全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 4期
2005年 8月
Vol. 17, No. 4
Aug., 2005
阿尔采末病的治疗策略：神经营养因子
唐丽莉，唐希灿*
（中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，中国科学院研究生院，
上海 201203）
摘　要：神经营养因子是神经元在胚胎期及成熟发育期存活和发育所必需的分泌型肽类物质。由年龄、
基因突变或其他因素导致的神经营养因子水平的改变可以导致神经元退行性变。神经营养因子能阻止阿
尔采末病(Alzheimer’s disease, AD)患者胆碱能神经元的退行性变，改善患者的认知功能。开发神经营
养因子用于治疗 AD是极具前景的治疗策略。本文就各种相关的神经营养因子 NGF、BDNF、NT-3、
FGF及 IGF的功能，以及它们在 AD发病中的机制及治疗研究作一简要综述。
关键词：阿尔采末病；神经营养因子
中图分类号：R592; Q51　　文献标识码：A
The therapeutic strategy of Alzheimer’s disease: neurotrophic factors
TANG Li-Li, TANG Xi-Can*
(Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese
Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
Abstract: Neurotrophic factors (NTFs) are secreted peptides essential for survival and phenotypic development
in developing and adult neurons. Alterations in the neurotrophic levels either due to age, genetic background
or other factors might contribute to neurodegeneration. Neurotrophic factors as therapeutic agents can prevent
the degeneration of cholinergic neurons and improve the cognitive function of patients with Alzherimer’s disease
(AD). To develop NTFs for the treatment of AD is a promising treatment strategy. In this paper, we review the
function of NGF, BDNF, NT-3, FGF, IGF, and their mechanism as well as therapeutic application during the
cause of AD.
Key words: Alzheimer’s disease(AD); neurotrophic factor(NTF)
收稿日期：2005-01-27；修回日期：2005-03-10
基金项目：国家自然科学基金（NO :30 12 300 5）；国家“9 73”资助项目（20 04 CB 51 89 07）
作者简介：唐丽莉(19 77 —)，女，博士生；唐希灿(19 32 —)男，中国工程院院士，研究员，博导，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2005)04-0328-08
1　前言
神经营养因子(neurotrophic factor, NTF)是神经
元在胚胎期及成熟发育期存活和发育所必需的，它
们通常为大分子蛋白质或小分子肽类物质。NTF在
