development, plasticity, and neurological disease conditions. TORCs (transducers of
regulated CREB) were recently identified as coactivators of CREB and potentiate CREB-dependent gene transcription,
but the precise mechanism is unknown. Some studies indicated that TORCs working independent of phosphorylation
of CREB at Ser 133. In many neurological disease conditions, CREB is critical for neuronal survival, regeneration , and
so on. Thus, as a coactivator of CREB, it’s very likely that TORCs play potential roles in neural regeneration. In this
review, we briefly summarize recent progress of TORCs and prospect its potential role in neural protection.
Key words: TORCs; CREB; PGC-1; neural protection
收稿日期：2007-08-06；修回日期：2007-09-14
*通讯作者：E-mail: viviadeng@163.com
106 生命科学 第 20卷
大脑特定区域的神经元死亡是临床上许多急性
和慢性神经退行性疾病的病因。而神经组织的再生
能力差，损伤的神经元在短时间内很难或不能恢复
功能。对于一些急性的神经损伤及可预见的神经系
统退行性病变迫切需要通过维持残留的神经元和轴
突的功能及预防阻止继发的细胞死亡，来保留和优
化原有的神经功能，进而为神经元和轴突的再生创
造条件。
目前已知一些转录因子和神经元的存活相关，
其中最重要的是CREB家族。CREB的功能是调节其
下游的基因转录。在神经系统，CREB调节神经细
胞生长发育、再生、细胞修复等活动[ 1- 4]。同时，
CREB的异常表达及活性变化参与了神经退行性疾病
的病理生理过程。研究发现，在阿尔茨海默病、血
管性痴呆、亨廷顿舞蹈病等患者脑组织中 CREB磷
酸化水平及效应元件的表达水平异常[5-8]。在一些脑
缺血及再灌注模型中，磷酸化 CREB的表达在很大
程度上保护了海马区神经元的退行性死亡，且与
CREB的磷酸化水平呈正相关[9,10]。CREB的神经保
护作用是在 CREB激活后通过调控神经营养因子及
表达早期基因产物来抑制神经元的凋亡及促进细胞
的修复和存活而实现的。多种应激刺激通过细胞内
信号转导途径使CREB第133位的丝氨酸磷酸化而激
活。活化的 CREB直接或间接激活相关基因的转
录，进而表达某些蛋白分子如 c-fos、jun-B、jun-D、
bcl-2以及某些神经营养因子如碱性成纤维细胞生长
因子、脑源性神经生长因子等[2,11]。这些基因产物
调节着神经元在应激性损伤后的再生、存活和修
复。因此，与 CREB功能相关的一些共激活因子以
及CREB辅助因子在CREB实现其神经保护功能中也
发挥重要作用，这些 CREB的结合蛋白或共激活因
子在实现神经保护等作用中也具有潜在的优势。
1　CREB的相关研究
1.1　CREB家族转录因子　CREB是位于细胞核内的
转录因子，它是一种高度选择性结合 cAMP反应元
件(cAMP response element, CRE)的核蛋白[12]。CRE
是一段 30bp左右的DNA片段，这段序列含有高度
保守的 5´-TGACGTCA-3´8碱基回文结构，是许多
基因的转录所必需的，遂命名为 cAMP应答序列。
机体内许多基因启动子区域都含有这段序列，从而
受到 cAMP的有效调节。CREB通过与 CRE直接结
合从而起到调节特定基因表达的作用。
