全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
O-超家族芋螺毒素研究进展
张 伟1*，韩禹宏1,2
(1同济大学蛋白质研究所，上海 200092；
2 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院研究生院，上海 200031)
摘　要：O- 超家族芋螺毒素是芋螺毒素中较复杂的超家族之一，它包括 δ -、µΟ -、ω-、κ - 等若干成
员，通常由 24 ~3 3 个氨基酸组成，具有相同的三对二硫键骨架，形成 ICK 模体，能特异性作用于电
压门控离子通道。本文主要对该芋螺毒素生物化学及分子遗传学特征、生理学和药理学特征、结构与
性能的关系及应用研究与前景等进行综述。
关键词：离子通道；二硫键；芋螺毒素
中图分类号：Q 71；R9 66. 3　　文献标识码：A
The progress in studies on O-superfamily conotoxins
ZHANG Wei1*, HAN Yu-Hong1,2
(1 Institute of Protein Research, Tongji University, Shanghai 200092, China;
2 Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 200031, China)
Abstract: O-superfamily is one of the most complex group among conotoxins, it is composed of several members
such as δ−, µΟ-, ω−, κ-contoxins. Usually, O-superfamily conotoxins contain 24~33 amino acid residues with three
disulfide bonds. This disulfide-rich peptides can potently and selectively interfere with voltage-gated cation
channels. This article reviews their characteristics of biochemistry, molecular genetics, physiology and
pharmacology, relationship between structure and function, and application perspective as well.
Key words: ion channel；disulfide bond；conotoxins
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0404-07
收稿日期：2005-07-06；修回日期：2005-07-14
基金项目：国家自然科学基金(30471930)
作者简介：张 伟( 1 9 8 2 —)，男，硕士研究生，* 通讯作者；韩禹宏( 1 9 7 7 —)，男，博士研究生。
芋螺毒素(conotoxin, CTx)是肉食性软体动物芋
螺(conus)分泌出来的能特异性作用于体内各种离子
通道及神经受体的活性多肽化合物，通常是由
10~46个氨基酸残基组成，分子量小，结构多样，
富含半胱氨酸，具有高度保守的二硫键骨架。芋螺
毒素生物活性强，作用靶位广且具有高度选择性，
可直接用作药物，又可以作为设计新药的先导化合
物，具有重要的理论研究价值和应用价值，因而受
到全世界科学家们的广泛关注。
目前全世界大约有 500多种芋螺，栖息在热带
海洋的浅海水域并逐渐扩展到世界各暖海区，种类
复杂，外壳精巧，花纹美丽，因外形呈圆锥形或
芋头状而得名。芋螺食物种类很广，按其食性不同
可分为三类：食虫性、食螺性和食鱼性。其中食
虫性芋螺最为多见，大多以捕食多毛目环节动物为
主，有些则捕食半索海生动物及螠虫；其次是食螺
性芋螺，能捕食其他腹足动物；最为显著是食鱼性
