全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-1009-04
收稿日期：2010-04-19；修回日期：2010-05-24
*通讯作者：E-mail: liuwen@shmu.edu.cn；Tel：021-
54237311
Parkin、PINK1、DJ-1 和线粒体功能障碍与帕金森病
杨　辉，左　伋，刘　雯*
(复旦大学上海医学院细胞与遗传医学系，上海200032)
摘　要：帕金森病(Parkinson’s disese, PD)是一种常见的神经退行性疾病，但到目前为止发病机制尚不
明确，环境和遗传等因素与其发病有密切关系。研究表明，蛋白质异常积聚(泛素/ 蛋白酶体途径)和线
粒体氧化损伤(线粒体途径)，可能是导致PD 患者发病的关键分子机制。Parkin、PINK1 和 DJ-1 等基因
突变与常染色体隐性的家族性 PD 有关，这些相关基因编码的蛋白对于维持线粒体形态和功能起着重要
的作用。本文将主要从 Parkin、PINK1、DJ-1 和线粒体功能障碍与帕金森病的关系进行综述。
关键词：Parkin；PINK1；DJ-1；线粒体功能障碍；帕金森病
中图分类号：R742.5 文献标识码：A
Parkin, PINK1, DJ-1 and mitochondria dysfunction
with Parkinson’s disease
YANG Hui, ZUO Ji, LIU Wen*
(Department of Cellular and Genetic Medicine, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)
Abstract: Parkinson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disease, but so far its pathogenesis remains
unclear, environmental and genetic factors are closely related to the disease. Recent studies have shown that
the accumulation of abnormal proteins (ubiquitin/proteasome pathway) and mitochondrial oxidative damage
(mitochondrial pathway) may lead to the impairments of dopaminergic neurons in PD patients. Mutations of
Parkin, PINK1 (PTEN-induced kinase 1) and DJ-1 have been found in autosomal recessive PD. The three
proteins encoded by Parkin, PINK1 and DJ-1 play an important role in improving the mitochondrial functions.
This review will focus on Parkin, PINK1, DJ-1 and mitochondrial dysfunction as well as overview of progress
made in recent years.
Key words: Parkin; PINK1; DJ-1; Mitochondria dysfunction; Parkinson’s disease
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见
的神经退行性病变，在中国65岁以上人群中发病率
约为1.7%，且发病率随着年龄的增加而增加[1]。典
型的临床表现为静止性震颤、肌强直、运动减少和
姿势异常，特征性病理表现为黑质纹状体区多巴胺
神经元细胞凋亡以及Lewy 小体的形成。PD 的发病
机制尚不清楚，但环境、遗传以及线粒体功能障碍
等都可能与其发病有密切的联系。目前已发现13个
基因连锁位点与家族性帕金森病的发病相关。
Parkin、PINK1(PTEN-induced putative kinase 1)、
DJ-1 等基因突变与常染色体隐性的家族性 PD 有
关，而α-synuclein、UCH-L1(Ubiquitin carboxy-
terminal hydrolase L1)、LRRK2 (1eucine-rich repeat ki-
nase 2, LRRK2)等与常染色体显性遗传的家族性PD
有关。众多研究均表明，某些家族性 PD 相关基因
编码蛋白对维持线粒体的形态和功能发挥重要作用。
研究证实线粒体功能障碍可导致 PD 的发病。
线粒体复合物1 功能障碍及氧化应激等对线粒体损
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伤与 PD 的发病有密切联系，此外线粒体介导的程