CREB是碱性区域亮氨酸拉链(basic regional leu-
cine zipper, bZIP)蛋白家族中的一员。它由 341个
氨基酸组成，分子结构分两个区域，N端区域与转
录调节功能有关；C 端区域是与启动子结合的部
位。分子C端的第 277位至 341位氨基酸残基肽段，
富含碱性氨基酸，是 CREB分子与DNA结合的区
域，包含一个亮氨酸拉链区(leucine zipper region)或
称为亮氨酸拉链结构；分子N端的第 1至 276位氨
基酸残基肽段，富含酸性氨基酸，与 CREB发挥调
节转录的功能有关，负责 CREB与下游作用元件
CRE的结合。其中的激酶诱导区域(kinase induced
domain，KID)含有多个蛋白激酶共同识别的磷酸化
位点。第 133位丝氨酸磷酸化是 CREB活化的关键
条件，CREB磷酸化后暴露出两侧富集谷氨酰胺的
Q1、Q2区，促使其与辅助激活因子 CREB结合蛋
白(CREB binding protein, CBP)上的KIX结构域结合，
KID和KIX之间的作用决定了CREB促进其靶基因转
录 的 水 平
[1 3]。
1.2　CREB在神经系统中的功能　大量的实验证据
表明，许多细胞外刺激均能够激活 CREB，其中最
直接的作用为激活 CREB下游基因的转录表达。在
发育过程中，CREB 参与神经存活、增殖、分化
和神经突起的生长。2002年，Mantamadiotis等[14]
利用条件性基因敲除策略，在发育中的大脑和出生
后的大脑中特异性的敲除 CREB来研究其对细胞存
活的影响，结果发现在发育过程中，敲除 CREB会
增加有丝分裂之后的神经元死亡数量，而且出生后
小鼠的海马区弓状回和背侧纹状体中都发生了进行
性的神经退化。另外，Lonze等[3]观察到在CREB缺
失的纯合子小鼠中，感觉神经元发生了严重的凋亡
和退化，其轴突生长受到抑制。同时，CREB缺失
的纯合子小鼠的感觉神经元的轴突投射也异常[15]。
离体实验研究也显示，抑制 CREB家族成员抑制了
皮层神经元的树突生长[16]。早期的实验研究揭示，
新蛋白的合成和新基因的转录对于学习和长时程记
忆等行为是必需的，同时，这些过程对于神经元的
突触可塑性的长期改变也具有重要的作用[17]。进一
步的研究显示，CREB信号通路对学习记忆等可塑
性过程中神经元活性依赖的新基因的转录、长时程
增强(long term potentiation, LTP)是必需的[17-20]。由
此可见，CREB在学习、记忆和神经可塑性中也具
有重要的作用。
CREB不仅在正常发育过程中具有促进生长和存
活的作用，作为一个转录因子，其在许多病理或损
伤刺激情况下也表现出一定的激活。缺氧可导致
CREB依赖的 bcl-2基因的表达量升高[21]，在动物模
107第 1期 王家伟，等：转录调节因子 TORCs的研究进展及其参与神经保护作用的展望
型中也发现，短暂的缺血可导致 CREB磷酸化水平
升高以及 CREB下游基因的转录[22,23]。因此，CREB
在神经元的发育存活、神经可塑性和损伤刺激等各
种生理病理过程中具有广泛和关键的作用。
1.3　CREB的磷酸化及其下游基因　CREB在神经系
统中的功能实现，最终依赖于其下游基因在时间和
空间上精确的转录调控机制。这些基因广泛参与突
触传递、细胞结构、信号转导、基因转录以及代
谢等多方面[24]，其中包括 BDNF等在内目前已知的
100多个CREB下游基因。所有的CREB下游基因在
其启动子区域均包含有CRE序列。这些基因除了在
它们的启动子序列存在一个或多个 CREB结合位点
这共同的特性以外，这些 CREB下游基因在功能上
具有多样性。多种刺激均能够激活 CREB，从而引
起不同的 CREB下游基因的转录，这是 CREB在发
育、可塑性等多方面发挥功能的物质基础。c-fos
是目前研究最透彻的 C R E B 的下游立早基因
(immediate early genes, IEGs)之一，c-fos响应多种
胞外刺激，其激活快速而短暂[25]。但是，CREB对
于 c-fos基因转录起始是必需的，但其转录活性和
CREB磷酸化水平并不十分精确吻合。同时，也有
