全 文 ：第23卷 第4期
2011年4月
Vol. 23, No. 4
Apr., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)04-0369-07
热休克因子生理功能研究进展
弓　彦1,2 ，李国勤1，卢立志1*
(1 浙江省农业科学院畜牧兽医研究所，杭州 310021；2 南京农业大学动物科技学院，南京 210095)
摘　要：热休克因子是调控真核细胞热休克基因转录的关键因子，在应激和正常生理条件下发挥重要作用，
使其成为近年来的研究热点。该文简要综述热休克因子在抗炎反应、肿瘤发生与维持、生长发育、衰老等
生理病理过程中的重要生理功能。
关键词：热休克因子；热休克反应；生理功能；肿瘤
中图分类号：Q51；R730.23；R446 文献标识码：A
Physiological function of heat shock factors
GONG Yan1,2, LI Guo-Qin1, LU Li-Zhi1*
(1 Institute of Animal Husbandry and Veterinary Science, Zhejiang Academy of Agricultural Sciences, Hangzhou 310021,
China; 2 College of Animal Science and Technology, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095, China)
Abstract: Heat shock factors (HSFs) are key factors to regulate the transcription of eukaryotic heat shock genes and
play important roles in both stress and normal physiological conditions, making them become hotspot recently. This
article summarized the physiological functions of HSFs in anti-inflammatory response, tumorigenesis and
maintenance, growth, aging and other physiological or pathological processes.
Key words: heat shock factors; heat shock response; physiological functions; tumor
收稿日期：2010-09-04； 修回日期：2010-11-09
基金项目：现代农业产业技术体系建设专项资金
(ngcytx-45-02)；国家“十一五”科技支撑计划课题
(2006BAD14B06)
*通讯作者：E-mail: lulizhibox@163.com; Fax: 0571-
86406682
细胞在受到高温、毒物、自由基及感染等应激
原的刺激时，会发生一种普遍的防御适应反应——
热休克反应 (heat shock response, HSR)，来减轻环
境或生理压力对细胞的不良影响 [1]，其主要表现为
细胞内热休克蛋白 (heat shock protein, HSP)表达的
升高。HSPs具有分子伴侣功能，能确保蛋白质的
正确折叠、聚合、转运和信号传递并维持蛋白质的
稳定构象。同时，还可以促进某些变性损伤蛋白的
降解与修复，重新激活某些酶的活性，以维持细胞
功能 [2]，在抗细胞凋亡、免疫应答和增强细胞应激
能力等过程中发挥着重要的作用。HSPs基因表达
的调节主要发生在转录水平，而热休克因子 (heat
shock factor, HSF)作为调控真核细胞 HSPs基因转
录的关键因子，日益受到广泛关注。迄今，研究人
员已通过多种方法探明了 HSF的种类、分子上的
重要结构及其活性的调节，并对其在某些生理和病
理过程中的重要作用进行大量研究，证明 HSF在
应激反应中一方面能启动基因的转录过程，从而促
进 HSPs的表达，发挥耐受不良刺激、保持细胞完
整性、减轻炎症和参与免疫等重要适应性保护作用；
