全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-1043-04
收稿日期：2010-05-06；修回日期：2010-05-31
基金项目：深圳市科技计划项目(200802092)
*通讯作者： E-mail: xin.zhou@medmail.com.cn;
Tel: 0755-25533018-3516
PKHD1 基因缺陷与常染色体隐性遗传性
多囊肾病的研究进展
孙丽萍，张欣洲*
(暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院肾内科，深圳 518020)
摘　要：PKHD1是目前所知人类常染色体隐性遗传多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,
A R P K D )的惟一致病基因。ARP KD 临床病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。目前对 PKH Dl
基因在 ARPKD 发病中的作用了解并不多。该文对 ARPKD 的发病机制和 PKHD1 基因功能最新研究进展
进行综述。
关键词：人类遗传性隐性多囊肾疾病；P K H D 1 ；基因缺陷
中图分类号：R596; R692 文献标识码：A
Recent progress of PKHD1 gene defect and human autosomal recessive
polycystic kidney disease
SUN Li-ping, ZHANG Xin-zhou*
(Department of Nephrology, Shenzhen People’s Hospital, Second Clinical Medical College,
Jinan University, Shenzhen 518020, China)
Abstract: Mutation of the polycystic kidney and hepatic disease gene 1 (PKHD1) was identified as the cause of
autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD), which is characterized typically by massive enlarge-
ment of fluid-filled renal cysts. However, the precise mechanisms by which PKHD1 functions on the pathogen-
esis of ARPKD remain unclear. In this article we will give an overview on the basic information about recent
progresses of PKHDl and summarize the possible role of defects of PKHDl on the pathogenesis of ARPKD.
Key words: human autosomal recessive polycystic kidney disease(ARPKD); PKHD1; gene defect
常染色体隐性遗传多囊肾疾病(autosomal reces-
sive polycystic kidney disease, ARPKD)，也称多囊
肾肝病(polycystic kidney and hepatic disease, PKHD)，
是一种多发于儿童肾脏及肝脏的严重单基因遗传
病，发病率为1:20000~1:40000[1]。该病主要临床表
现为双肾形成多个进行性增大的囊肿，并伴有不同
程度的肝囊肿和肝硬化、胆管扩张以及先天性的肝
门静脉纤维化。PKHD 1 是目前所知人类常染色体
隐性遗传性多囊肾病的惟一致病基因，其具体功能
目前还不十分清楚。本文对 ARPKD 的发病机制和
PKHD1 基因功能最新研究进展进行综述。
1　PKHD1 基因
PKH D1 是目前所知 ARPK D 的惟一致病基因，
其编码的产物被称为纤囊素(fibrocystin/polycystin,
FPC)。早在1994年 Zerres 等[2]通过连锁分析，首