实验证据表明，一些胞外刺激能够使 CREB丝氨酸
133位点磷酸化，但不能够起始 CREB下游基因的
转录[26]。另外，利用海马脑片研究 CREB在 LTP中
作用的同时也发现，CREB磷酸化和CRE驱动的基
因的转录之间存在矛盾[27]。以上的实验结果暗示，
除了 CREB本身的磷酸化，可能存在一些辅助激活
因子，共同参与到CREB信号通路，从而实现CREB
下游基因的转录起始和维持。由此，通过大规模的
基因组筛查工作，研究者们发现 TO R C s 家族是
CREB的共激活因子[1,28]。
2　CREB共激活因子TORCs家族
2.1　TORCs家族的发现　TORCs 是 2003年由
Iourgenko等[28]对整个基因组进行筛选时发现的，它
是一个调节转录因子活性的蛋白质家族，并且目前
已知它是 C R E B 共激活因子。至今已经发现的
TORCs家族的成员有三个，分别是TORC1、TORC2
和 TORC3。它们的结构相似，在N端 56个氨基酸
残基中有一个高度保守、特殊的卷曲结构域(coiled-
coil domain )和一个蛋白激酶 A磷酸化位点[1,29]。
TORC1在中枢神经系统高表达，特别是在前脑；
TORC2 在部分脑区如小脑也有表达，但主要分布
在免疫系统，尤其是 T和 B淋巴细胞；TORC3在
中枢神经系统表达很低[1,29]。
2.2　TORCs对CREB的调控　TORCs增强CREB下
游基因的转录——尽管CREB可以和其靶基因结合并
激活其表达，但激活效应活性较低，往往需要和一
些共激活因子相互作用协调发挥激活效应。TORCs
就是新发现的一类强有力的共激活因子，而且
TORCs对包含 cAMP应答元件的基因调控有高度选
择性。Conkright等[1]在实验中发现 TORCs与 CREB
结合之后可以明显提升CREB的活性，从而使CREB
与目标基因结合并激活其表达。当 T O R C 1 和
TORC2在HEK293T细胞中过度表达时，均可以诱
导出大量的 cAMP反应性启动子的活性，是 cAMP
单独刺激作用下的 1 500倍以上。相比之下对于不
包含 cAMP应答元件的启动子，TORCs的作用则微
弱得多。这一鲜明的对比提示了 TO R C s 对包含
c A M P 应答元件的基因具有特异的调控作用。
Conkright等[1]进一步研究发现两者的结合可以极大
提高CREB介导的基因转录的效率：TORCs并未提
高CREB与DNA的结合活性，而是通过其N端高度
保守的coiled-coil结构域与CREB C端的bZIP相结合
形成四聚体，从而增大了转录因子 T F I I D 中的
TAFII130成分与 CREB的Q2区域结合，同时加速
了TAFII130在CREB周围的再聚集，使CREB的活
性大幅度的提高。
Screaton 等[30]研究了影响 TORCs活性的因素，
发现TORCs主要受Ca2+和 cAMP的双重调节。未激
活状态下的TORCs处于磷酸化状态，存在于细胞质
中，与 14-3-3蛋白结合。当外部因素发生变化时，
引起 Ca2+和 cAMP浓度升高。前者可以激活钙调磷
酸酶促进去磷酸反应，而后者可以抑制SIK2激酶的
活性而使磷酸化减少，最终可以导致TORCs去磷酸
而被激活。同时还有研究证明，TORCs只有进入
细胞核才能发挥其调节基因表达的活性，去磷酸化
是TORCs进入细胞核的第一步，唯有去磷酸化状态
下的TORCs才可以穿过核膜进入细胞核[31]。当膜内
环境发生改变，Ca2+和 cAMP的浓度升高，随后通
过级联反应而促使 CREB蛋白被激活进入细胞核与
带有CRE序列的基因结合，同时去磷酸化状态下的
TORCs也进入细胞核与CREB相结合增强相关基因
的表达。
2.3　TORCs在神经系统中的作用　CREB对于中枢
海马区的 LTP作用已经得到普遍认可[20]。在神经系
统高级功能的研究过程中，学习与记忆的细胞学机
制是最受关注的。目前认为，神经环路中的突触联
系属性与学习记忆的分子机制具有密切的联系。
108 生命科学 第 20卷
LTP是指神经元突触联系强度和效率的长时间增
加，被认为是大脑存储信息的机制之一。LTP形成
的过程中，C R E B 被认为是必要且充分的因素。
