全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 3期
2008年 6月
Vol. 20, No. 3
Jun., 2008
文章编号 ：1004-0374(2008)03-0483-06
人巨噬细胞刺激蛋白的生化特性、抗炎作用和分子机理
刘志国1，姚航平1，王明海1,2*
(1浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所，肿瘤生物学和实验治疗研究室，杭州 310003；2 Department of Pharma-
ceutical Sciences, Texas Tech University, Health Sciences Center, School of Pharmacy, Amarillo, Texas, USA 79106)
摘　要：巨噬细胞刺激蛋白(macrophage-stimulating protein，MSP)，又称肝细胞生长因子样蛋白，是
肝脏合成的一种具有免疫调节活性的糖蛋白。MSP以无生物学活性的单链蛋白前体的形式存在于血浆
中。在炎症反应过程中，MSP前体经胰酶样丝氨酸蛋白酶和多种凝血酶激活, 成为由 α/β异二聚体构成
的成熟MSP。MSP通过激活巨噬细胞膜上的特异性受体酪氨酸蛋白激酶RON而发挥其双重的炎症调节
功能，既促进巨噬细胞的黏附、变形、移行和吞噬作用, 又抑制巨噬细胞释放的多种炎症介质，如一
氧化氮(NO)、前列腺素 E2和一些细胞因子，从而达到清除病原体，控制炎症反应强度和促进组织修复
的目的。MSP发挥其生物学功能的分子基础是它能够调节巨噬细胞内多条信号转导通路。因此，MSP
在固有免疫、适应性免疫以及自身免疫性炎症反应中具有重要的抗炎作用。采用生物和药理学方式特异
地激活MSP, 可能在抑制炎症反应强度和减轻组织损伤中具有潜在的临床使用价值。
关键词：巨噬细胞刺激蛋白；受体型酪氨酸激酶 R O N；信号转导；抗炎活性；生物制药
中图分类号：Q513.2; Q510.2; R364.5　　文献标识码：A
Human macrophage-stimulating protein: biochemical properties, anti-
inflammatory activities, and molecular mechanisms
LIU Zhi-guo1, YAO Hang-ping1, WANG Ming-hai1,2*
(1 Laboratory of Cancer Biology and Therapeutics, Institute of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital,
Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China; 2 Department of Pharmaceutical Sciences, School of
Pharmacy, Texas Tech University Health Sciences Center, Amarillo, Texas, USA 79106)
Abstract: Macrophage-stimulating protein (MSP), also known as hepatocyte growth factor-like protein, is a
hepatocyte-produced protein possessing immunoregulatory activities. MSP is present in plasma as a biologi-
cally inactive single-chain precursor. During inflammation, pro-MSP is proteolytically converted into biologi-
cally active and mature α/β chain heterodimeric protein. Trypsin-like serine proteases and several enzymes from
the blood coagulation systems are responsible for pro-MSP activation. By binding to its specific receptor
tyrosine kinase RON, MSP exerts its dual immunoregulatory activities on tissue macrophages: stimulating
macrophage adherence, shape change, migration and phagocytosis; and simultaneously, inhibiting various
inflammatory mediators produced by macrophages such as inducible nitric oxide, prostaglandin E2 and several
cytokines. These activities facilitate the body to eliminate invading pathogens, to control the intensity of
inflammatory reactions, and to promote tissue repairing and wound healing. The molecular basis for MSP’s
functions relies on modulation of multiple signaling pathways in inflammatory macrophages. Thus, MSP plays
an important role in regulate inflammatory reactions occurred during innate, adaptive and autoimmune responses.
收稿日期：2007-12-03；　修回日期：2008-04-07
基金项目：国家自然科学基金重点项目(30430700) ；美国国立卫生研究院 R01项目(NIH CA91980) ；浙江省自然科
学基金(Y207419)
*通讯作者：E-mail: minghai.wang@ttuhsc.edu
484 生命科学 第20卷
By regulating its activities through biological and pharmaceutical means, MSP could have clinical application
potentials for minimizing tissue damages caused by uncontrolled inflammatory reactions.