芋螺，其毒性对人和哺乳类动物危害较大。芋螺毒
素种类繁多，成分复杂多样，按含二硫键对数的多
少大致分为非富含二硫键芋螺毒素和富含二硫键芋
405第5期 张 伟，等：O-超家族芋螺毒素研究进展
螺毒素(表 1)。非富含二硫键芋螺毒素指不含二硫
键或只含单个二硫键的多肽物质，如芋螺迟缓肽
(contulakin)、芋螺睡眠肽(conantokin)、芋螺升压
肽(conopressin)等[1]。富含二硫键芋螺毒素指含有
两对及两对以上二硫键的多肽物质。芋螺毒素按每
个成员高度保守的信号肽序列及其作用靶位又可分
为若干个超家族和家族，其中O-家族芋螺毒素种类
较为复杂，包含 δ -、µΟ -、ω-、κ - 等若干家族。
δ-CTx，能延缓 Na+ 通道失活；µΟ-CTx，是 Na+
通道的阻断剂；ω-CTx，专一阻断电压敏感型 Ca2+
通道；κ-CTx，是 K+通道阻断剂[2 ]。
1 O-超家族芋螺毒素生物化学及分子遗传学特征
目前发现的Ｏ - 超家族芋螺毒素主要包括 δ-、
µΟ-、ω-、κ- 等若干家族，通常由 24~33个氨基
酸组成，含有三对二硫键，形成 4 个 Loop框架，
且二硫键配对方式都是 CysI-CysIV、CysII-CysV、
CysIII-CysVI。但各个家族有各自的特点，如 δ-CTx
和 µΟ-CTx都具有很强的疏水性，分子带负电荷，而
绝大部分ω-CTx为亲水肽，呈碱性，分子带 4~6个
正电荷，C端绝大部分被酰胺化，N端大多为 Cys。
分子生物学研究发现，每个芋螺毒素均由单一
的mRNA编码，通过核糖体翻译机制进行生化合
成，原始翻译产物是一种特定的前蛋白原前体化合
物。O- 超家族芋螺毒素包括信号肽序列(Pre区)，
前体肽序列(Pro区)和成熟肽序列(mature区)。对O-
超家族芋螺毒素的 cDNA序列分析发现，各家族之
间的信号肽序列有很高的同源性，Pro区保守性不
高，成熟肽除二硫键骨架保守外，几乎完全不同。
比较各家族前体序列可知，κ-CTx与ω-CTx的序列
同源性要相对高于 δ-CTx和µO-CTx。如κ-PVIIA和
ω-GVIA中，编码N端 45个氨基酸的核苷酸序列高
度保守，其信号肽序列 22个氨基酸中只有 1个氨基
酸不保守，前体肽序列 23个氨基酸中 5个氨基酸不
保守(图 1)。来源于食鱼性芋螺 C. purpurascens的
两个芋螺毒素κ-PVIIA与δ-PVIA 信号肽并不十分相
同，反而与 ω-CTx 的信号肽更为接近，这暗示作
用于K+ 通道的κ-CTx与作用于Ca2+ 通道的ω-CTx 在
进化上具有较近的亲缘关系。而 δ -PVIA 与 µΟ -
MrVIB的同源性较高。因此，我们可将O-超家族
芋螺毒素分为两个分支：一个是作用于 K+ 和 Ca2+
通道的芋螺毒素(κ-CTx和ω-CTx); 另一个则是作用
于 Na+ 通道的芋螺毒素(δ-CTx和 µΟ-CTx）。
2 O-超家族芋螺毒素生理学和药理学特征
2.1 芋螺毒素　δ-芋螺毒素通常是由 25~33个氨基
酸残基，三对二硫键，4个 Loop区组成的疏水性
小肽。它能延缓电压敏感性Na+ 通道失活。从目前
表1 芋螺毒素的分类
超家族 二硫键骨架 家族 作用靶位
O C-C-CC-C-C δ 延迟Na+ 通道失活
C-C-CC-C-C µΟ Na+ 通道阻断剂
C-C-CC-C-C ω 电压敏感性Ca2+ 通道阻断剂
C-C-CC-C-C κ K+ 通道阻断剂
M CC-C-C-CC µ 电压敏感性Na+ 通道阻断剂
CC-C-C-CC ψ nACh受体非竞争性拮抗剂
CC-C-C-CC κΜ K+ 通道阻断剂
A CC-C-C α nACh受体竞争性拮抗剂
CC-C-C-C-C αΑ nACh受体竞争性拮抗剂
CC-C-C-C-C κΑ 电压敏感性K+ 通道阻断剂
S C-C-C-C-C-C-C-C-C-C σ 5-HT3受体拮抗剂
T CC-CC τ ?
CC-CC χ ?
P C-C-C-C-C-C spastics ?
I C-C-CC-CC-C-C K+ 通道
C-C conopressin 血管加压素受体激动剂
C-C contryphan ?