另一方面能直接或间接调节许多非热休克基因的表
达。在正常的发育过程或病理事件中，HSF具有不
依赖热休克或其他细胞应激的重要功能。随着工业
化进程的发展，环境中的有害物越来越多，对人类
和动物健康的危害日趋严重，研究与细胞的适应性
保护机制密切相关的 HSF生理功能具有重要意义。
1　HSF的生理功能
1.1　抗炎症效应
HSF1能够强烈诱导 HSPs表达来间接产生抗
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炎症效应。对大鼠胸膜炎模型的研究发现，在急性
炎症反应过程中 HSF1活化诱导 HSP72的表达，减
轻了炎症反应，这说明 HSF1-HSP72通路可能是一
个内源性抗炎系统 [3]。
近年来，HSF对炎症反应的直接调控作用也逐
渐被认识，这种作用并不依赖于 HSF诱导 HSPs合
成 [4]，而是通过以下三个途径直接发挥抗炎症效应。
(1) HSF1能够抑制致炎因子转录。Xiao等 [5]采用
HSF1基因敲除小鼠模型，在国际上首次发现 HSF1
基因缺失小鼠对大肠杆菌脂多糖 (lipopolysaccharid,
LPS)所致全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory
response syndrome, SIRS)的敏感性增加，其血浆中肿
瘤坏死因子 -α(TNF-α)等炎症介质的水平明显高于
野生型小鼠，说明 HSF1基因产物能够抑制 LPS所
致的炎症介质表达；Singh等发现 HSF1通过与
TNF-α基因上多个热休克元件 (heat shock element,
HSE)结合而使该基因的转录受到抑制，从而保护
心肌细胞 [6,7]；Xie等 [8-10]报道，HSF1可与核因子
白介素 6(nuclear factor-interleukin 6，NF-IL6)相互
作用而抑制白细胞介素 1β(interleukin 1β，IL-1β)基
因的转录和原癌基因 c-fos、c-fms等的表达；张玲
莉 [11]提出 HSF1通过影响 LPS所致的 FN-IL6与粒
细胞集落刺激因子 (granulocyte-colony stimulating
factor, G-CSF)基因启动子的结合而抑制 G-CSF基
因的转录和蛋白分泌，这种功能并不依赖 HSF1的
转录激活结构域的存在；于凤秀等 [12,13]的实验结果
也 显 示：HSF1 抑 制 炎 症 介 质 白 细 胞 介 素
12(interleukin 12, IL-12)和细胞因子信号抑制物
3(suppressor of cytokines signaling 3, SOCS3)mRNA
的表达。此外，HSF1还能对心肺炎症、关节炎、
内毒素血症等炎症相关的血管紧张素Ⅱ (angiotensin
Ⅱ， Ang Ⅱ )、白细胞介素 5(interleukin 5, IL-5)等多
种基因进行调控 [14,15]。(2) HSF1促进白细胞介素
4(interleukin 4, IL-4)、白细胞介素 10(interleukin 10,
IL-10)、转化生长因子 β(transforming growth factor β,
TGF-β)等抗炎因子生成。如尹朝奇等 [16]研究表明，
HSF1可以通过与 IL-10启动子区 HSE的结合而促
进 IL-10的转录，上调 IL-10 mRNA的表达，从而
发挥抗炎效应；王秋鹏等 [17]利用高通量基因芯片
技术发现 HSF1基因缺失小鼠患内毒素血症时
G-CSF的表达上调，这提示 G-CSF可能是 HSF1 调
控的靶基因之一；Goldring等 [18]发现高温与 LPS
的协同作用可诱导 HSF1与诱导型一氧化氮合酶
(inducible nitric oxide synthase, iNOS)基因启动子区
的 HSE相结合，启动转录，从而促进 NO的生物
合成并发挥抗菌效应。(3) HSF1对炎症信号通路中
相关转录因子具调控作用。一方面 HSF1可能通过
竞争性抑制作用阻止免疫—炎症反应核心转录因子
NF-κB诱导的信号转导 [19]，如 HSF1基因敲除小鼠
鼻内滴入镉引起的肺炎反应中 NF-κB的活性比野生
型明显增强 [20]；用小干扰 RNA抑制血管平滑肌细
胞 HSF1表达，Ang Ⅱ引起的 NF-κB激活和炎症反