神经组织内能以靶源分泌、旁分泌和自分泌的方式
发挥作用，促进和维持神经细胞的发育、生长和存
活，以及调节神经系统的代谢和功能。195 1 年，
Rita Levi-Montalcini 发现第一个神经营养因子“神
经生长因子(nerve growth factor, NGF)”以来，新
种类的神经营养因子相继被发现，迄今已有 20余
种，主要有以下几个家族：(1)神经营养素(neurotr-
ophins, NTS)家族，包括NGF、脑源性神经生长因
子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经
营养素 -3~-7( NT-3、NT-4/5、NT-6、NT-7); (2)
胶质源神经营养因子(glial-cell derived neurotrophic
factor, GDNF)家族，以GDNF为代表; (3)睫状神经
329第4期 唐丽莉，等：阿尔采末病的治疗策略：神经营养因子
营养因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)家族，
目前此家族仅有 CNTF; (4)成纤维细胞生长因子
(fibroblast growth factor，FGF)家族，包括 aFGF、
bFGF、FGF3~9等 9个成员。除上述家族外，还
有胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)、
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、白细
胞介素(interleukin, IL)和干扰素 γ(interferor γ)等。神
经营养因子对神经系统的发育起着重要的作用。神
经元在发育过程中相互竞争获取由靶组织产生的有
限的NTF，不能得到足够营养因子的神经元则发生
细胞程序性死亡。NTF的这种机制在中枢神经系统
发育过程中，起着调控神经元和突触数目的作用。
成熟的神经元也依赖 NTF维持神经元的形态和功
能。由年龄、基因突变或其他因素导致的 NTF水
平的改变可以引起神经元退行性变。AD患者存在
明显的中枢胆碱能系统的退行性病变，引发相应的
认知功能衰退。已有的大量研究结果表明NTF可能
参与了 AD 的病理过程。在神经退行性疾病中，
NTF可以刺激神经元轴突再生，促进退行变性的神
经元的存活, 提示干预NTF可能是治疗AD中一个极
具开发前景的策略。
2　神经营养因子及受体
2.1　神经生长因子 (NGF)　NGF是发现最早，研
究较为深入的一种神经营养因子。Rita Levi-Mon-
talcini因首次发现NGF而获得了1986年诺贝尔生理
学或医学奖。由小鼠颌下腺提取的 NGF，分子量
为 140kD, 称为 7S物质，它包括 α、β和 γ 三个亚
单位，其中 β亚单位是由两条相同的 118个氨基酸
的肽链组成，是NGF引起交感神经元和感觉神经元
生物学效应的活性部位。NGF受体有两种类型：一
种是高亲和力受体 TrkA, 它属于受体酪氨酸激酶家
族的一个成员，TrkA 与NGF结合后，激活酪氨酸
激酶信号系统，从而启动一系列信号传导通路，产
生细胞内生理效应；另一种受体是低亲和力受体
p75NTR，它可以增强 TrkA 与NGF结合的特异性及
亲和力，同时参与调控细胞凋亡[1]。在中枢神经系
统，海马和额叶皮层为产生 NGF的主要靶区脑组
织，NGF通过胆碱能神经元的轴突末梢摄取后，经
轴浆逆行转运至其胞体所在的位于基底前脑的神经
元[2]。此外，自分泌的 NGF也对基底前脑胆碱能
神经元功能的维持起着重要的作用[3]。NGF在中枢
神经系统内具有广泛的生理作用，主要是维持和促
进发育中的胆碱能神经细胞的存活、分化、成熟和
功能的执行[4]，并且在脑损伤后可以保护神经元，
促进轴突再生和神经连接的重建[5]。
2.2　脑源性神经生长因子(BDNF)　BDNF 是中枢神
经系统内继NGF后被发现的第二个靶源性神经营养