无C-C contulakin 神经紧张素受体激动剂
无C-C conantokin NMDA受体拮抗剂
无C-C conorfamide Rfamide受体
406 生命科学 第17卷
得知的 δ-家族食鱼性芋螺毒素中，我们可以发现其
氨基酸序列具有高度的保守性，第 7个氨基酸残基
到第 19个氨基酸残基有惊人的相似性，且有 7个氨
基酸残基绝对保守，其中包括 F9、I12、L16三个
疏水氨基酸(表 2)。这些保守的疏水氨基酸对芋螺
毒素的生物活性起着重要作用。用Ala取代上述三
个保守疏水氨基酸残基，会发现其毒素生物活性大
大降低。这说明芋螺在生物进化过程中所保留下来
的保守性氨基酸残基对其生物活性及功能发挥具有
重要作用[3]。来源于食鱼性芋螺 C. purpurascens 的
δ - P V IA 是第一个被报道能作用于脊椎动物的
δ- CTx，但对软体动物却不能起明显反应。当应用
此类芋螺毒素对鱼的腹膜腔或肌肉注射，会引起鱼
类肌肉紧张收缩，使之出现“牙关紧闭症”( t h e
lock jaw syndrome)[4]。δ-PVIA在爪蟾卵母细胞表达
系统中能延缓NaV1.2电流快速失活，同时也表现在
对海马神经元上电压敏感 Na+ 通道的抑制作用[5]。
最近发现 δ-PVIA也可以作用于NaV1.4和NaV1.6亚
型[6]。从软体动物芋螺 C.gloriamaris中分离得到的
δ-GmVIA能延缓软体动物神经元上电压敏感性Na+
通道失活[7]，且对NaV1.2和NaV1.4亚型有较小的亲
和力，但对 NaV1.6亚型不起作用。而来源于食螺
性芋螺 C. textile的 δ-TxVIA是第一个从芋螺毒素中
分离纯化得到的能延缓软体动物神经元上电压敏感
性Na+通道失活的兴奋性毒素[3,8~9]。它可特异性结
合哺乳动物中枢神经系统上电压敏感性 Na+ 通道，
且高亲和力很高，但却不起抑制作用[9]。这种结合
方式是无声结合(silent binding)，是不依赖电压的，
同时这一位点在昆虫和脊椎动物中都是保守的。
δ-PVIA和δ-TxVIA能相互竞争结合大鼠神经元上的
电压敏感性Na+通道，尽管后者对脊椎动物不产生
生物活性。这说明食鱼性 δ-CTx和食螺性 δ-CTx虽
然都能延缓电压敏感性Na+ 通道失活，但它们结合
受体位点是不相同的。电压依赖性Na+通道是形成
动作电位上升支的基础，它能与很多毒素特异性结
合，这些毒素能够在 Na + 通道上结合不同受体位
点，并形成不同的功能。目前报道的在Na+ 通道上
至少有六种神经毒素受体结合位点，δ-CTx是通过
结合 Site VI而延缓Na+ 通道失活的[10]。δ-EVIA是
第一个被报道能作用于脊椎动物神经型Na+ 通道而不
作用于骨骼肌型和心肌型 Na+ 通道的芋螺毒素[11]。
它能抑制大鼠神经元上Na+ 通道亚型(rNaV1.2、rNaV1.3
和 rNaV1.6)失活，而不作用于大鼠骨骼肌(rNaV1.4)和
人体心肌(hNaV1.5)的Na+ 通道亚型。因此，δ-EVIA
表2 δ-芋螺毒素
　芋螺种类 　　 　　 　δ-芋螺毒素　　　 　序　　列　
食鱼性芋螺
C. purpurascens PVIA EACYAOGTFCGIKOGLCCSEFCLPGVCFG*
C. nigropunctatus NgVIA SKCFSOGTFCGIKOGLCCSVRCFSLFCISFE
C. striatus SVIE DGCSSGGTFCGIHOGLCCSEFCFLWCTFID
C.catus CVIE YGCSNAGAFCGIHOGLCCSELCLVWCT
C. consors CnVIA YECYSTGTFCGINGGLCCSNLCLFFVCLTFS
C. ermineu EVIA DDCIKOYGFCSLPILKNGLCCSGACVGVCADL
食螺性芋螺
C. textile TxVIA WCKQSGEMCNLLDQNCCDGYCIVLVCT
C. gloriamaris GmVIA VKPCRKEGQLCDPIFQNCCRGWNCVLFCV
*表示C末端被酰胺化；O表示羟化脯氨酸
图1 O-超家族芋螺毒素前体序列分析
407第5期 张 伟，等：O-超家族芋螺毒素研究进展
能够作为惟一的工具来区分电压敏感性Na+ 通道各种
亚型和研究神经型Na+ 通道的分类及调节机制。
2.2 µO-芋螺毒素　µΟ- CTx是由一些非常疏水的
氨基酸残基组成的小肽。µΟ-CTx和 µ-CTx在生物
学上的作用相似，都是电压敏感性 Na + 通道阻断
剂，但它们的蛋白前体序列同源性较低，且在结构
上有很大不同。在空间构型上，µΟ-CTX与 δ-CTx、