先将PKHD1基因定位于人6号染色体6p2~cen之间。
到2002年 Onuchic 等[3]使用经典的定点克隆方法，
证实PKDH1 位于6p21.1-p12 区。对PKHD1 基因的
1044 生命科学 第22卷
分析表明，它最长的开放阅读框长12 222 bp，由
67个外显子组成，5端和3端的非编码区分别为275
bp和3738 bp，并有17 bp的Poly A信号区位于Exon
67 上。如图 1 所示，PKHD1 基因编码的蛋白 C 端
位于胞内，由192 个氨基酸组成，并含有3 个潜在
的酪氨酸激酶磷酸化位点。由约3 900 个氨基酸组
成一个非常大的细胞外区，从N 端顺序排列着串联
的IPT(Ig-like Plexin Transcription factor)区域和PBH1
(parallel b- Helix 1 repeats)重复区组成的TEME同源
结构以及一个跨膜区[3,4](图 1)。PKHD1 编码一个由
4 074 个氨基酸残基组成的蛋白——纤囊素。
PKHD1 有多种剪接方式而构成多种不同的异构
体，因为不同的拼接而形成从8.5~13 kb 大小不等
的 mRNA。有几种转录产物所编码的蛋白缺少跨膜
区，推测它们可能是分泌蛋白。FPC 是一个全新的
蛋白，尚无已知的蛋白与其总体结构类似。最近发
现了FPC蛋白质家族的另一个成员——fibrocystin-
L(FPC-L)，基因名为 PKHDL1，与 FPC 的一致性
为25%，相似性达41.5%[5]。人和小鼠的FPC在结
构和序列上都非常保守，两者蛋白质序列的整体一
致性和相似性分别达72%和82%，而胞内区的一致
性仅为55%[6]。
2　PKHD1 基因表达
人组织的 RNA 印迹或原位杂交表明，PKHD 1
高表达于肾脏，在肝、胰腺和肺也有适度表达。小
鼠模型的原位杂交分析表明，PKH D 1 在老鼠发育
过程中的肾脏、成熟肾脏的集合管，以及肝内胆管
均表达，发育中的胰腺管、气管、支气管和骨骼
肌中检测到微弱表达，还有大血管、睾丸、交感
神经节也有少量表达，其中一些组织或器官的表达
产物可能是特殊的拼接产物，但在心脏、脑、肺
和胎盘等组织都没有检测到其表达。免疫组化结果
显示，F P C 分布于肾集合管、胃肠道、气管 / 支
气管等管道结构的上皮细胞，在脑室的室管膜细胞
也能检测其表达[7]。荧光免疫检测和免疫电镜研究
表明，该蛋白定位于髓质集合管基底纤毛，在细胞
膜的顶膜也有表达。抗体免疫组化表明，在小鼠的
发育过程中，E9.5时FPC即开始表达于神经管上皮
细胞，E10.5 时在支气管和原肠腔表达，E11.5 时
FPC 表达于中肾导管和正在发育的输尿管芽，随着
肾脏的发育，FPC 特异表达于正在分支的输尿管芽
和正在形成的集合管[4-6]。
由于其同源基因PKHDL1 编码的蛋白是一种受
体，可以启动一系列细胞内的信号传导。它在T淋
巴细胞中高度表达，而且FPC的 IPT区与肝细胞生
长因子受体具有相似的结构，提示它可能作为一种
受体在细胞免疫中起作用。PKHD1 产物主要定位于
上皮细胞的顶膜区，提示 PKHD1 编码的产物功能
可能与管腔形成及维持管腔结构有关[6,8]。
3　PKHD1 基因突变与 ARPKD
ARPKD 的临床表现在家族内外有较大差异，如
在婴儿期出现巨肾、羊水过少以及先天性肺发育不
良等。新生儿及围产期出现的症状以肾脏表现为
主，婴儿期或儿童期出现的症状以肝脏表现为主[9]。
AR PK D 主要临床表现为腹部肿块、尿路感染、尿
浓缩功能下降及酸化功能减退；90% 患儿有高血
压、肺发育不良，出现肾衰时则有贫血、肾性骨
病等尿毒症表现；在胎儿期发病的患儿常有羊水过
少以及难产史，约30%的患者出生后很快就因为肺
发育不全导致的呼吸功能障碍而死亡。
有人认为 PKHD1 突变的多样性可能是 ARPKD
临床表征多样性的原因。PKHD 1 的突变散布于整
个基因，没有明显的突变集中位点。PKHD 1 基因
的突变检测存在3 个限制因素：基因很大、突变杂
图 1 FPC结构示意图[3]
1045第10期 孙丽萍，等：P K H D 1 基因缺陷与常染色体隐性遗传性多囊肾病的研究进展
合子多以及存在不同的转录本，所以研究者们还难
以明确阐明突变与疾病表型之间的关系。目前已经
报道了至少300种 PKHD1突变[10]，其中包括错义突
变、无义突变、插入或缺失(移码)突变以及剪接位