因子。BDNF是一个分子量为 28 kD的碱性二聚体
蛋白，由两个结构上与 NGF密切相关的分子量为
1 4 kD 的亚单位以非共价键结合而成，重组人的
BDNF成熟蛋白氨基酸序列与猪、大鼠完全一致，
表明了 BDNF成熟蛋白在不同种属间严格保守[6]。
脑内 BDNF mRNA 和蛋白存在于海马、杏仁核、
丘脑、嗅脑，以及新皮层的内外侧锥体细胞层、隔
等区域，分布范围比 NGF广泛。BDNF对中枢胆
碱能神经元具有营养作用，体内和体外试验均证实
能促进胆碱能神经元的存活和分化 [ 7 ~ 8 ]。此外，
BDNF对发育中的多巴胺能、5-羟色胺能、GABA
能及运动神经元也有作用[9~12]，促进这些神经元的
发育和存活。
2.3　神经营养素 -3(NT-3)　在了解神经营养因子家
族的结构同源性基础上，利用其同源性进而扩增出
NT-3基因。NT-3由 199个氨基酸残基组成，NT-3
成熟蛋白的氨基酸序列与NGF有57%的同源性，与
BDNF有 58%的同源性。与NGF和BDNF相比，中
枢神经系统内NT-3 mRNA的水平在胚胎发育期较
高，成年后逐渐减少 ，提示NT-3对发育中的神经
元的存活和分化起主要的作用[13]。免疫组化的结果
显示NT-3主要存在于中枢神经系统胶质细胞和神经
元 [14]， NT-3免疫反应阳性的胶质细胞存在于黑质、
海马伞、小脑等区域，NT-3免疫反应阳性的神经
元存在于皮层、海马、中脑及脑干等区域。NT-3
对中枢胆碱能神经系统是否起营养作用尚有争论。
在原代培养的海马神经元，NT-3可以增加表达乙
酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 神经元的数
目[15]，增加基底前脑的胚胎细胞的胆碱乙酰转移酶
(choline acetyltransferase, ChAT)活性和胆碱能神经
元的存活[16]。也有报道对于出生后的大鼠，NT-3
对基底前脑胆碱能系统的ChAT和AChE活性没有作
用[17]。结合成年后脑内 NT-3 mRNA 水平的降低，
提示NT-3的生物学作用可能与NGF和BDNF不同。
2.4　成纤维细胞生长因子(FGF)　FGF是一类非神
经元的生长因子, FGF在神经系统内的浓度很高, 其
中酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细
胞生长因子(bFGF)分别是NGF的500倍和50倍。近
年来发现FGF可以促进中枢神经系统神经元的存活
和分化，诱导神经递质或 ChAT的释放，促进损伤
后神经纤维的再生。
330 生命科学 第17卷
2.5　胰岛素样生长因子(IGF)　IGF是一类具有胰岛
素样代谢活性的有丝分裂肽[18]，IGF-I 和 IGF-II 已
经确认存在于脑提取物中[19]。IGF-I存在于发育或
成年的人和鼠的中枢神经系统，应用免疫组化的方
法确认在新生及成年的鼠脑内，IGF- I 分布于嗅
球、皮层、海马、纹状体等区域，与胎鼠相比，
新生及成年鼠的 IGF-I 免疫阳性细胞数有所减少[20]。
IGF-I以自分泌或旁分泌的方式起作用，可以促进
神经元的存活、生长和分化。
3　神经营养因子的变化与阿尔采末病病理
3.1　阿尔采末病的病理　AD是一种中枢神经系统
退行性病变，主要临床病征是进行性记忆和认知功
能损害。患者脑内病变为神经细胞外以β-淀粉样蛋
白(β-amyloid peptide, Aβ)沉积为核心形成的老年斑
(senile plaque, SP)，神经细胞内以过磷酸化的 tau蛋
白为核心形成的神经纤维缠结(neuronal fibril tangle,
NFT) 和基底前脑胆碱能神经元丢失等。AD的确切
病理机制至今尚欠明了，目前普遍认同AD的发病
是多病因因素参与的渐进过程。近年来对AD的病
因从基因学、生物化学、神经病理等方面开展了广
泛的研究，取得了明显进展。AD的遗传病因研究
揭示 4种基因与AD密切相关：21号染色体的21q11
和 21q12的 β淀粉样蛋白前体(APP)基因、14号染