应大大增强 [21]，说明 HSF1可抑制 NF-κB激活，这
可能与其增加 IκB蛋白表达而抑制 IκB蛋白降解的
能力有关。另一方面当HSF1被小干扰RNA下调时，
Ang Ⅱ对激活蛋白 1(activator protein 1, AP-1)的活
化效应增强 [22]，这表明 HSF1可直接抑制 AP-1的
活化。总之， HSF1直接结合于许多炎症介质基因
的 HSE或干扰炎症信号通路，下调炎症介质因子，
上调抗炎因子，并抑制通路中关键转录因子的活性，
产生抗炎效应。再加上 HSF1是经典热休克反应的
介质，表明其很可能是应激与炎症反应的重要纽带，
对于机体同时抵抗应激和炎症反应具有重要意义。
此外，有些炎症相关因子，如 IL-6，既是一种
多功能炎性细胞因子，通过与其受体形成 IL-6/
gp130等复合体后发挥致炎作用，又能通过抑制巨
噬细胞产生 IL-1和肿瘤坏死因子而在 LPS诱导的
实验性肺损伤中起到抗炎作用，因而具有致炎和抗
炎的双向功能。IL-6的作用受到其在组织中含量的
影响：正常水平的 IL-6对机体有利，产生过多就会
引起炎性损伤 [23]。考虑到 HSFs对这类具有双向功
能的炎症介质有调控作用，可以推断 HSFs也具有
一定的致炎效应，但是在什么水平如何发挥作用，
尚有待研究。Sun等 [24]在经 LPS诱导的 Kupper细
胞实验中发现 HSR能够显著抑制 IL-10的产生，其
具体机制是否与 HSFs的调控有关，以及这种致炎
作用的生物学意义还有待进一步验证。
1.2　促进肿瘤发生与维持效应
HSF1作为一个古老和保守的生存因子，一般
而言，它能延长机体生命期。但是对于癌症而言，
它却是肿瘤发生的一个有力的调节因子，对肿瘤的
起始和维持是必需的，因而对机体有着严重的危
害 [25]。在肿瘤组织中 HSF1和 HSP表达上调，对
肿瘤的发生起作用，如 Hoang等 [26]研究认为前列
腺癌上皮中 HSF1的表达上调，HSF1还是前列腺
癌高转移细胞系过度表达的产物，因而推测 HSF1
弓　彦，等：热休克因子生理功能研究进展第4期 371
可能与肿瘤的恶性程度相关；Ito等 [27]发现在热刺
激或亚硝酸盐的作用下，C6大鼠神经胶质瘤细胞
的 HSF1能够活化并上调 HSP27和 αB晶状体蛋白
的表达。在散发性结肠直肠癌 [28]、胃肠癌 [29]及乳
腺癌 [30]等也发现HSF1高水平表达。此外，徐敏等 [31]
采用免疫组织化学方法在手术切除的乳腺癌组织中
检测到 HSF1表达，发现它的表达与月经状况存在
相关 (P<0.004)，并与患者无病生存期及总生存期
的缩短有关，这有可能成为判断乳腺癌患者预后的
指标；王锐等 [32]研究发现人良性脑膜瘤细胞 HSF1
阳性率为 100%，且以单体形式存在 (相对分子质
量约为 80 k)，而 HSP27、HSP70和 HSP90的组成
型表达水平低，这可能是由于在非应激状态下人脑
膜瘤中 HSF1不具备活性，不能调节 HSPs的表达；
Vanhooren等 [33]的研究提示在应激状态下，HSF1
是引起肿瘤多药耐药基因 1(multidrug resistance 1，
MDR1)诱导表达的主要原因，这会导致乳腺癌患
者对化疗药物欠敏感，从而影响预后。
此外，HSF1缺失可抑制原癌基因 H-RAS突变
和血小板源生长因子 B(platelet derived growth factor,
PDGF-B)过表达引起的细胞恶性转化。利用化学诱
变剂致皮肤癌的模型和 p53R172H突变引发的癌症
模型发现，HSF1缺失能使小鼠肿瘤的发生率降低。
在不同人类癌细胞系，采用 RNA干扰技术沉默
HSF1能明显降低它们的存活，而受干扰的正常细
胞 (如人成纤维细胞WI-38)，其生长和存活几乎不
受影响，表明肿瘤细胞比正常细胞更依赖 HSF1的
功能 [34,35]。以上证据表明 HSF1缺失能降低肿瘤发
生率。另外，HSF1缺失还会改变肿瘤抑制因子
p53(-/-)小鼠的肿瘤谱，在 p53(-/-)小鼠中生长的肿
瘤，大约 70%是淋巴瘤。相反，HSF1(-/-)p53(-/-)
小鼠几乎不发生淋巴瘤 (小于 8% )，但易发生睾丸
癌和软组织肉瘤等其他类型肿瘤。这表明 HSF1缺
失能显著降低自发性肿瘤的易感性，同时 HSF1在