ω-CTx相似，形成 ICK模体，而 µ-CTx是由一段
α-螺旋、一个β发夹和几个转角所组成的紧密CSαβ
模体，因而µΟ-CTx和µ-CTx不属于同一个超家族，
后者属于M超家族。目前从大理石芋螺中分离得到
两个很相似的毒素 µΟ-MrVIA和 µΟ-MrVIB，它
们的多肽前体序列与 δ-CTx和ω-CTx在信号肽区有
高度的保守性，但它们作用靶位不同，δ-CTx是延
缓电压敏感性Na+ 通道失活，而ω-CTx是电压敏感
性 Ca2+通道阻断剂。这说明来自两个不同超家族芋
螺毒素，其功能存在相似性，而来自同一超家族的
不同芋螺毒素，其功能存在差异性。µ-CTx是通过
结合 Site I发挥阻断作用的，而ω-CTx结合位点目
前尚不清楚，但不是结合 Site I的[12]。µΟ-CTx和
µ-CTx在哺乳动物中作用电压敏感性Na+ 通道亚型也
存在差异性[13]。如当µΟ-MrVIA和 µ-GIIIB相对高剂
量(>10 nmol)注入啮齿动物腹膜腔内，发现µΟ-MrVIA
无作用，而 µ-GIIIB却能使之麻痹。相反地，以
少剂量 µΟ-MrVIA注入到小鼠颅腔内，发现小鼠出
现失调、昏迷等症状，而注入 µ -GIIIB就无此症
状。因此，µΟ-MrVIA作用靶位与神经型Na+通道
密切相关，而不是骨骼肌型 Na +通道。
µΟ-MrVIA和µΟ-MrVIB不仅对电压敏感性Na+
通道起阻断作用，而且对软体动物神经元上Ca2+ 通
道也起作用[14]。虽然 µΟ-MrVIA和 µΟ-MrVIB其氨
基酸序列存在高度保守性(只有3个氨基酸残基不同)
(表 3)，但它们作用于软体动物神经元上不同的Ca2+
通道。当小剂量时，µΟ-MrVIA作为 Ca2+通道的激
动剂，而 µΟ-MrVIB作为 Ca2+通道的拮抗剂。当大
剂量时，两者都能阻断快速失活的 Ca 2+通道。
2.3 ω-芋螺毒素　ω-CTx 具有很强的亲水性且带正
电荷，能专一阻断电压敏感型 Ca2+ 通道。根据生
理学和药理学特性，电压门控 Ca2+通道可分为 L、
N、P、Q、R和 T型。现有一种标准命名法被使
用，根据此种命名法，我们将 L型 Ca2+ 通道归为
CaV1家族，将 P/Q、N、R型 Ca2+通道归为 CaV2
家族，将 T型 Ca2+通道归为 CaV3家族。从食鱼性
芋螺分离得到的 ω-CTx，它们都是功能性选择作用
不同类型Ca2+ 通道，如ω-MVIIA高度特异性选择抑
制N型 Ca2+通道(CaV2.2)，然而ω-MVIIC则特异作
用于 P/Q型Ca2+通道(CaV2.1)[15~16]。ω-GVIA特异性
作用于N型电压敏感性Ca2+通道，且结合是不可逆
的。最近发现的ω-CVIA对N型Ca2+ 通道有选择性，
ω-CVIB和ω-CVIC对N型和P/Q型Ca2+通道都有选
择性，而ω-CVID对N型 Ca2+通道有高选择性，对
P/Q型Ca2+通道无作用[17]。另一个对N型Ca2+通道
有高选择性的 ω-CnVIIA，其 Loop4 有特殊序列
(SSSKGR)对选择性作用 Ca2+通道亚型起关键性作
用。ω-CnVIIA 虽能阻断嗜铬细胞N型Ca2+通道，但
不具备 ω-GVIA 所具备的抑制神经肌肉接头处乙酰胆
碱释放的活性[18]。来源于食螺性芋螺 C.pennaceus
的ω-PnVIA 其成熟肽序列与食鱼性ω-CTx 相比具有
非同源性(表 4)，且含有多个疏水氨基酸残基，带
负电荷，它能阻断 DHP (dihydropyridine)不敏感的
高电压 Ca2+ 通道[19]。同样源自食螺性芋螺 C. tex-
tile的ω-TxVII是第一个被报道的阻断DHP敏感L-型
Ca2+通道的 CTx[20]。
2.4 κ-芋螺毒素　根据不同的生理功能，现已有多
于80种基因编码的不同钾通道得到证实，同时也有
几种电压门控钾通道家族(如KV1.X，KV2.X等)被发
现。电压门控钾通道由 S1~S6六个跨膜段及其间的
连接肽组成，每个跨膜区即是一个 α 亚基。在芋
螺毒素中第一个被发现作用于电压门控钾通道的是从
食鱼性芋螺C. purpurascens分离得到的 κ-PVIIA[21]。
κ-PVIIA同那些阻滞K+ 通道的生物碱、蝎毒和蜘蛛
毒无明显同源性，它以高亲和力阻断 Shaker K+ 通
道，但对鼠脑上 K+ 通道KV1.1亚型不敏感。在爪
蟾卵母细胞中表达 Shaker和KV1.1的嵌合体，研究
κ-PVIIA和通道的结合力，发现其结合在 S5~S6穿
膜区域。这种结合作用被认为是双分子反应。κ-
PVIIA与 Charybdotoxin相似，都能抑制 Shaker K+