Key words: macrophage-stimulating protein; receptor tyrosine kinase RON; signal transduction; anti-inflammation;
therapeutics
机体的炎症反应是宿主防御外来病原体侵袭生
长和防止自身病理性免疫反应的一种保护性措施。
当病原体入侵或自身组织出现病理性改变时，组织
内的巨噬细胞通过受体识别后，既可以吞噬“异
物”，也能够释放多种炎症介质，诱发炎症反应而
达到清除病原体，控制疾病扩散和修复病变组织的
目的[ 1]。此外，多种抗炎生物活性因子，如白细
胞介素(IL)-10和 IL-1受体拮抗蛋白，通过抑制炎性介
质的合成和作用，参与调节巨噬细胞的炎症反应[1]。
然而，在某些病原体的感染过程中，巨噬细胞被过
度激活并产生大量的炎症介质和细胞因子导致病变
局部产生过度的炎症反应，造成大量细胞损伤和死
亡；同时，这些炎症介质和细胞因子在补体系统、
凝血系统以及胰蛋白酶 –激肽系统的参与下，造成
机体微循环内皮细胞激活和损伤，形成迷漫性血管
内凝血，从而诱发多系统器官功能衰竭，导致患者
死亡[1]。因此，组织内巨噬细胞的过度激活及其释
放的大量炎症介质是造成过度炎症反应，从而进一
步演化为感染性休克形成的主要原因。 毫无疑问，
控制巨噬细胞的炎症作用是有效清除病原体，妥善
控制炎症反应程度和减少细胞组织损伤的关键环节。
巨噬细胞刺激蛋白(MSP)[2]，又称肝细胞生长
因子样蛋白[3]，是近年来深受关注的一种内源性炎
症反应抑制因子。在结构上，MSP属于肝细胞生
长因子家族 [ 4 ]。由肝细胞合成后 [ 5 ]，以前体蛋白
(pro-MSP)的形式分泌入血[6]。在多种病理状况下，
MSP前体蛋白经血浆、组织和细胞膜上的多种蛋白
酶的水解作用，激活为成熟的具有生物学活性的异
二聚体[7-9]。成熟的MSP通过激活巨噬细胞膜上特
异的受体型酪氨酸蛋白激酶RON而抑制巨噬细胞合
成炎症介质，从而发挥其重要的抗炎效应[10]。因
此，阐明MSP的炎症调节作用，对于了解炎症反
应的分子机理，研制新型生物抗炎药品，具有现实
的临床意义。本文的宗旨是总结近年来对MSP的研
究成果，系统性地阐述MSP在抗炎症方面的作用及
其分子机理。通过对其蛋白化学、激活机理和作用
效应的评估，展望其作为一新型生物抗炎药物的潜
在性。
1　MSP的生物学特性、受体及信息传导
1.1　MSP的发现历史　早在 1976年，美国国立肿
瘤研究所 Leonard博士领导的研究小组发现，体外
培养的小鼠腹腔巨噬细胞在加入一定量的血清后 (人
或鼠来源)，出现明显的形态变化，对补体 C5a产
生强烈的趋化运动并能够快速吞噬补体包备的绵羊
红细胞[2]。根据以上情况，他们断定血清中存在一
种具有刺激巨噬细胞黏附变形、趋化移行和吞噬功
能的因子。通过一系列的生化方法，包括免疫亲和
层析和高效液相离子交换法，他们从人血浆中提纯
了均一纯度的MSP[11]。通过蛋白化学和氨基酸测
序，明确了MSP是含有一个α链和一个β链的蛋白
二聚体，具有Kringle 结构域，属于凝血酶原相关
的蛋白家族[11]。随后，该小组通过筛选细胞株，从
人肝癌HepG２细胞的cDNA文库中克隆得到了完整
的编码人MSP的 cDNA[4,11]。美国另一科研小组在