序化细胞死亡与 PD 患者多巴胺神经元变性有关。
1　PINK1/Parkin通路与线粒体功能障碍
1997年，Matsumine等[2]在研究日本13个常染
色体隐性遗传性青少年型帕金森综合征家系
(autosomal recessive juvenile parkinsonism, AR-JP)时，
运用连锁分析将AR-JP的致病基因定位于6q25-27。
1998年，Kitada等[3]首先克隆并且命名AR-JP的致
病基因为Parkin，该基因有12 个外显子，全长约
为1.5 Mb，开放阅读框架编码465 氨基酸的产物。
Parkin 几乎在人体所有组织中都有不同程度表达，
果蝇、鼠中均可发现蛋白Parkin 的同源物，表明
Parkin在不同种属之间高度保守。Parkin的 N末
端与泛素有 3 0 % 的同源性，称为泛素样结构域
(ubiquitin-like domain, UBL)。C末端两侧由环指样结
构域(RING finger-like motif)及中段环间结构(in-be-
tween ring, IBR)组成。泛素(ubiquitin)是一类由76个
氨基酸组成的保守蛋白质，通过级联反应形成多聚
泛素链，并与底物共价连接，使底物被蛋白酶体识
别并降解。由泛素 E 1 激活酶和 E 2 结合酶协助，
Parkin首先通过其连接酶活性，共价连接泛素分子
与底物并形成底物多聚泛素化链。Parkin除了参与
底物降解，还通过单泛素化底物或由泛素内第63位
的赖氨酸形成泛素化长链，在信号传导以及转录后
调控中发挥重要作用[4]。
除了在泛素蛋白酶体途径发挥作用外，Parkin
还参与线粒体的形态维持和功能调控。Kuroda等[5]
实验证明，Parkin定位于增殖性细胞中的线粒体嵴
并与线粒体转录因子A 结合，增强线粒体活性，在
增殖状态的细胞中过表达Parkin可以检测到线粒体
膜电位加强，线粒体复合物I 亚单位表达的选择性
增加，活性氧的积聚减少。Narendra等[6]指出Parkin
选择性募集至线粒体膜电位降低的线粒体，发挥其
泛素E3连接酶活性并介导这些失功能的线粒体经自
噬体途径降解。通过染色质免疫共沉淀(chromatin
immunoprecipitation, ChIP)发现在分化型的SH-5Y5Y
细胞或者小鼠/人脑组织中，Parkin可以与线粒体
DNA 直接结合，保护线粒体 DNA 免受活性氧的损
伤并激发线粒体的自我修复过程[7]。Parkin功能缺
失或者降低的果蝇模型中，发现明显的线粒体缺
陷，包括线粒体肿胀和线粒体嵴断裂，这一现象在
能量消耗大的组织中更为明显[8]。Parkin敲除的小
鼠中并无明显的线粒体形态异常，却发现线粒体氧
化呼吸链的活性降低和持续性的活性氧对脑组织的
损伤[9]。有趣的是，线粒体氧化呼吸链的活性降低
在Parkin突变的患者外周组织中同样可以检测到[10]。
这些研究都表明，Parkin对于维持线粒体形态、功
能和线粒体 DNA 的稳定发挥着重要的作用。
PINK1基因作为另一个与常染色体隐性遗传PD
相关的常见致病基因，编码的蛋白质具有丝氨酸-
苏氨酸激酶活性。PINK1 的 N 末端存在线粒体信号
序列(mitochondrial target sequence, MTS)，提示
PINK1 主要在线粒体发挥功能。在人及小鼠的脑中
内源性PINK1 与线粒体内外膜标记一致，免疫电镜
也证实PINK1 与线粒体内膜紧密结合。相对分子质
量为65 k 的全长PINK1 主要定位于线粒体，而经
过剪切去除线粒体信号序列后的55 k片段，主要存
在于胞浆和微粒体内并发挥功能。PINK1 通过其激
酶活性磷酸化一种线粒体分子伴侣TRAP1(TNF re-
ceptor-associated protein 1)，并使TRAP1发挥拮抗
氧化应激导致的细胞色素 C 释放，而 G 3 0 9 D 、
L347P 和 W437X 突变型的PINK1 该功能丧失[11]。
PINK1通过其激酶活性，磷酸化Parkin并调节
其转位至线粒体，并维持Parkin的连接酶活性[12]。
一系列关于果蝇以及细胞的实验都证实，PINK1作为
Parkin的上游分子调控Parkin的功能且两者存在相互
作用，并在维持线粒体形态和功能发挥重要功能[13]。
PINK1/Parkin通路与线粒体自噬有关，当线粒体膜
电位去极化Parkin选择性汇集至损伤的线粒体，依
赖其泛素E3连接酶的活性，泛素化线粒体外膜蛋白
VD AC 1，并通过蛋白酶体降解，阻止线粒体依赖
的细胞凋亡通路的继续传递，关键的是该过程是
PINK1 依赖的[14,15]。研究证实过表达野生型PINK1
的细胞中，Parkin 降解热应激相关蛋白的能力加
强，而过表达突变性PINK1 的细胞中则未发现上述
现象，且Parkin、PINK1 和 DJ-1 能形成复合物并
加速异常折叠的蛋白质降解过程，而PINK1 和 DJ-1
的突变导致Parkin底物泛素化减少和异常蛋白质的
积聚[16]。当线粒体膜电位降低时，野生型PINK1选