C R E B 磷酸化从而引起立早基因的表达，最终，
CREB介导的基因转录产物和相关蛋白质的合成对于
突触联系的增强提供物质基础。作为 CREB的共激
活因子，TORCs在中枢神经系统中的作用于 2006
年被首次发现[29]。Zhou 等[29]克隆了大鼠 TORCs基
因，发现 TORC1在海马脑区的神经元中表达很高，
神经元活性增加引起的胞内 Ca2+和 cAMP浓度升高
引起 TORC1去磷酸化而入核。在神经元中 TORC1
入核对于脑源性神经营养因子 BDNF基因的表达是
必需的，并且这一调控机制不依赖 CREB的磷酸化
水平。通过病毒介导的基因转染发现，过表达
TORC1可以强化海马突触传递长时程可塑性的表达
和维持，干扰TORC1与CREB的相互作用可以阻断
突触传递长时程可塑性的维持。该研究发现，在海
马CA1区过表达TORC1可以将由一串高频刺激引起
的 E-LTP强化为 L-LTP，而过表达 TORC1 的突变
体则可使若干串高频刺激引起的 L-LTP时程大大缩
短。该研究结果证明，正常 TORC1表达对于中枢
海马的 L-LTP的维持是必需的，从而进一步为解释
学习、记忆的分子机制提供可靠的数据。同时，为
研究神经退行性疾病引起的学习记忆的损伤以及神经
病变引起的细胞凋亡提供新的研究靶点。
另外，对缺血中风的研究发现 BDNF、cAMP
信号通路激活和 CREB的磷酸化水平升高对海马齿
状回区域神经元有抗调亡的保护作用[23,32]。此外在
脊髓损伤再生模型中发现，提高 cAMP 水平或通过
病毒介导的转染持续激活形式的 CREB 可以促进中
枢神经在损伤后的再生[33, 34]。这些研究结果提示
CREB 信号通路在抗神经元凋亡和促进再生过程中至
关重要，但是关于 TORC家族转录调节因子在这些
过程中的贡献还没有报道，该方面的研究还需研究
工作进一步验证。
2.4　TORCs对 PGC-1的调控及其在线粒体病变中
的作用　线粒体是除成熟红细胞以外所有的真核细
胞都具有的一个重要而独立的细胞器，也是一个特
殊的半自主性细胞器。它的主要功能是通过氧化磷
酸化为细胞提供 ATP及其他的储能化合物。
1963年，Nass等[35,36]发现线粒体含有自己的
DNA，即mtDNA。1988年，Wallace等[37]首次在
一个Leber遗传性视神经疾病家族中发现mtDNA复
合物编码区的一个点突变，因此人们首次意识到
mtDNA的突变可能与人类疾病有很大的关系。现在
人们已经清楚的知道线粒体的疾病均由线粒体DNA
的异常突变所引起。在所有细胞中以神经元对线粒
体的功能状态最为敏感。越来越多的证据表明，线
粒体功能障碍在许多神经变性疾病的发病中起着重
要的作用。线粒体功能障碍引起能量产生不足和氧
化损伤，细胞发生凋亡，最终导致神经元变性。现
在已经发现许多神经变性疾病，包括帕金森病、阿
尔茨海默病等疾病都与线粒体功能障碍引起的细胞
凋亡有关系。恢复和改善线粒体功能可能可延迟疾
病发生或达到治疗疾病的目的。
PGC-1是细胞核受体家族辅助激活因子，包括
PGC-1α、PGC-1β和 PGC-1相关辅助激活子(PRC)
等 3个家族成员，是近年来倍受关注的辅助激活因
子。大量研究证实 PGC-1α参与了适应性产热、调
节肝糖异生、脂肪酸 β 氧化等的代谢调节。一旦
PGC-1α被激活，即可诱导棕色脂肪组织线粒体氧
化代谢酶系的表达，加速氧化磷酸化释放更多的能
量。在糖尿病患者和老年人中可以发现 PGC-1α的
表达以及线粒体的氧化磷酸化水平下降[38,39]。
2006年，Wu等[40]发现 TORCs是 PGC-1α的基
因转录最强有力的激活因子，TORCs家族中的 3个
成员，即 TORC1、TORC2、TORC3均能显著增
加 PGC-1α启动子的活性。实验发现在肌肉细胞中
转染的TORCs可以诱导内源性PGC-1α的mRNA表
达，并能诱导雌激素相关受体 α (estrogen related
receptor α, ERRα)在内的许多下游靶基因表达。此
外，过表达 TORCs后，线粒体呼吸链和 TCA循环
的有关基因，如线粒体标记物细胞色素C(cytochrome
c, Cyt c)、细胞色素氧化亚单位Ⅱ(cytochrome oxi-