克隆人凝血酶原基因时，因Kringle结构的高度同序
性也机遇性地发现和克隆了编码MSP的 cDNA [3]。
因蛋白结构和肝细胞生长因子具有高度的同源性，
故命名为肝细胞生长因子样蛋白[3]。至此，MSP的
研究开始了一个新的阶段。　　
1.2　MSP的基因表达和蛋白特性　人MSP基因定
位于 3号染色体的短臂 21区，由 4 960个碱基对组
成，含 18个外显子和 17个内含子，编码 711个氨
基酸[3,4]。MSP基因的启动子位于核苷酸序列 -5－
+49区，转录受HNF-4 (hepatocyte nuclear factor-4) 和
NF-Y (MSP-PRE-binding protein) 的调控[12-14]。HNF-4
结合于核苷酸序列-135－-105区，指导MSP基因
的基础转录并决定MSP肝表达的特异性。NF-Y与
HNF-4的直接接触调控MSP基因的最大转录效率[12-14]。
转录协同活化子 CBP(CREB-binding protein) 通过直
接与HNF连接位点的相互作用，增强MSP的表达。
维甲酸与HNF-4竞争 CBP而抑制MSP的转录[14]。
肝脏是合成MSP 的主要器官[5 ,11]。血浆中的
MSP是相对分子质量为 8 000的单链蛋白前体[6]。
依次含有下列结构域：N- 末端的指状结构、4 个
Kringle重复结构、蛋白酶解位点(-Arg554-Val555-)和
C-末端的丝氨酸蛋白酶样同源结构域[3,4]。在多种蛋
485刘志国，等：人巨噬细胞刺激蛋白的生化特性、抗炎作用和分子机理第3期
白酶的作用下[7-9,15,16]，MSP前体转化为由相对分子
质量为 55 000的 α链和相对分子质量为 25 000的 β
链构成的二聚体糖蛋白。N-末端的指状结构和 4个
Kringle结构构成 α链，β链对应于丝氨酸蛋白酶样
同源序列[3,4]。由于 β链中酶催化活性区的三个氨基
酸被组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸替换[3,4,17]，MSP无
蛋白酶活性。MSP的平均血浆浓度为 2－ 5 nmol/L，
不受急性反应期的影响[6]。MSP激活巨噬细胞的50％
有效浓度(EC50)为 0.25 nmol/L[11]。近来有研究发
现，人肾小管上皮细胞亦表达MSP[18]。在蛋白结
构上，MSP属于Kringle蛋白家族[17]。该家族还包
括纤溶酶原[19]、凝血酶原[20]、尿激酶[21]以及肝细胞
生长因子[22]等成员。
1.3　MSP的激活机制　MSP单链前体的酶解激活是
MSP和膜受体RON结合并发挥其生物作用的前提。
多种血浆中的蛋白酶，如血管舒缓素[15]和凝血因子
XIIa、XIa[15]以及伤口渗出液中的蛋白水解酶能够
水解MSP肽链中蛋白酶解位点[23]。 这些酶蛋白既促
使血液凝固和纤维蛋白溶解而有利于伤口修复，又
参与激活MSP而减轻炎症反应。巨噬细胞膜上有两
类酶能够激活MSP：一类为 pro-MSP转化酶；另
一类为 pro-MSP降解酶[7]。前者可将 pro-MSP激活
为成熟的MSP；后者则将其降解为无活性的蛋白片
断[7]。血清及大豆胰酶抑制剂能抑制巨噬细胞膜上
的 pro-MSP降解酶而不能抑制其转化酶[7]。该转化
酶的特异抑制剂为α1抗糜蛋白酶，在人的血浆中浓