色体的 14q24.3早老素 1(presenilin 1, PS1)基因、1
号染色体的 1q31~1q32早老素 2(presenilin 2，PS2)
基因和 19 号染色体的 19q13~q13.2 的载脂蛋白
(ApoE)基因，其中第14号染色体的基因突变是80%
家族性AD的发病病因；21号染色体的基因突变是
2%~3%早发性家族性AD发病的病因。其他的致病
因素有：Aβ的神经毒性、tau蛋白的过度磷酸化、
雌激素水平低下、慢性病毒感染、微量元素中毒、
神经细胞钙超载和自由基代谢异常及神经营养因子
缺乏等。在上述这些因素的参与作用下，导致 AD
患者基底前脑胆碱能神经元损伤，中枢胆碱能系统
功能低下，引发AD患者认知功能障碍。已有研究
表明，神经营养因子对维持神经元的存活、生长、
分化及神经损伤后的修复与再生具有十分重要的作
用，AD病人脑内神经营养因子水平的改变可能与
AD的发病有一定的关联。
3.2　AD患者脑内相关神经营养因子及受体的变化
(表 1)　已有的研究表明，NGF及其受体水平的变
化与AD的发病密切相关。AD患者的尸检发现，脑
内海马和新皮层区的NGF水平比正常衰老的同龄人
要高，而此区域的 NGF mRNA表达没有变化[21]。
基底神经核 (nucleus basalis of Meynert, NBM) 处
NGF水平则显著下降[22]，TrkA 受体的mRNA和蛋
白水平也显著降低[23]。上述研究表明，皮层和海马
靶组织NGF水平的增加与基因表达无关，很可能是
由于逆行转运障碍，使靶组织的 NGF不能运送到
NBM[24]。由于NGF与 TrkA结合后形成复合物，在
突触处被内吞后逆行转运到胞体，推测 TrkA受体
表达降低导致靶组织NGF逆行转运减少，基底前脑
胆碱能神经元由于缺乏NGF而降解，从而引发AD
的相关症状。应用表达NGF抗体的转基因小鼠AD11
的研究, 观察到类似AD的神经降解现象， 包括神经
元丢失、胆碱能神经缺陷、tau蛋白高度磷酸化、Aβ
的沉积等[25]。这些结果提示缺乏NGF可能导致了神
经纤维缠结和Aβ沉积的形成，进一步说明了NGF
的变化参与了 AD的病理过程。
AD患者脑内海马和顶叶皮层内 BDNF mRNA
的水平显著降低[26~ 27]，顶叶皮层内 BDNF蛋白和
BDNF前体蛋白的浓度也显著降低[28]。应用免疫组
化方法的研究发现AD患者海马和颞叶皮层、内皮
层、齿状回中 BDNF阳性反应产物显著低于正常对
照组[29~33]，提示 BDNF表达水平及随后的蛋白水平
的改变可能参与了AD的早期病理过程。BDNF水平
的降低可能与海马谷氨酸能神经投射减少和胆碱能
表1　神经营养因子及受体在阿尔采末病患者
脑内的变化(与同年龄对照组比较)
神经营养因子及受体 海马 皮层 　 基底神经核
NGF mRNA 无变化 无变化
protein 升高 升高 降低
TrkA mRNA 降低 /无变化 降低
protein 降低 /无变化 降低
BDNF mRNA 降低 降低 /无变化
protein 降低 降低
TrkB mRNA 无变化 无变化
Protein 降低 降低
P75 mRNA 无变化
protein 降低
NT-3 mRNA 无变化 无变化
protein 降低 /无变化
aFGF protein 升高
IGF-I protein 升高
331第4期 唐丽莉，等：阿尔采末病的治疗策略：神经营养因子
神经系统降解有关。基因的研究发现编码 BDNF基
因的 C270T多态性与迟发性AD相关[34]，提示编码
BDNF基因的改变可能会增加患AD的危险性。
AD患者脑内NT-3 mRNA和蛋白水平与正常对
照组相比较并无显著差异[35]。早期的研究显示在
AD病人老年斑和神经纤维缠结附近的反应性胶质细
胞中 aFGF和 bFGF的水平有所增加[36~37]，近期的研
究表明，AD病人内皮层神经元中 aFGF的阳性反应
产物比正常对照有所增加[38]。aFGF基因启动子的
多态性会增加患AD的危险[39]。AD患者脑内颞叶皮层
