全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-1069-05
收稿日期：2010-05-12；修回日期：2010-06-16
*通讯作者：E-mail：syliwy@gmail.com；Tel：0791-
6300984
SDF-1/CXCR4 轴在骨再生修复中的研究进展
廖新根1，殷　明2，李士勇3*，吴梨华1，刘　哲1，付明福1
(1 南昌大学研究生院医学部，南昌330006；2 南昌大学第二附属医院骨科，南昌330006；
3 南昌大学第二附属医院分子医学中心，南昌330006)
摘　要：基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1, SDF-1)及其受体CXCR4构成SDF-1/CXCR4
轴系统具有许多重要的生物学特性和功能。近年来随着该领域的研究不断深入，越来越多的发现表
明，SDF-1/CXCR4 轴系统在组织损伤及修复中起着重要作用，其在骨组织再生修复中的作用也日益受
到关注。该文主要对 S D F - 1 / C X C R 4 轴系统的生物学特性及其在骨再生修复中的作用进行综述。
关键词：基质细胞衍生因子 -1；SDF-1/CXCR 4 轴系统；生物学特性；骨再生修复
中图分类号：Q813；R683 文献标识码：A
Progress of SDF-1/CXCR4 axis in bone regeneration
LIAO Xin-gen1, YIN Ming2, LI Shi-yong3*, WU Li-hua1, LIU Zhe1, FU Ming-fu1
(1 Graduate School of Medicine, Nanchang University, Nanchang 330006, China; 2 Second Affiliated Hospital of
Nanchang University, Nanchang 330006, China; 3 Center for Molecular Medicine, Second Affiliated Hospital of
Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Abstract: The SDF-1/CXCR4 axis system constituted by stromal cell-derived factor -1 (SDF-1) and its receptor
CXCR4 has many important biological characteristics and functions. With deepening research in the field in
recent years, the growing number of findings suggest that the SDF-1/CXCR4 axis system plays an important role
in regeneration and repair of tissue injury , what’s more, the role of SDF-1/CXCR4 axis system in the regeneration
of bone tissue are also increasingly concerned. This article reviews the biological characteristics of the SDF-1/
CXCR4 axis system and its role in bone regeneration and repair.
Key words: stromal cell-derived factor-1; SDF-1/CXCR4 axis system; biological characteristics; bone regeneration
and repair
骨创伤修复是一个复杂生理过程，涉及到多种
细胞和分子的参与。骨髓中的造血细胞和免疫细胞
以及血管细胞和骨骼细胞及其前体细胞被募集到受
损区域，在损伤区的微环境中，多种因子(炎症因
子、趋化因子和生长因子等)开启细胞分子信号转
导，进而影响各细胞的趋化、迁移、黏附、增殖、
分化以及细胞外基质蛋白的合成[1]。基质细胞衍生
因子-1(stromal cell-derived factor-1, SDF-1)属于α
趋化因子家族成员，其特异性受体 CXCR4 在许多
细胞表面表达。近年来研究发现，SDF-1 及其受体
CXCR4 构成SDF-1/CXCR4 轴，不仅参与调控胚胎
发育和生后造血干细胞归巢，而且在组织损伤及骨
损伤修复过程中发挥重要作用。骨再生修复部位