度为 7 µmol/L，这一浓度足以抑制巨噬细胞表面的
两类酶[8]；α1抗糜蛋白酶在细胞外液中的浓度约为
0.4 µmol/L，该浓度能抑制降解酶而有利于转化酶
激活MSP[8]。最近的研究发现，细胞膜表面的 II型
跨膜丝氨酸蛋白酶家族成员中的膜型-丝氨酸蛋白酶
1(MT-SP1，又称基质酶)能够激活 pro-MSP[9]。应
用生物学方法证实，MT-SP1能够在MSP的特异剪切
位点将其剪切激活为成熟的α/β二聚体，诱导巨噬细
胞发生形态学改变并抑制其释放一氧化氮(NO)[9]。
所以，MSP的调控发生在靶细胞，即巨噬细胞水
平上：巨噬细胞能够根据细胞外液微环境的变化调
节MSP的活性，进而调节炎症反应的强度。
1.4　MSP的特异性受体　受体型酪氨酸蛋白激酶
RON是MSP的特异受体[24,25]。RON基因也定位于
3号染色体短臂 21区，编码 1 400个氨基酸[24,25]。
RON基因属于MET原癌基因家族，其编码的受体
蛋白是由相对分子质量分别为 35 000和 150 000的
α-链和 β-链组成的二聚体[24,25]。在各种免疫细胞
中， RON选择性地表达于组织巨噬细胞， 如腹腔巨
噬细胞[26]、皮肤巨噬细胞[23]、肺泡巨噬细胞[27]以及
中枢神经系统的巨噬细胞和小胶质细胞[28]。小鼠的
研究表明， RON的表达是腹腔巨噬细胞特异性终末
期分化的标志[26]。
MSP通过激活 RON发挥其生物学作用。激活
的RON受体形成同源二聚体，催化激酶活性区域内
的1238及1239位的酪氨酸残基发生磷酸化反应和激
酶活性[29,30]。同源二聚体的形成同时促发 RON C-
末端保守序列(-Y1353-VQLPAT-1360Y-MNL) 的磷酸化，
使之成为能和多个胞内信息分子结合的“入坞”位
点[31]。 激活的RON受体具有传导多种信息途经的能
力，如MAP激酶、PI-3激酶、β-catenin等途经[29,30]。
这些信息系统的活化是MSP调节巨噬细胞抗炎活性
的分子基础。
2　MSP在体外对炎症因子的调节作用和机理
MSP具有抑制多种巨噬细胞炎性介质合成的效
应。目前已证明的被抑制的炎性介质包括：诱导性
一氧化氮合成酶(iNOS)、NO[15,32]、环氧化酶－2(Cox-2)、
前列腺素E2(PGE-2)[33]、IL-12[34]、IL-15[34]、IL-18[34]、
IL-1[28]及肿瘤坏死因子(TNF)-α[28]。巨噬细胞的DNA
芯片研究进一步表明，MSP具有抑制LPS诱导的近
2 0 0 个基因的表达(实验室未发表结果)。因此，
MSP是一强有力的内源性 LPS拮抗分子。
MSP能够抑制LPS刺激巨噬细胞 iNOS和Cox-2
基因表达及其蛋白合成就是典型的代表 [ 1 5 , 3 2 , 3 3 ]。
iNOS和Cox-2调节多种生理和免疫功能，是体内重
要的炎症调节因子 [ 3 5 , 3 6 ]。在正常的巨噬细胞内，
iNOS和Cox-2基因处于静止状态。当受细菌成分如
LPS的刺激后，巨噬细胞在短期内合成大量的 iNOS
和 Cox-2蛋白，在局部组织产生高浓度的 NO 和
PGE-2，介导炎症反应[35,36]。动物实验表明，MSP
对巨噬细胞炎症因子的抑制作用有下列特性：(1)受
体的依赖性：巨噬细胞表达 RON是MSP作用的前