通道，且对 Shaker K+ 通道上 S5~S6区位点有很高
表3 µΟ-芋螺毒素
芋螺种类 　　 　　 　 µΟ-芋螺毒素　　　 　序　　列
C.marmoreus µΟ-MrVIA ACRKKWEYCIVPIIGFIYCCPGLICGPFVCV
C.marmoreus mO-MrVIB ACSKKWEYCIVPILGFVYCCPGLICGPFVCV
408 生命科学 第17卷
亲和性，但它们作用的微位点(microsi te)是不同
的，如 F424 G的变异使其对 Charybdotoxin的亲和
性提高了 3个数量级，却消除了对 κ-PVIIA的敏感
性。κ-PVIIA可与同样源自 C. purpurascens中可抑
制 Na+ 通道失活的 δ-PVIA相互协同作用，致使被
捕食生物立即产生类似电休克式的强直性瘫痪。
3 O-超家族芋螺毒素结构与功能的关系
目前O-超家族芋螺毒素中已有9种芋螺毒素的三
维结构得到鉴定，分别是ω-GVIA[22]、ω-MVIIA[23]、
ω-MVIIC[24]、ω-MVIID[25]、ω-SVIB[26]、ω-TxVII[27]、
ω-CVID[17]、δ-TxVIA[28]、κ-PVIIA[29]。它们在空间
构型上都是由三股被转角连接的反平行 β折叠(β1、
β2、β3)所构成，具有稳定的抑制剂半胱氨酸绳结模
体(inhibitor cysteine knot motif, ICK motif)的结构[30]。
二硫键配对方式都是 C y s I- C ys IV、C y s I I- C ys V、
CysIII-CysVI。O-超家族芋螺毒素的特殊性是由于其
三对二硫键骨架和Loop环内的特殊氨基酸残基引起
的。三对全交叉二硫键对其结构的稳定性起着重要
作用，Loop环内特殊氨基酸残基对芋螺毒素选择性
起决定作用，尤其是 Loop2和 Loop4。Nielson等[31]
实验表明，ω-MVIIA、ω-MVIIC中 Loop1和 Loop3
对其选择性不大，而Loop2和 Loop4则对N型和P/Q
型 Ca2+ 通道起重要作用。O-超家族芋螺毒素三维
结构不同主要是由 Loop2和 Loop4的大小不同引起
的。最近发现，δ-EVIA中 Loop2较其他O-超家族
芋螺毒素大，Ser 11-Leu 19表现得异常杂乱，且
Loop4只有 3个氨基酸残基(表 2)，但在股 2和股 3
之间采取同样的拓扑结构，并通过氢键使得发夹转
角形成一个 γ-转角。Loop2中的 Pro13对蛋白质的
活性起关键性作用，将 Pro13用Ala取代，结果发
现 P13Aδ-EVIA只存在反式异构体，且活性比天然
的 δ-EVIA降低 50%。ω-GVIA和ω-MVIIA中Try13
被 Ala取代，则毒素结合 Na+ 通道的亲和性降低
99.9%，而Lys2被Ala取代，则亲和性降低 97.5%。
说明 Try13和 Lys2对结合Na+通道起重要性作用。
δ-TxVIA拓扑结构与ω-GVIA、ω-MVIIA相似，但
δ-TxVIA氨基酸残基不同于它们。δ-TxVIA带有3个
负电荷残基，且整个分子带2个负电荷，而ω-GVIA、
ω-MVIIA都带正电荷。δ-TxVIA含有许多疏水性氨
基酸残基，它们在一级结构中被分散在各个部位，
但测定其三维结构我们会发现这些疏水性氨基酸会
集中成簇形成疏水区域。这个疏水区域对 δ-TxVIA
结合Na+ 通道起着重要作用。ω-TxVII与 δ-TxVIA
相似，都含有许多疏水性氨基酸残基，两个蛋白质
在分子底部都有一个疏水区域，但它们疏水氨基酸
残基的分布是不同的。在ω-TxVII中，三个异常疏
水残基(Ala 4、Met 25、Trp 26)在分子左侧又形成
一个疏水区域，而 δ-TxVIA在相应的部位却是显亲
水性的。疏水氨基酸残基的分布可能引起ω-TxVII
与δ-TxVIA作用不同的离子通道。ω-CVID经HNMR
测定显示独特的结构特性，在 Loop2与 Loop4之间
有两对氢键，使得 Loop4向 Loop2弯曲，并形成一
个稳定的刚性球状结构，这不同于 G V I A 和
MVIIA。另外通过对 κ-PVIIA阻断 Shaker K+通道的
分析，发现 κ-PVIIA通过结合到 Shaker通道孔区的
P-Loop区发挥阻断作用。利用Ala取代方法研究得
知，K+ 通道中P-Loop区氨基酸残基变异对κ-PVIIA
结合K+通道有重要影响。Savarin等[29]实验发现 κ-
表4 ω-芋螺毒素
芋螺种类 　　 　　 　 ω-芋螺毒素　　　 序　　列 　
食鱼性芋螺
C. geographus GVIA CKSOGSSCSOTSYNCCR-SCNOYTKRCY*