反应性胶质细胞内 IGF-I的免疫反应产物有所增加[40]，
脑脊液内 IGF-II的免疫反应产物显著增加[41]。
4　神经营养因子对AD的治疗研究
基于神经营养因子在中枢神经系统内的特殊的
生物学作用以及与它与AD病因的密切关联，已有
很多的研究致力于开发神经营养因子用于治疗AD。
应用NGF干预AD患者脑内胆碱能神经元丢失
的治疗策略历来受到广泛的关注。尽管AD患者脑
内胆碱能功能降低，但部分存活的神经元内仍有
NGF低亲和力受体 P75及 ChAT的表达，说明这些
神经元对NGF仍有应答[42]。应用穹隆 -伞横断动物
模型模拟AD病人中隔-海马途径神经元丢失的研究
表明，NGF可以防止成年大鼠海马伞横断后胆碱能
神经元的降解[43]。重组的人 NGF (rhNGF) 可以促
进海马胆碱能神经元内ACh的合成、储存和释放[44]。
隔区损伤后 ChAT活性水平检测证实，内源性NGF
也可以部分促进切断轴突的胆碱能神经元的存活，
诱导未损伤神经元的 ChAT活性[45]。NGF不仅保护
受损的中枢胆碱能神经元，而且阻止受损神经元的
退行性变及由此引起的神经元凋亡[46]。灵长类动物
海马伞横断模型的实验结果表明， rhNGF能减少损
伤导致的胆碱能神经元的降解，阻止中隔神经元内
ChAT免疫反应水平的变化，恢复受损的中隔胆碱
能神经元的表型及促进其轴突的再生[8,47~48]。对于有
记忆障碍的老年大鼠，NGF可以增加其胆碱能神经
元的存活和功能，并提高其记忆水平[49~50]。这些研
究表明，rhNGF具有的阻止胆碱能神经元退行性
变，缓解ACh缺损引起的记忆损伤的功能有利于AD
的治疗。由于NGF是大分子，不易通过血脑屏障，
用于AD的治疗存在很大障碍。Seiger等[51]报道了首
例AD患者脑室内注射NGF结果显示，患者呈现短
暂性增加前皮层和颞叶皮层中[11C] nicotine的摄取和
结合，持续提高皮层血流量以及进行性减少慢性脑
电波的活性。病人在治疗一个月后记忆功能有所提
高。但是，随后接受 NGF治疗的患者出现背部肌
肉疼痛，痛觉过敏和体重减轻等副作用。此外，长
期使用微量泵脑内注射可能引发感染并发症，加重
病人痛苦。因此，若能克服给药途径，调整位点，
降低对非靶器官的副作用等不利因素， NGF才有可
能用于AD的治疗。围绕提高NGF到达脑内能力，
目前在以下方面研究取得不同程度进展：(1)增强
NGF通过血脑屏障能力的研究。基于受体介导的跨
细胞作用可在体内将转铁蛋白传递通过血脑屏障，
将抗转铁蛋白受体的抗体与NGF耦连，静脉注射后
可使其通过血脑屏障分布于全脑。本方法在大鼠脑
损伤模型上证实有较好效果，但存在脑内局部NGF
浓度偏小，持续时间短，以及因全身吸收产生副作
用，引发交感神经元放电增加，提高机体对有害刺
激的敏感性等不足。( 2 )鼻腔内靶向给药。研究表
明，麻醉大鼠鼻腔内滴注 NGF，1小时后 NGF可
到达脑实质，在嗅球内浓度最高[52~ 53]，提示 NGF
鼻腔内给药可以进入大脑, 有可能为NGF用于治疗
AD提供简便用药手段，值得进一步开发研究，在
进入临床用药前需要阐明它的有效性及毒副作用。
(3)开发促进内源性NGF的生成或模拟NGF对受体的
作用或增强内源性NGF作用的小分子化合物。此领
域的研究颇受重视，且取得明显进展。目前已有多
个化合物进入开发，如AIT-082(商品名：Neotrofin)、
TMQ、Idebenone以及GABA受体拮抗剂SGS742等
都有促进内源性NGF分泌的作用。近年的研究发现
胆碱酯酶抑制剂还具有增强内源性 NGF 的作用。
TAK-147, 有增强NGF的促ChAT活性的作用[54]。本
研究室近年的研究发现，用于治疗AD的石杉碱甲
有促进体外原代星型胶质细胞NGF的分泌及促进大
鼠肾上腺嗜铬细胞瘤母细胞PC12细胞株的轴突生长
的作用，提示石杉碱甲对AD的治疗作用可能包含
有NGF样的神经细胞保护作用。从动物试验及临床
对胆碱酯酶抑制剂的NGF样作用进一步研究，将为