提，MSP对RON表达阴性的巨噬细胞无作用[23,32,33]；
(2)双重性：MSP的炎症因子抑制效应同时伴随着
对巨噬细胞吞噬和移行功能的激活作用[11,32,33 ]；(3)广
谱性：MSP能抑制多种细菌成分和细胞因子所介导
的炎性刺激作用[32,37]；(4)直接性：MSP的抑制作用
无需通过体内已知炎症抑制因子(如 IL-10)的间接作
用[15,33]；(5 )有效性：在生理浓度下，MSP即能获
得有效的抑制作用[15,33]；(6)持续性：MSP的抑制作
486 生命科学 第20卷
用维持相当长的期限[15,32,33]。这些生物特性表明，
MSP是一高效的炎症调节因子，具有潜在的临床应
用价值。
MSP对炎症介质的调控发生在多个层次上。 在
基因转录水平，MSP通过抑制巨噬细胞 iNOS和
Cox-2基因启动子活性，抑制基因转录，进而达到
抑制 NO和 PGE2的合成[15,33]。阐明的分子机制：
MSP激活 RON传导特定的胞内信息，如 PI-3/AKT
激酶途径，抑制 LPS诱导的 IKKβ的激活[15,32,33]。
IKKβ通过调节NF-κB抑制蛋白IκBs的磷酸化而控制
IκBs的活性[38]。IκBs由 IκBα、IκBβ and IκBε等亚
单位组成[39]。在静止细胞内，IκBs与 NF-κB紧密
结合，使其定为于胞浆内。在 LPS刺激下，IKKβ
催化 IκBα分子内第 32位丝氨酸残基磷酸化，从而
导致 IκBα的降解。释放的NF-κB从胞浆转移至核
内启动靶基因表达[38,39]。MSP通过激活 RON，抑
制LPS诱导的 IKKβ活化，从而稳定 IκBα和NF-κB
的结合，由此控制 NF-κB活化，抑制 LPS诱导的
炎症因子基因的表达[10]。
此外，MSP也干扰细胞内其他信号通路而达到
抑制某些白介素的表达[34,40]。巨噬细胞合成 IL-12需
要 IFN一致序列连接蛋白(ICSBP)参与[34]。MSP通
过抑制 STAT1蛋白中第 701位酪氨酸残基的磷酸
化，从而抑制 ICSBP的表达[34,40]。实验表明，用
MSP预处理巨噬细胞 2－ 4h即能完全抑制 INF-γ及
LPS诱导 IL-12的合成[34]。因此，MSP对巨噬细胞
炎症因子的调节具有独特的生理生化和药理特征。
干扰LPS等刺激物诱导的多种信息途径是MSP作用
的分子基础。
3　MSP 在体内的抗炎作用
3.1　在固有免疫反应中的抗炎作用　采用动物模型
模拟多种炎症反应已经证明，MSP及其受体RON是
体内调节炎症反应强度的天然组成部分。在革兰氏
阴性菌胞壁成分LPS介导的内毒素性休克这一炎症
反应过程中，敲除RON基因导致小鼠对内毒素性休
克的敏感性明显增高，非致死性亚剂量 LPS即可诱
导致死性内毒素性休克[41,42]。同样，在革兰氏阳性
菌李斯特菌介导的感染性休克反应中，RON基因灭
活小鼠的死亡率也明显高于对照组[37]。局部炎症反
应的动物模型进一步证明了MSP-RON在调控炎症
反应上的重要性。在伴刀豆球蛋白(Con)-A引起的
非特异肝脏损害的动物模型中，缺失 RON变异体
SF-RON(N-末端发生自然断裂的小鼠 RON受体)的
小鼠出现血清丙氨酸氨基转移酶的显著提高，同时，
伴有肝组织学指标恶化以及生存期明显缩短[43]。另
外，在镍诱导的小鼠急性肺损伤模型中，RON基
因激酶区缺失小鼠的肺组织中蛋白渗出显著增多，