C. magus MVIIA CKGKGAKCSRLMYDCCTGSC-R-SGKC*
C. magus MVIIC CKGKGAPCRKTMYDCCSGSCGR-RGKC*
C. striatus SVIA CRSSGSOCGVTSI-CC-GRCYR--GKCT*
C. catus CVIA CKSTGASCRRTSYDCCTGSCRS--GRC*
C. catus CVIB CKGKGASCRKTMYDCCRGSCRS--GRC*
C. catus CVIC CKGKGQSCRKLMYDCCTGSCSRR-GKC*
C. catus CVID CKSKGAKCSKLMYDCCSGSCSGTVGRC*
C. consors CnVIIA CKGKGAOCTRLMYDCCHGSCSSSKGRC*
食螺性芋螺
C. textile TxVII CKQADEPCDVFSLDCCTGICLG-V--CMW
C. pennaceus PnVIA GCLEVDYFCGIPFANNGLCCSGNCVFVCTPQ
*表示C末端被酰胺化，O表示羟化脯氨酸
409第5期 张 伟，等：O-超家族芋螺毒素研究进展
PVIIA中 Lys7和 Phe9 形成一个 dyad motif对K+通
道的阻断起重要作用。
4 O-超家族芋螺毒素的应用研究与前景
O-超家族芋螺毒素分子量小，结构稳定，生
物活性强，对各个离子通道有高度选择性和亲和
性，因而具有良好的研究价值和广阔的应用前景。
它们可以作为研究离子通道极好的探针，将成为神
经科学研究的重要工具，如ω-芋螺毒素是在神经科
学中运用最广的芋螺毒素，超过 200篇文献报道ω-
GVIA作为N型 Ca2+ 通道鉴定和诊断的标准工具被
广泛应用。由于它们对靶位分子作用的高度选择性
及化学结构多样性，将有望被直接开发成药物或成
为新药的先导化合物，其中由Elan药物公司开发研
制的ω-MVIIA，已得到美国FDA批准作为治疗慢性
疼痛的药物试用，它是N型Ca2+ 通道高选择性阻断
剂，因直接作用钙通道，无需第二信使或 G蛋白，
故不成瘾，将成为慢性重症疼痛的治疗药物，如晚
期恶性肿瘤和ADS病等神经性疾病的新一代药物[32]。
但最近报道此药也有副作用，如便秘、视觉模糊等
症状。另一个ω-芋螺毒素 CVID对 N型 Ca2+ 通道
的选择性更高，已经批准作为对严重抗吗啡作用的
慢性疼痛的治疗药物，进入 II 期临床试验。
芋螺毒素有着各自特定的药理学作用范围和生
物学活性，因而具有重要的理论研究价值和应用价
值。深入研究芋螺毒素，不仅对海洋制药工业具有
重要意义，而且可为我国芋螺海洋资源的开发利用
提供重要理论依据。我国关于芋螺毒素研究的报道
不多，大多为综述芋螺毒素的研究概况及应用前
景。最近从中国南海桶形芋螺中发现新型的芋螺毒
素 κ-BtX，它是第一个被发现的天然多肽钾离子通
道开放剂，专一性和安全性都优于小分子化合物，
极具开发价值[33]。我国近海芋螺有百余种，主要分
布在台湾岛、海南岛和西沙群岛等地，大多数芋螺
毒素研究还未开展，因此开展我国南海芋螺毒素的
生化、分子生物学、生理、药理等领域的探索研
究，对于推动我国蛋白质科学的发展，促进多肽药
物的开发，具有不容忽视的潜在价值。
致谢：感谢戚正武院士在百忙之中抽出时间对本文
指正和审校，并提出宝贵意见。
[参 考 文 献]
[1] Olivera B M, Cruzab L J. Conotoxins in retrospect. Toxicon,
2001, 39(1): 7~14
[2] Terlau H, Olivera B M. Conus venoms: a rich source of
novel ion channel-targeted peptides. Physiol Rev, 2004, 84
(1): 41~68
[3] Bulaj G, De La Cruz R, Azimi-Zonooz A, et al. δ-Conotoxin
structure/function through a cladistic analysis. Biochemistry,
2001, 40(44): 13201~13208
[4] Shon K J, Grilley M M, Marsh M, et al. Purification,
characterization, synthesis, and cloning of the lock jaw
peptide from Conus purpurascens venom. Biochemistry,
1995,34(15): 4913~4918