开发新一代治疗AD药物提供理论依据。开发模拟
NGF对受体作用的小分子药物也是近年研究的热
点。研究表明，模拟NGFβ-1环的小肽与低亲和力
受体 P75结合后阻止神经元死亡。模拟NGFβ-4环
的小肽与高亲和力受体TrkA结合后激活Erk和Ark，
促进神经元的存活，提示可以设计和筛选模拟
NGFβ-1,4环的小肽[55]。因此，研发选择性地作用
于NGF的特定的信号传导通路，阻止神经元的降解
而不刺激NGF的全部作用的小肽，有可能是未来治
疗退行性神经系统疾病，如AD的新一代药物。目
332 生命科学 第17卷
前开发 NGF用于治疗 AD 的研究思路还有基因治
疗。基因治疗的方法是在体外基因修饰皮肤原代成
纤维细胞使其大量分泌NGF，经筛选后植入患者脑
内特定区域，如 NBM，从而达到发挥内源性分泌
NGF的作用。基因治疗的方法定位准确，作用持
续时间长，无非靶器官的副作用，是一种较为理想
的治疗方法。基因治疗在啮齿类和灵长类动物中已
被证明安全有效，对人类的治疗正进入临床试验阶
段，已完成的一个小规模的 I期临床试验取得了令
人满意的结果，进一步临床研究正在进行中，很有
可能在不久的将来成为治疗AD的主要手段。
AD病人记忆衰退的原因之一是脑内皮层和海马
处神经元突触连接丢失。研究表明，BDNF不但有
助于神经存活，促进损伤修复，还能调节突触传递
和突触可塑性，促进突触前和突触后长时程增强
(LTP)和长时间增强突触传递的强度[56]。BDNF基因
敲除的小鼠中，BDNF对学习和记忆有正面影响[57]。
BDNF可能对AD的胆碱能神经元也有营养作用。已
有研究表明，BDNF可以促进体外培养的 E17大鼠
隔区的胆碱能神经元的存活，诱导这些神经元的
ChAT和AChE 活性，增加中枢神经系统内NGF受
体表达的胆碱能神经元的数目[7,58]。基因转移实验
进一步证明 BDNF对成年大鼠基底前脑的胆碱能神
经元具有营养作用[59]。BDNF在体内和体外实验条
件下均能促进胆碱能神经元的分化和存活。在海马
伞横断和兴奋性毒剂损伤后可以促进基底前脑胆碱
能神经元的存活[60]。联合使用NGF和BDNF对神经
元存活和ChAT有相加作用[17,58]，说明BDNF与NGF
作用于同种类的神经元，并与NGF以同样的方式防
止胆碱能神经元的退行性变。BDNF 主要针对早期
AD的治疗，可以减轻神经元损伤和认知障碍的加
重。由于 BDNF不能通过血脑屏障，且在脑室注射
后不能广泛分布于脑实质中，海马内注射后则会引
起癫痫发作[61]。因此，BDNF用于治疗AD仍有许
多技术问题需克服，前景不大。应用内皮层突触特
异性损伤产生的动物痴呆模型观察到，由腺病毒转
染介导的 BDNF在脑内的缓慢释放对学习和记忆有
效[62]，但它的临床应用前景仍需进一步验证，特别
是它的可重复性和安全性。由于在 BDNF全长的
TrkB 受体水平降低的情况下(如AD患者脑内)，单
纯补充 BDNF不能达到很好的治疗效果，因此，应
该同时转染BDNF和其全长的TrkB受体。开发此类
研究仍处于起步阶段。开发促进脑内 BDNF内源性
分泌的小分子药物用于AD治疗是一种值得探索的
途径。
虽然在AD患者海马内NT-3 mRNA表达水平并
没有显著变化，NT-3却可以提高老年大鼠的空间
学习和记忆能力。脑室内注射NT-3 四周后，老年
大鼠的认知和空间记忆能力明显提高，并且隔、基
底神经核和纹状体处胆碱能神经元的萎缩明显减
少[50]。在成年大鼠蓝斑核内注射 6-OHDA模拟AD
患者脑内蓝斑核神经元丢失模型中，脑内移植转染
NT-3的成纤维细胞可以阻止蓝斑核内去甲肾上腺素
神经元的退行性变[63]。这些结果提示NT-3在AD治
疗中具有一定潜力。
已知 PS1基因突变与早发的遗传性 AD有关。
PS1基因突变的小鼠中，预先给予 bFGF, 可以保护
神经元免受 Ca2+或谷氨酸导致的兴奋性毒性[64]，而
bFGF和 Aβ竞争硫酸肝素上的一个相同的结合位
点，可以在老年斑中阻止Aβ与硫酸肝素结合，防
止由此引起的Aβ纤维沉积和毒性的增加[65]，提示