肺泡隔水肿明显增加，生存期亦明显缩短[44]。这些
结果充分说明，MSP-RON是体内调节感染后炎症
反应强度的一个必不可少的系统。通过抑制巨噬细
胞炎症因子的合成和释放，MSP和 RON能够控制
炎症反应的力度，从而保护宿主免受炎症反应中的
病理性损伤。
3.2　在适应性免疫反应中的抗炎作用　抗原依赖性
接触性皮肤过敏反应，如二硝基氟苯诱导的接触性皮
炎，是 T细胞介导的一种迟发性变态反应[45]。巨噬
细胞分泌的细胞因子是造成炎症细胞在皮肤局部聚
集，毛细血管通透性增高和皮肤水肿的病理基础[45]。
在小鼠抗原依赖性接触性皮炎实验中发现，阻断
MSP介导的RON信息传导能显著增强变态过程中的
炎症反应[46]。采用 0.5%的二硝基氟苯与小鼠腹部
首次接触致敏，5d后在其右耳背侧再次接触致敏
物，而左耳仅接触对照物，24h后观察和测量其耳
部的水肿程度。结果显示，与正常对照相比，RON
基因敲除小鼠的耳部皮肤呈现明显的水肿，厚度增
加 3.4倍。这些结果表明，干扰MSP介导的 RON
信息系统能够导致过度的组织炎症反应。换言之，
MSP激活其受体RON能降低过敏反应中炎症反应的
强度，减轻组织损伤 [ 4 6 ]。
3.3　在自身免疫反应中的抗炎作用　多发性脑硬化
症(MS)是一种脑组织慢性衰退性疾病[47]。病因至今
不明。有证据表明，针对髓鞘蛋白的自身免疫反应
在疾病的早期阶段发挥着重要的作用[47,48]。此外，
激活的巨噬细胞及小胶质细胞通过释放炎症介质参
与疾病的起始和发展[47]。在研究小鼠的实验性自身
免疫性MS模型中发现，阻碍MSP的信息传导 (RON
基因敲除)，能明显增加脑组织中炎症介质 IL-1β和
TNF-α的表达，而抗炎细胞因子 IL-4的表达则显著
减少[28]。另外，与对照小鼠比较，RON基因灭活
小鼠的MS发病加重，病情进展加剧。组织学显示
明显的脱髓鞘，神经轴突消失和加重的脑组织炎症
反应[28]。这些结果显示，MSP/RON信号系统是脑
组织中调节炎症反应的重要组成部分，MSP和RON
的存在具有抑制巨噬细胞及小胶质细胞释放炎症介
质，降低炎症反应强度以及保护神经细胞和脑组织
结构的效应。
487刘志国，等：人巨噬细胞刺激蛋白的生化特性、抗炎作用和分子机理第3期
4　MSP 作为抗炎制剂的潜在性
如前所述，控制巨噬细胞的炎症作用是有效清
除病原体、妥善控制炎症反应程度并减轻组织损伤
的关键环节。临床上，调节炎症反应强度是控制多
种慢性疾病病程、促进组织修复和恢复机体正常生
理代谢的必要措施。MSP的靶细胞特异性、广谱
抗炎效应和独特作用机理奠定了其作为潜在性抗炎
制剂的药理基础。有限的动物治疗性研究也表明，
MSP在控制炎症反应程度和促进上皮组织修复中具
有明显的疗效[42,49]。目前，人的MS P 基因定位、
完整 cDNA序列、MSP蛋白前体激活机理、RON
受体分布以及抗炎作用效应等生物学性质已基本明
了。因此， 研发治疗性MSP生物制品的条件基本
成熟。本实验室在累积了大量前期工作的条件下，
正积极地开展这方面的工作。我们相信，研发抗炎
性MSP生物制品，对于深化了解炎症的分子机理，
控制炎症反应强度和缓解患者痛苦具有现实的临床
意义。
[参　考　文　献]
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