择性的聚集至失功能的线粒体表面，并导致Parkin
的识别并降解失功能的线粒体[17]。
PINK1除了调节Parkin连接酶活性以外还可以
调控其亚细胞定位。免疫化学方法证实Parkin定位
1011第10期 杨　辉，等：Parkin、PINK1、DJ-1 和线粒体功能障碍与帕金森病
于高尔基体、线粒体和胞浆中。在诸如神经元之类
的静止性细胞中，Parkin聚集至线粒体则需要线粒
体膜电位去极化或Parkin的磷酸化[6]。Kim等[12]研究
发现在PINK1 和 Parkin 共转染细胞后，Parkin 被
PINK1 磷酸化，并转位至线粒体上，且线粒体呈簇
状聚集于细胞核周围。
PINK1/Parkin通路对于维持线粒体的重塑也发
挥重要作用。线粒体分裂(fission)由线粒体分裂蛋
白(mfn)和视神经萎缩蛋白(optic atrophy 1，opa1)
调控，而融合(fusion)则由发动相关蛋白1(dynamin-
related protein 1, drp1)调控，PINK1与Parkin可以
增强线粒体分裂并抑制其融合[18]。
2　DJ-1与线粒体功能障碍
DJ -1 同样是常染色体隐性遗传 PD 相关的基
因，其编码的蛋白在不同种属中高度保守，与原核
细胞中的分子伴侣ThiJ/PfpI有部分同源性。DJ-1在
外周组织、神经元以及胶质细胞中都有表达，小
脑、下丘脑和嗅球中则高表达。DJ-1 亚细胞定位
于线粒体内膜、基质和其他细胞器中。目前对于
DJ-1 的功能还不是十分清楚，主要认为DJ-1 在对
抗氧化应激以及调控细胞凋亡等方面发挥重要作
用。有研究证实在氧化应激下DJ-1被转运至线粒体
外膜，抵抗氧化应激对机体的损伤。果蝇和小鼠中
的DJ-1 突变导致ATP 生成减少，且上调表达DJ-1
可以拮抗由PINK1 突变导致的抗氧化功能障碍[19]。
3　线粒体功能障碍与帕金森病
线粒体有细胞的“动力工厂”之称，通过氧
化磷酸化生成 ATP，并为细胞提供 90% 以上的能
量。线粒体还具有包括调节细胞凋亡、信号传导和
活性氧生成等重要生物学功能。在细胞中线粒体不
断进行分裂、融合、增殖和降解，从而维持线粒
体的生物发生(biogenesis)。线粒体功能低下与机体
的衰老、肿瘤、糖尿病和老年痴呆等密切相关。
线粒体对外界环境变化十分敏感，其结构和功
能会随着环境的改变而改变。另一方面，线粒体的
异常也可能成为疾病发生的原因。线粒体形态异常
与功能障碍是帕金森病的主要机制之一。支持该理
论的最直接证据源自尸检病理证实的帕金森病患者
中，线粒体形态及功能存在异常，且线粒体损伤随
着年龄的增长而加剧，尤其在 PD 患者黑质纹状体
区的的神经元中更为显著。因为脑组织内神经元对
能量匮乏十分敏感，一旦ATP生成减少则会不同程
度导致神经元细胞的死亡。泛素-蛋白酶体途径(the
ubiquitin-proteasome pathway)降解蛋白质是一个能量
依赖的过程。此外，线粒体自身合成蛋白质的能力
有限，大量线粒体蛋白在细胞质中合成，定向转运
到线粒体。这些蛋白质在运输以前，以未折叠的前
体形式存在，与之结合的分子伴侣(hsp70家族)保持
前体蛋白质处于非折叠状态，这一过程也是消耗
ATP 的。线粒体功能障碍势必导致能量供给减少从
而大量异常蛋白质积聚，加剧线粒体的损伤，进而
导致神经元细胞的死亡。
PD患者中存在线粒体复合物I及氧化还原能力
降低，活性氧族生成增加及氧化应激的发生。上述
现象导致线粒体膜电位(mitochondrial membrane
potential, MMP)去极化进而诱导线粒体膜通透性转运
孔道(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)
开放，大量小分子蛋白物质包括细胞色素 C、BAX
和凋亡诱导因子(apotosis induced factor, AIF)等从线
粒体膜通透性转运通道释放出来，激活半胱冬肽酶
依赖性和非依赖性细胞凋亡的发生(图1)。
虽然线粒体DNA突变与帕金森病的关系尚未明
了，但研究发现线粒体基因突变与 PD 的发生有着
密切的关系。线粒体DNA(mitchondrial DNA)是一
个长16.6 kb的环形双链分子，编码13种与氧化磷
酸化相关的酶。在PD患者中发现complex I的活性
降低，推测线粒体基因组编码complex I 的基因发
生突变导致其活性降低。由核基因编码的线粒体聚
合酶 γ 突变导致线粒体DNA 复制障碍以及线粒体基
因组缺失，在一些典型的患者中导致渐进性眼外肌
麻痹和帕金森病症状的出现[20]。
4　结语
线粒体广泛存在，并且是人体的能量工厂。线
粒体功能障碍与帕金森病发病有着密切的关系，而
一些家族性 PD 相关的基因在调控线粒体形态、结
构和功能上发挥重要作用，进一步阐明线粒体功能
障碍与 PD 发病机制的关系，不但可以更加清晰的
了解帕金森病，也为我们治疗这一“不治之症”带
来希望。
[参　考　文　献]
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图1 泛素蛋白酶体通路和线粒体通路与帕金森病