p53 (-/-)小鼠自发性肿瘤的发生中也起重要作用 [36]。
HSF1在肿瘤发生中的作用机制研究表明，
HSF1对肿瘤起始和发展产生影响并非在于它充当
了癌基因或抑癌基因，推测是由于它为 HSP表达
所必需，而 HSP与肿瘤的关系十分密切，从而间
接参与了肿瘤的发生发展。过表达的 HSPs的基本
作用是通过促进肿瘤细胞自发增殖和抑制死亡通路
而引起肿瘤细胞生长、浸润或转移，如过表达
HSP70、HSP90可以通过多种途径增加致癌性和抑
制肿瘤细胞凋亡 [37-39]，这会使肿瘤细胞对放射治疗
和化学治疗的耐受性增强，因而不利于对癌症的治
疗。此外，HSF1可以通过调控癌基因或抑癌基因
的表达而影响肿瘤的发生，如 HSF1通过调控
Kruppel样因子 4(kruppel–like factor 4, KLF4)的组
成型及诱导型表达而促进表皮正常分化，抑制结肠
癌、膀胱癌等恶性肿瘤的发生 [40]。HSF1与细胞核
因子 1基因家族成员 (nuclear factor1 X, NF1X)彼此
产生转录抑制，而 NF1X被证实与 PDGF-B诱导的
胶质母细胞瘤有关 [41]，故猜测二者之间的相互作用
会引发肿瘤。因此，了解 HSF1在肿瘤发生发展中
的作用机制有助于为人类肿瘤的治疗找到新的契机。
1.3　抗衰老效应
衰老是生物界的普遍现象，其机制目前还不完
全清楚，但已有研究证明可以通过应激反应对长寿
有机体进行筛选。HSF1启动的转录反应在细胞和
生物体的衰老过程中呈渐减性，Liu等 [42]指出在衰
老的人纤维母细胞、衰老动物模型系统及所分离出
的不能传代的有丝分裂后期细胞中，HSR逐渐下降，
HSP表达减少，这与 HSF1激活作用的减弱有关。
此外，很多证据表明 HSF1的结构和功能与半胱氨
酸上巯基的氧化还原性能相关。氧化作用使转录因
子分子内巯基二硫键交联形成 ox-HSF1单体，这可
能是衰老细胞热休克逐渐减弱的原因。一般来说，
衰老以及大部分与年龄相关的疾病都与蛋白质的氧
化损伤有关 ,并伴有被氧化修饰的蛋白质水平的升
高 [43-46]。林正等 [47]进一步指出巯基的二硫键交换
对人 HSF1的结构和调节有十分重要的作用，分子
内二硫键形成可能与 HSF1单体的负调节相关。他
们后来的研究又证实，细胞年龄与 HSF1的激活和
定位相关，而与 HSF1含量无关，这些变化可能是
由于氧化修饰所致 [48]；Calderwood等 [49]研究发现，
当细胞蛋白质受到损伤时，HSF1 被激活继而启动
HSP的表达并修复蛋白质损伤。此外，还有些分子
监控蛋白，如沉默信息调节因子 1(silent mating type
information regulation 2 homolog 1，SIRT1)可以通
过脱乙酰作用直接激活 HSF1并促进长寿。衰老与
热休克反应能力的逐渐降低有关，并且这可能阻碍
了蛋白质损伤的修复作用，从而导致退化和细胞死
亡。
1.4　促进生长发育效应
已经证实，酵母和果蝇的 HSF在生长发育过
程中起着重要的作用，这可能与它对 HSP表达的
生命科学 第23卷372
调节有关 [50]。通过对 HSF基因突变的黑腹果蝇研
究发现，HSF在卵子发生和早期幼虫发育过程中是
必不可少的，但这种作用并不是通过诱导 HSP的
表达来实现，而且还发现 HSF1对成年果蝇细胞的
增殖无作用 [4]。此外，HSF1基因敲除小鼠中部分
出现胎盘发育缺陷，死亡率增加 [51,52]，虽然其卵母
细胞表型正常，但其受精卵的发育在囊胚期前停止，
说明来自母亲的 HSF1在受精卵早期发育过程中是
非常必要的 [53]。但有一部分 HSF1基因敲除的小鼠
能够存活，说明 HSF1并不是生长发育所必需的。
出生后小鼠表现出多方面的生长缺陷及雌鼠的不
孕，表明 HSF1还在生长方面起到多种作用 [54]。另
有报道，HSF1基因剔除后繁殖小鼠的交配率、受
胎率和分娩率均较低 [55]，如陈广文等 [56]用 HSF1
基因剔除纯合子、杂合子和野生型小鼠建立交配对，
探讨 HSF1基因剔除小鼠生长繁殖的情况，结果显
示，HSF1缺陷组母鼠的平均产仔数、每胎产仔数
及成年小鼠平均体重都小于正常组，说明 HSF1基
因剔除对生殖生长、胚胎发育和健康状态产生重要
影响。
研究发现，持续活化的 HSF1使精子发生在粗
线期停止，同时伴随精母细胞凋亡的增加。由于