SDF-1 的分泌增加；骨髓、外周循环血以及骨创伤
软组织周围CXCR4+的组织定向干细胞(tissue-com-
mitted stem cell，TCSC)沿着SDF-1浓度梯度迁移到
达损伤部位，参与骨修复与重建；SDF-1 还参与血
管新生，为骨再生修复提供必要的营养支持。本文
主要对SDF-1/CXCR4 轴体系统的生物学特性及其在
骨再生修复中的作用进行综述。
1070 生命科学 第22卷
1　SDF-1/CXCR4 轴系统概述
目前，人类趋化因子系统至少包括 40 种趋化
因子和18种趋化因子受体。趋化因子是一种具有诱
导细胞直接向其趋化迁移的小相对分子质量蛋白，
根据其分子结构 N 端两个半胱氨酸残基(CC)间是
否被另一个氨基酸残基(X)插入，分为两大亚家族
—— CXC 和 CC 趋化因子。趋化因子受体属于 7 次
跨膜 G 蛋白偶联的细胞膜表面受体家族，依据其
特异性结合某种趋化因子的性质分别被命名为
C X C R 1 ~ 5、C C R 1 ~ 1 1、X C R 1 以及 C X 3 C R 1。
SDF-1/CXCR4 轴归属趋化因子系统。
1.1　SDF-1
基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived fac-
tor-1, SDF-1)，属于CXC 趋化因子亚家族，系统
命名为CXCL12(CXC chemokine ligand 12)[2]，是一
高度保守相对分子质量分泌型蛋白，人与小鼠种属
间有99%的同源性。Cxcl12基因片段选择性地表达
出两种异构体SDF-1α和SDF-1β[3]，它们具有相似
的生物学活性。它通过与其受体结合来传递信号，
在造血、发育和免疫系统形成中起重要作用。在成
熟个体，骨髓基质细胞是分泌SDF-1 的主要来源，
这为造血干细胞(HSCs)和前体细胞的增殖与分化创
造了有利的微环境[4]。HSCs 主要受 CXCL12 的趋
化[5]，这不仅对干细胞保留于骨髓造血微环境以及
循环血中的造血干细胞向骨髓特异性归巢很重要，
而且对造血干细胞在骨髓微环境中的存活和增殖也
很关键[6 ]。在许多正常组织，如心脏、肝、脾以
及肾脏中都有 SDF-1 的表达。
1.2　CXCR4
CXCR4 是 7次跨膜G 蛋白偶联细胞膜受体，广
泛表达于单核细胞、淋巴细胞以及所有CD34+ 细胞
膜表面。最早关于 CXCR4 的研究集中在它对人类
免疫缺陷病毒(HIV)感染的病理作用上，它是T型热
带(X4)HIV 病毒进入CD4+ T 细胞的一个共受体[7]。
Cxcl12或Cxcr4基因敲除的小鼠表现出相似的致死表
型，包括B 淋巴细胞生成和骨髓造血障碍[8]，神经
和心血管发育异常[9]。
1.3　SDF-1/CXCR4 轴
以往学者都认为SDF-1 与其受体CXCR4 相互作
用是钥匙和锁的一对一关系，即 CXCR4 是 SDF-1
的惟一高度特异性受体，但近来发现SDF-1 也能与
C X C R 7 相互作用引起下游细胞内信号转导[ 1 0 ]。
SDF-1/CXCR4 轴相互作用后转导细胞内特定信号并
介导相应的生物效应，对维持胚胎发育、调控干细
胞迁移和归巢、介导免疫和炎症反应以及参与组织
损伤修复等有重要作用，也参与HIV感染和恶性肿
瘤的浸润转移。
1.4　SDF-1/CXCR4 轴介导的信号转导通路
SDF-1 与 CXCR4 结合激活CXCR4 受体偶联的
G 蛋白，继而激活下游信号转导途径，其主要信号
通路包括(图1) ：(1) 黏着斑激酶(focal adhesion
kinase, FAK)、桩蛋白(paxillin)、富脯氨酸激酶-2
(proline-rich kinase-2, Pyk-2)、p130Cas等参与黏附
作用(adhesion) ；(2) 磷酸肌醇-3激酶(phosphoinositide
3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB，
或者AKT)/核因子-κB(nuclear factor-kappaB, NF-κB)
途径；(3) p42/44促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-
associated protein kinase, MAPK)/ELk-1途径 ；(4)
Janus激酶(Janus kinase, JAK)/转录信号传导子与激
活子(signal transducer and activator of transcription,
STATs)途径；(5)酪氨酸磷酸酶Ⅰ(tyrosine phos-
phatase 1, SHP1)、SHP2 和 CD45。
SDF-1/CXCR4 轴通过以上信号转导通路，引
起的生物学效应主要包括细胞动员、趋化反应、黏