可以应用 FGF预防AD的发生及减缓病情的进程。
研究表明，IGF-I不仅在体外试验有抑制神经
元凋亡的作用 [66~69]。对Aβ的代谢和清除也有直接
作用[70~71]。IGF-I (10~100nM) 明显保护海马神经元
对抗Aβ和amylin引发的神经毒性。IGF-I 能减轻Aβ
产生的神经元损伤[72]。老年大鼠给予皮下缓慢注射
IGF-I后，脑实质中Aβ水平能降低到成年大鼠水平,
而脑脊液中Aβ的含量明显增加[71]。在模拟AD淀粉
样蛋白沉积的 Tg25 76 转基因小鼠模型也观察到
IGF-I减少脑实质内Aβ免疫阳性反应的水平和刚果
红阳性反应的淀粉样纤维的沉积[73]。Carro等[71]经
过深入研究后发现，IGF-I对脑内 Aβ的清除机制
是：增加Aβ载体蛋白 albumin和 transthyretin 通过
脉络丛转运到脑内，脑脊液中Aβ与载体蛋白结合
增加并将Aβ运输至脑外，从而减少脑实质中Aβ的
水平。IGF-I还可以抑制神经纤维缠结的形成。AD
脑内 tau蛋白高度磷酸化后产生错误折叠，可以破
坏微管的平衡结构并解离出来聚合形成神经纤维缠
结。近年研究发现，位于 IGF-I信号传导通路的下
游糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase 3, GSK-3)
可以磷酸化 t a u 蛋白。在人的神经元培养物中，
IGF-I通过抑制GSK-3可以减少 tau蛋白的磷酸化，
并促进 tau蛋白与微管蛋白的结合[74]。胰岛素受体
底物 2(insulin receptor substrate, IRS-2)是 IGF-I受体
的一个停泊蛋白，位于 IGF - I 信号传导通路的下
游。基因敲除 IRS-2小鼠实验表明，破坏 IGF-I信
号传导可以增加脑内 t au 蛋白的磷酸化[75]，提示
333第4期 唐丽莉，等：阿尔采末病的治疗策略：神经营养因子
IGF-I在调节体内神经元的 tau蛋白的磷酸化和聚合
中有直接的作用。已有报道表明 IGF-I经鼻内给药
能增加脑内血药浓度并减少副作用的发生[76]。 IGF-I
类似物模拟了 I G F - I 的结构，与 I G F 结合蛋白
(insulin-like growth factor-I binding proteins, IGFBPs)
有高度亲和力，但没有 IGF-I样活性，IGF-I类似
物与 IGFBPs以特异性方式结合，置换了 IGF-I，使
游离状态的可被生物利用的 IGF-I增加，从而增强
了 IGF-I的作用。目前已有研究表明，IGF-I在缺
血模型中具有保护作用[77]。由于 IGF对AD的关键
病因，如 Aβ的沉积及 tau蛋白的磷酸化有干预作
用，开发 IGF或寻找具有 IGF-I活性的化合物，是
值得进一步探索。
综上所述，尽管NFT在AD发病机制中的作用
仍然不十分清楚，但是已有研究证实NFT能够阻止
AD患者胆碱能神经元的退行性变，改善患者的认
知功能。开发NFT用于治疗AD是极具前景的治疗
策略，是当前国内外学者研究的热点，并取得明显
进展。目前，尽管NFT真正用于临床治疗AD还需
要克服很多难题，但是随着神经科学和分子生物学
的快速发展，相信不远将来NFT治疗AD的策略能
够取得长足进展。
[参　考　文　献]
[1] Ross G M, Shamovsky I L, Lawrance G, et al. Reciprocal
modulation of TrkA and p75NTR affinity states is mediated by
direct receptor interactions. Eur J Neurosci, 1998, 10:
890~898
[2] Korsching S, Auburger G, Heumann R, et al. Levels of nerve
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