dase subunitⅡ, COXⅡ)和枸橼酸盐脱氢酶 3α (isoc-
itrate dehydrogenase 3α, IDH3α) 的表达也显著增加。
Cyt c 和 IDH3α是细胞核内基因组编码的基因，而
COXⅡ是线粒体基因组编码的基因。这就意味着
TORCs通过同时增加细胞核内和线粒体内基因组编
码的基因表达，从而促进线粒体的代谢。更为有意
义的是他们发现：与基因表达的变化相一致，肌细
胞线粒体氧化磷酸化的能力也得以提高。 这就证实
TORCs能促进线粒体的代谢和提高细胞线粒体氧化
磷酸化的能力。
TORCs增加PGC-1α转录是以一种CREB依赖
的模式进行。CREB/CRE调节通路以 PGC-1启动
子 –132— –125位间含有的CRE为结构基础。当膜
内环境发生改变，Ca 2+和 cAM P 的浓度升高时，
109第 1期 王家伟，等：转录调节因子 TORCs的研究进展及其参与神经保护作用的展望
CREB被激活，即结合于基因的 CRE区域，直接
激活 PGC-1α基因的转录。当 TORCs去磷酸化导
致其入核后，CREB的活性大幅度的提高所以使得
PGC-1α的转录也得到提高：因为TORCs受Ca2+ 和
cAMP的双重调节，而TORCs又可以辅助CREB增
加 PGC-1α的表达量而影响线粒体的生物合成，改
善线粒体的功能状态，这说明在联系细胞外环境与
线粒体的生物合成之间 TORCs发挥了关键的作用。
3　TORCs在神经保护作用中的展望
神经保护问题一直是神经科学研究领域和临床
医学的一个难点和热点问题。多种因素通过不同途
径导致的神经细胞的死亡或凋亡是一个复杂的病理
生理过程，由于神经组织的再生能力差，单纯靠影
响神经细胞本身很难达到神经元再生和保护未受损
神经功能的作用。近年来人们逐渐把目光转向改变
神经元的外周环境并同时提高神经元的内在生长能
力这两方面，从而促进神经元的再生及保护未受损
神经。TORCs家族转录因子是已经发现的最有效的
CREB共激活因子，而且TORCs 激活CREB下游基
因转录可以不依赖于 C R E B 的磷酸化，另外，
TORCs对线粒体功能也具有十分重要的作用。基于
这些研究结果，我们推测深入研究TORCs在神经系
统的保护作用具有重要的基础和临床价值。如果应
用神经生物学的办法转染 TORCs，使 TORCs的表
达量增加，TORCs就能够使CREB活性大幅度的增
加，促进 CREB下游与神经生长、存活等与发育相
关的基因的转录，一方面可以提高再生神经元的成
活率，调节神经细胞的生长发育；另一方面又可以
改善线粒体的功能状态，避免未受损神经元的凋
亡。如果以上述的研究开发出一类新的神经保护
剂，那对众多的神经损伤或神经变性的患者来说将
是个好消息。
[参　考　文　献]
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上海药物所《中药百部传统功效的化学物质基础研究》获奖
上海药物所叶阳研究员领衔的课题《中药百部传统功效的化学物质基础研究》荣获了上海市药学会颁
发的“2 0 0 7 年度药学科技奖”二等奖。
百部为一味传统中药，《本草纲目》等典籍中均记载百部具有止咳、杀虫之功效。自 20世纪 80年
代以来，叶阳课题组从百部中共分离得到生物碱成分 95个，其中 65个为新生物碱；非生物碱成分 93个，
其中26个为新的双苄类化合物，并首次实现了利用二维核磁共振等高分辨波谱技术解析百部碱类复杂化学
结构的突破，发表的文章被普遍引用，带动了国内外多个研究小组参与到对该类植物的化学结构研究工
作，积累了广泛的结构化学信息。课题组所报道的新生物碱数量占目前所有报道的百部生物碱的 70％左
右，非生物碱类的新化合物绝大多数也由该课题组首次报道，该项系统的化学研究工作使我国在对百部科
植物的化学成分研究方面始终处于国际领先地位。本项目的研究成果已经在国内外专业期刊上发表研究论
文 33 篇，申请相关专利 3 项，并在《天然产物化学》等权威书籍和杂志上撰写综述。
摘自 http: //www.sibs.ac.cn
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