点突变。在突变谱方面，大约 45% 的是使多肽链
提前终止的无义突变。突变的类型比突变的位点更
能反应预后。临床分析表明，编码截短突变的患儿
比编码错义突变的患儿表现出更为严重的临床表
型。凡一对等位基因均含有截短突变的患儿大多在
围产期和新生期即死亡，而度过新生期能存活下来
的患儿多携带有至少一个错义的突变[11]。在同一个
家系中，不同患者的临床表现及预后比较接近。
4　PKHD1 研究进展
近年的多项研究表明，纤毛功能缺陷与多囊肾
病存在一定关系。当下调 PKHD1 的表达后，出现
内髓质集合管(inner medullary collecting duct, IMCD)
细胞株IMCD3 细胞不能形成管状结构、细胞间黏附
异常、细胞骨架紊乱、细胞增殖和凋亡异常和细胞
的原发纤毛变短及减少[12,13]等状况在肾脏发育中纤毛
装配缺陷可导致多囊肾病[14]。FPC参与了调控体内
各管道上皮细胞的分化、增殖、极化和移行，进
而调节各种生理管道的形成。纤毛调节的钙离子浓
度功能缺失可能是导致ARPKD集合管结构异常的原
因[15]。
Kim等[16]研究发现，FPC与Polycystin-2(PC2)
共定位于纤毛和基体内，FPC 是 ARPKD 致病基因
PKH D1 的产物，PC2 是常染色体显性遗传多囊肾
(ADPKD)致病基因PKD2 的产物，这一结果提示这
两种致病基因产物有可能相互关联。抑制PKHD1 基
因表达能降低细胞内钙离子浓度，表明FPC参与了
细胞内钙的调节。FPC 的胞内C 端和 PC2 的胞内N
端直接相互作用，可能通过Kinesin-2与PC2形成一
个大的蛋白复合体，影响PC2 的离子通道功能[7]，
FPC 可能通过调控 PC2 的活性调节胞内的钙稳态。
在肾单位、胆管和胰腺导管中，PKHD1 基因
产物FPC能与CAML(calcium modulating cyclophilin
ligand)相互作用。CAML是一种钙离子信号相关蛋
白[17]。与正常肾小管上皮细胞比较，肾囊肿细胞中
MAP kinase(ERK1/2)活性明显升高。EGF/EGFR 信
号通路过度活化是 ARPKD 的一个特征，FPC 有可
能是通过调节细胞内钙离子浓度，参与了 MAPK 途
径导致肾小管上皮细胞的异常增生。在 ARPKD 患
者肾集合管上皮细胞中，由于PKHDl 基因突变导致
的FPC表达缺失可引起细胞内Ca2+ 浓度降低，细胞
内Ca2+ 浓度的改变可导致控制细胞生长和分化的基
因表达发生变化[10-12]。继而，通过EGF(epidermal
growth factor)诱导ERK1/2(extracellular signal-regu-
lated kinase)信号通路过度活化，导致ARPKD肾上
皮细胞异常增生[18]，这可能是导致 ARPKD 肾囊肿
发生的机制之一。
FPC还可能与平面细胞极化(planar cell polarity，
PCP)的形成有关。在肾脏发育过程中 FPC 作为纤
毛-基体-中心体复合物的组成型蛋白，可能通过各
种信号通路调控其管道沿轴向延伸[19]。在正常的肾
集合管上皮细胞有丝分裂过程中，细胞纺锤体的方
向与集合管的轴向是平行的，而在PKHD1 突变的大
鼠模型Pck的集合管内，细胞体则不具有其特定的
方向。
Sjöblom等[20]通过癌细胞基因组测序和统计发
现，PKHD 1 在结直肠癌的细胞黏附和运动基因中
CaMP值(cancer mutation prevalence score)位居第一。
研究结果提示，PKHD 1 基因可能与结直肠癌中细
胞黏附、信号转导和转录调控等功能高度相关。但
PKHD1 在结直肠癌的发生发展过程中的作用还需要
进一步的研究。
5　展望
ARPKD 是一种常见的以婴幼儿为主要发病人群
的遗传性疾病，目前还没有有效的治疗方法。
PKHD1 基因的克隆及其编码蛋白FPC 的探索使我们
对 ARPKD 发病机制有了进一步的了解，对机体上
皮组织的形成和发育的调控机制有更深的认识。未
来几年内对FPC 的功能研究将集中在FPC 的配基，
各功能结构域的作用、定位及其功能，以及其在器
官组织中管道形成中的作用。深入研究疾病致病基
因的功能将有助于寻找新的有效的治疗药物和途
径，相信在不久的将来人类终将能克服 ARPKD 带
来的危害。
[参　考　文　献]
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