[5] Terlau H, Shon K J, Grilley M M, et al. Strategy for rapid
immobilization of prey by a fish-hunting marine snail. Nature,
1996, 381(6578): 148~151
[6] Safo P, Rosenbaum T, Shcherbatko A, et al. Distinction
among neuronal subtypes of voltage-activated sodium chan-
nels by µ-conotoxin PIIIA. J Neurosci, 2000, 20(1): 76~80
[7] Shon K J, Hasson A, Spira M E, et al. δ-conotoxin GmVIA,
a novel pepetide from the venom of Conus Gloriamaris.
Biochemistry, 1994, 33(38): 11420~11425
[8] Hasson A, Fainzilber M, Gordon D, et al. Alteration of
sodium currents by new peptide toxins from the venom of a
molluscivorous Conus snail. Eur J Neurosci, 1993, 5(1):
56~64
[9] Lev-Ram V, Olivera B M, Levitan I B. A toxin from the
venom of the predator snail Conus textile modulates ionic
currents in Aplysia bursting pacemaker neuron. Brain Res,
1994, 640(1-2): 48~55
[10] Fainzilber M, Kofman O, Zlotkin E, et al. A new neurotoxin
receptor site on sodium channels is identified by a conotoxin
that affects sodium channel inactivation in molluscs and acts
as an antagonist in rat brain. J Biol Chem, 1994, 269(4):
2574~2580
[11] Barbier J, Lamthanh H, Le Gall F, et al. A δ-conotoxin from
Conus ermineus venom inhibits inactivation in vertebrate
neuronal Na+ channels but not in skeletal and cardiac muscles.
J Biol Chem, 2004, 279(6): 4680~4685
[12] Terlau H,Stocker M, Shon K J, et al. Micro-conotoxin MrVIA
inhibits mammalian sodium channels but not through Site I.
J Neurophysiol, 1996, 76(3): 1423~1429
[13] Mcintosh J M, Hasson A, Spira M E, et al. A new family of
conotoxins that blocks voltage-gated sodium channels. J
Biol Chem, 1994, 270(28): 16796~16802
[14] Daly N L, Ekberg J A, Thomas L, et al. Structures of µO-
conotoxins from Conus marmoreus inhibitors of tetrodotoxin
(TTX)-sensitive and TTX-resistant sodium channels in
mammalian sensory neurons. J Biol Chem, 2004, 279(24):
25774~25782
[15] Hillyard D R, Monje V D, Mintz I M, et al. A new Conus
peptide ligand for mammalian presynaptic Ca2+ channels.