附以及促进细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和血管
内皮生长因子(VEGF)等。除了调节细胞的归巢外，
该轴对细胞的增殖和生存是否有直接影响在学术界
还存在争议[11]。
2　SDF-1/CXCR4 轴与骨再生修复
各种骨科疾病诸如骨创伤、骨坏死以及骨肿瘤
所致的骨缺损都需要骨再生来修复，人体骨骼自身
具有很强大的再生修复能力，是惟一不留疤痕性再
生修复器官[12]。然而，对于大段骨缺损和骨折愈合
骨不连等疾病临床治疗还很棘手，主要靠移植物替
代治疗，包括自体骨移植、同种异体骨移植以及组
织工程骨替代移植物移植，自体松质骨移植是治疗
的金标准[13]。然而，目前为止这些治疗措施都存在
不同程度的缺陷，寻找到更加合理科学的治疗方法
迫在眉睫。越来越多的研究发现，SDF-1/CXCR4
轴体系统在组织损伤及修复中起着重要的作用，深
入研究其在骨再生修复中的机制与作用为寻找治愈
这些疾病和促进骨再生提供线索和开辟新思路。
2.1　骨损伤部位SDF-1的表达
骨损伤后，损伤部位SDF-1 的分泌迅速增加，
分泌SDF-1的组织主要是骨膜[14]。骨组织损伤时有
许多因素调节SDF-1 的表达，其中包括各种炎症介
1071第10期 廖新根，等：SDF-1/CXCR4 轴在骨再生修复中的研究进展
质、细胞外基质的变化和机械力量的改变。骨损伤
往往伴随局部组织缺血、缺氧，调节细胞缺氧反应
的一个重要转录因子——缺氧诱导因子-1(hypoxia-
inducible factor-1, HIF-1)在组织缺血、缺氧状态下
分解受阻，HIF-1 在骨损伤区域迅速累积。HIF-1
促进其下游60多种靶基因表达，其中包括血管内皮
生长因子(VEGF)和 SDF-1。组织受损缺血缺氧区域
的SDF-1 基因表达主要受HIF-1 的调控。HIF-1 诱
导SDF-1表达，继而增加循环血中的CXCR4+ 干 /祖
细胞向缺血区域迁移、黏附和归巢[15]。在活体内，
HIF-1诱导SDF-1在缺血组织中的表达量与受损区域
氧张力下降值成正比；在组织再生修复过程中，随
着组织局部氧张力的恢复，SDF-1 的表达也逐渐下
降趋于正常表达量[15]。HIF-1 除了诱导SDF-1 表达
增加外，还能够增强单核细胞和肿瘤细胞的SDF-1
受体 CXCR4 表达和功能[16]。
2.2　骨损伤部位CXCR4+ 干细胞的募集参与骨再生
骨损伤后再生修复和重建必需要选择性募集局
部组织或循环血中的干细胞，骨髓中存在着各种
CXCR4+ 的组织定向干细胞(TCST)，它们的迁移受
SDF-1依赖的方式调控[17]。骨组织损伤时，在SDF-
1-CXCR4 轴的作用下组织定向干细胞进入外周血，
趋化迁移到损伤部位，参与骨组织的再生。间充质
干细胞(mesenymal stem cells，MSCs)是一种多潜能
干细胞，具有向包括成骨细胞、成软骨细胞在内的
多细胞谱系分化潜能，以修复组织器官的结构和功
能[18]，这使得它成为骨再生的良好种子细胞。在骨
再生修复过程中，募集到骨损伤部位的 MSCs 包含
有受损组织局部骨膜、骨髓来源的MSCs 和循环血
中的 MSCs。循环血中的 MSCs 感受到组织受到损
伤，募集到该部位，在损伤部位微环境下向组织特
异分化[ 1 9 ]。越来越多的文献数据显示 S D F - 1 /
CXCR4 轴对MSCs 的生物学和生理学功能起着重要
作用[20]。Kitaori等[14]应用小鼠骨移植模型证实了
SDF-1 mRNA 表达在活体骨移植物内增加，SDF-1
蛋白在活体移植骨的骨膜上高表达，抗SDF-1 抗体
或CXCR4 拮抗剂TF10416 能够抑制新骨的形成，体
外SDF-1 对 MSCs 的趋化作用呈剂量依赖关系，体
内迁移实验显示MSCs向SDF-1募集后参与软骨内成
骨修复。因此，他们认为，SDF- 1 在骨损伤的骨
膜上诱导表达增加，趋化 MSCs 向该部位募集，继
而促进软骨内成骨修复骨损伤。除了 M S C s 募集
外，骨髓动员到外周血循环中的成骨祖细胞
(osteoblast progenitor cells, OPCs)也可以通过SDF-1-
CXCR4 轴募集到骨形成部位参与骨再生修复[21]。
2.3　SDF-1/CXCR4轴通过血管新生方式参与骨再生
骨是一个高度血管化组织，骨细胞和血管之间
存在非常紧密的联系以维系骨骼的完整性。血管新
图1 SDF-1/CXCR4轴介导的信号转导途径[11]
1072 生命科学 第22卷
生(angiogenesis)在骨骼发育和骨再生修复中起着关键
性作用。CXCR4在血管内皮祖细胞(endothelial stem
cells, EPCs)的膜表面表达，向SDF-1呈浓度梯度趋
化迁移到达骨损伤区域。SDF- 1 可动员骨髓源性
EPCs 进入新生血管活跃区，在原位分化为内皮细
胞参与血管发生[22]。SDF-1不仅通过募集EPCs到缺
血区促进血管新生，而且还诱导骨髓来源的c-Kit+
干细胞向EPCs 和内皮细胞分化[23]。SDF-1/CXCR4
轴介导的信号途径是调控血管新生的分子枢纽[24]。
SDF-1/CXCR4 轴至少可以通过两条途径促进缺血缺
氧区域血管新生[25] ：①募集骨髓源性的干/祖细胞
并诱导其分泌血管生成因子，从而促进血管新生；
②募集血管内皮细胞及其祖细胞参加血管新生。
Grunewald等[26]应用大鼠建立VEGF促血管形成的模
型中发现，大鼠的心脏和肝脏有大量血管生成，新
生血管周围有大量骨髓来源的干细胞，血管周围的
成纤维细胞和平滑肌细胞表达的SDF-1 水平也显著
升高；给予 CXCR4 拮抗剂可阻止源自骨髓的干细
胞募集到心脏和肝脏，并减少新生血管形成，因此
他们认为组织表达的VEGF 对骨髓干细胞向该组织
的迁移、募集是必要的，并且其促血管生成作用是
通过SDF-1 得以维持。VEGF 能促进血管内皮细胞
SDF-1 的分泌和内皮细胞膜表面 CXCR4 的表达，
SDF - 1 也能刺激 VEG F 在内皮细胞中表达，从而
SDF-1/CXCR4 轴与VEGF 之间构成了一条旁分泌环
路，两者相互影响，形成协同作用。通过阻断
SDF-1 ／ CXCR4 可以抑制 VEGF 依赖的血管形成。
3　用SDF-1/CXCR4轴促进骨再生修复的可能策略
SDF-1 ／ CXCR4 轴与骨再生修复关系密切，深
入研究SDF-1 ／ CXCR4 轴可以使我们更好理解骨再
生修复的病理生理学机制，同时也启发我们应用
SDF-1 ／CXCR4 轴来寻找促进骨再生修复的新策略。
在SDF-1 方面，受损区域给予SDF-1 蛋白或腺
病毒基因转染骨损伤组织使其过表达分泌SDF-1 等
手段来提高局部 SDF-1 含量，进而加速骨再生修
复，目前该策略在心肌梗死动物模型已证实了其作
用[27]，但局部SDF-1 蛋白对MMP-2 等蛋白水解酶
很敏感，消除其在局部组织蛋白酶的水解作用将有
利于SDF-1更好地发挥其功能。Segers等[28]研发出
一种新的趋化因子S-SDF-1(S4V)，它能够耐受蛋白
酶的水解，并且能保持趋化因子趋化生物学活性，
在心梗动物模型中，显示良好的 CXCR4+ 干细胞募
集作用。
在 CXCR4 方面，采用某些方法使参与骨再生
修复的干细胞诸如 MSCs、骨祖细胞大量动员到循
环血，继而迁移到损伤区。粒细胞集落刺激因子
(G-CSF)、巨细胞集落刺激因子(M-CSF)、红细胞
生成素(EPO)等因子能够动员骨髓CXCR4+ 干细胞入
循环血[29]。动员到循环血中的CXCR4+ 干细胞可以
通过采集血标本很容易、安全和重复地获得[21]，利
用获得的这些干细胞将有望开发出一项新的基于干
细胞的骨再生方法。缺氧预处理干细胞使其表面
CXCR4 表达上调，或采用cxcr4 基因修饰干细胞使
其表面 CXCR4 过表达，高表达 CXCR4 的干细胞能
更好地向组织缺血受损区募集。
骨组织工程是再生医学研究中有望成为治疗大
段骨缺损等骨再生困难性骨科疾病的热门领域。
SDF-1/CXCR4 轴应用于骨组织工程可能会产生良好
效果。通过模拟骨髓微环境来设计骨组织工程支架
材料的内部微结构，尤其是SDF-1 在支架中缓释技
术的应用，更好地使种子细胞如 M S C s 、骨祖细
胞、EPCs 和内皮细胞等在支架内部生存、增殖和
分化，形成有功能的骨组织和血管结构。这些种子
细胞也可以通过SDF-1/CXCR4 轴来调节它们的生物
学活性，以期达到最佳的骨再生修复。
4　总结与展望
S D F - 1 / C X C R 4 轴生物学作用在心血管、肝
脏、肿瘤、HIV 感染以及脑梗塞等很多领域的研究
已逐步深入，SDF-1/CXCR4 轴在骨组织再生修复
中的作用也越来越受到关注，但该领域的研究尚处
于起步阶段，还有许多问题亟待弄清楚，例如：
( 1 ) 募集到骨损伤区参与骨再生的干细胞，如
MSCs，主要有两个组织来源——骨髓动员后入循环
血中的MSCs 和损伤局部骨膜存在的MSCs，这两个
不同来源的MSCs 对 SDF-1/CXCR4 轴反应有无差异
性；(2)有报道 MSCs 只有少部分表达 CXCR4[21]，
那么大部分不表达CXCR4 的 MSCs 对 SDF-1/CXCR4
轴是否没影响；(3)SDF-1/CXCR4 轴应用于骨组织
工程研究的文献报道还不多。随着SDF-1 ／ CXCR4
轴在骨再生修复的基础研究的不断深入，这将为促
进骨再生修复开辟思路和寻找到新策略。
[参　考　文　献]
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