Neuron, 1992, 9(1): 69~77
[16] Olivera B M, Cruz L J, de Santos V, et al. Neuronal calcium
channel antagonists. Discrimination between calcium channel
subtypes using ω-conotoxin from Conus magus venom.
Biochemistry, 1987, 26(8): 2086~2090
[17] Lewis R J, Nielsen K J, Craik D J, et al. Novel ω-conotoxins
from Conus catus discriminate among neuronal calcium chan-
nel subtypes. J Biol Chem, 2000, 275(45): 35335~35344
410 生命科学 第17卷
[18] Favreau P, Gilles N, Lamthanh H, et al. A New ω-conotoxin
that targets N-type voltage-sensitive calcium channels with
unusual specificity. Biochemistry,2001,40(48): 14567~14575
[19] Kits K S, Lodder J C, van der Schors RC, et al. Novel ω-
conotoxins block dihydropyridine-insensitive high voltage-
activated calcium channels in molluscan neurons. J
Neurochem,1996, 67(5): 2155~2163
[20] Fainzilber M, Lodder J C, van der Schors R C, et al. A Novel
hydrophobic ω-conotoxin blocks molluscan dihydropyridine-
sensitive calcium channels. Biochemistry, 1996, 35(26):
8748~8752
[21] Shon K J, Stocker M, Terlau H, et al. κ-Conotoxin PVIIA is
a peptide inhibiting the shaker K+channel. J Biol Chem,
1998, 273(1): 33~38
[22] Davis J H, Bradley E K, Miljanich G P, et al. Solution
structure of ω-conotoxin GVIA using 2-D NMR spectros-
copy and relaxation matrix analysis. Biochemistry, 1993, 32
(29): 7396~7405
[23] Basus V J, Nadasdi L, Ramachandran J, et al. Solution struc-
ture of ω-conotoxin MVIIA using 2D NMR spectroscopy.
FEBS Lett, 1995, 370(3): 163~169
[24] Farr-Jones S, Miljanich G P, Nadasdi L, et al. Solution
structure of ω-conotoxin MVIIC, a high affinity ligand of P-
type calcium channels, using 1H NMR spectroscopy and
complete relaxation matrix analysis. J Mol Biol, 1995, 248
(1): 106~124
[25] Civera C, Vazquez A, Sevilla J M, et al. Solution structure
determination by two-dimensional 1H NMR of ω-conotoxin
MVIID, a calcium channel blocker peptide. Biochem Biophys
Res Commun, 1999, 254(1): 32~35
[26] Nielsen K J, Thomas L, Lewis R J, et al. A consensus
structure for ω-conotoxins with different selectivities for
voltage-sensitive calcium channel subtypes:comparison of
MVIIA, SVIB and SNX-202. J Mol Biol, 1996, 263(2):
297~310
[27] Kobayashi K, Sasaki T, Sato K, et al. Three-dimensional
solution structure of ω-conotoxin TxVII, an L-type calcium
channel blocker. Biochemistry, 2000, 39(48): 14761~14767
[28] Kohno T, Sasaki T, Kobayashi K, et al. Three-dimensional
solution structure of the sodium channel agonist/antagonist
δ-conotoxin TxVIA. J Biol Chem, 2002, 277(39): 36387~36391
[29] Savarin P, Guenneugues M, Gilquin B, et al. Three-dimen-
sional structure of κ-conotoxin PVIIA, a novel potassium
channel-blocking toxin from cone snails. Biochemistry, 1998,
37(16): 5407~5416
[30] Norton R S, Pallaghy P K. The cystine knot structure of ion
channel toxins and related polypeptides. Toxicon, 1998, 36
(11): 1573~1583
[31] Nielsen K J, Adams D, Thomas L, et al. Structure-activity
relationships of ω-conotoxins MVIIA, MVIIC and 14 loop
splice hybrids at N and P/Q-type calcium channels. J Mol
Biol, 1999, 289(5): 1405~1421
[32] Jain K K. An evaluation of intrathecal ziconotide for the
treatment of chronic pain. Exp Opin Investig Drugs, 2000, 9
(10): 2403~2410
[33] Fan C X, Chen X K, Zhang C, et al. A novel conotoxin from
Conus betulinus, κ-BtX, unique in cysteine pattern and in
function as a specific BK channel modulator. J Biol Chem,
2003, 278(15): 12624~12633