HSP70在正常精母细胞粗线期有丰富表达，而
HSP70敲除小鼠的精子发生在粗线期被抑制导致雄
性小鼠不育。因此，HSF1有可能通过抑制 HSP70
的表达来抑制精子发生 [57]。此外，Y染色体热休克
蛋白转录因子 (heat shock transcription factor Y, HSFY)
属于 HSF家族，在睾丸中表达，在无精子症患者
中缺失，使生精细胞的结构发生了异常的改变，导
致生精障碍 [58]。也有学者提出 HSF2与神经元的某
些作用和精子发生有关。鉴于 HSP作为分子伴侣
在精子发生、精子成熟、顶体反应、获能及精卵结
合等过程中发挥着重要作用，HSF通过调控其表达
在雄性生殖方面也会发挥重要作用 [59]。
实验证明，HSF还能参与感觉发育。HSF4在
出生后晶体中大量表达，是正常晶体发育过程中所
必需的 [60]，它能抑制 αB-晶体蛋白基因而激活 γ-
晶体蛋白基因表达，并通过抑制成纤维细胞生长因
子 (fibroblast growth factors, FGFs)的表达调节晶体
上皮细胞的增殖和分化，在晶状体生理学方面起关
键作用 [61]。Bu等 [62]首次发现，先天性白内障患者
中存在 HSF4的错位突变。这种突变会影响晶体中
蛋白分子的正常表达，从而引起晶状体混浊，导致
先天性白内障发生。基因敲除实验也证明 HSF4基
因缺失的新生小鼠发生了白内障 [63]。Nakai等 [64]
提出，在晶状体 FGFs的相同部位，HSF1激活作用
与 HSF4抑制作用竞争性地调节 FGF的表达，对于
细胞生长和分化是必要的。此外，Takaki等 [65]分
析了 HSF1和 HSF4基因敲除小鼠发现，HSF1缺失
成年小鼠的鼻腔构造异常而且嗅觉被破坏，白血病
抑制因子 (leukemia inhibitory factor, LIF)的表达在
嗅觉发育中被 HSF1抑制，而被 HSF4超表达诱导，
说明 HSF1对于嗅觉神经形成是必要的，并暗示两
者在 LIF表达中有相反作用。也有报道称，HSF1
在耳蜗感觉性毛细胞过度暴露于噪声后的恢复中起
重要作用，如 Sugahara等 [66]对 HSF1基因敲除的
小鼠进行听力实验，发现暴露于过度的噪声刺激时
小鼠的感觉性毛细胞的损伤显著高于野生型小鼠。
由此可见，HSF1作为一种重要的调控因子参
与细胞生长、胚胎发育和生殖等过程。
1.5　其他功能
HSF1在动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS)中
的作用十分复杂。早期，HSF1可直接或间接地改
善内皮功能，同时抑制炎症反应而降低内皮细胞的
活化；AS脂质条纹期及晚期，HSF1抑制巨噬细胞
及其他炎症细胞释放细胞因子及基质金属蛋白酶
等，通过抑制血管平滑肌细胞凋亡和细胞外基质降
解，从而稳定斑块，防止发生斑块破裂、血栓形成
等复合性病变。HSF1也可上调内皮型一氧化氮合
酶 (endothelial nitric oxide synthase, eNOS)、一氧化
氮 (nitric oxide, NO)、血栓调节蛋白 (thrombomodulin,
TM)水平，同时降低血浆纤溶酶原激活抑制因子
1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)、内皮素
1(endothelin 1，ET-1)水平，从而改善局部凝血 /纤
溶平衡 [67]。HSF1还可以调节体温，如白宁等 [68]实
验发现，LPS致体温升高到一定程度会导致下丘脑
组织中 HSF1三聚体的含量逐渐增多，而活化的
HSF1能抑制中枢发热介质 cAMP的产生，达到限
制体温升高的目的。达一定水平后，随着 HSF1三
聚体含量进一步升高，cAMP含量减少，体温逐渐
下降。大量研究表明， HSF1可以在心肌细胞中表达，
通过保护缺血细胞、抗炎、抗凋亡、抑制心肌纤维
化等多种途径保护心肌细胞及稳定心脏功能 [69]，
这些作用是不可替代的。李纪明等 [70]提出，HSF1
通过调控血管新生，改善了压力超负荷引起的心室
重构和心力衰竭，其中调控低氧诱导因子 (hypoxia
弓　彦，等：热休克因子生理功能研究进展第4期 373
inducible factor 1, HIF-1)的表达可能起着重要作用。
HSF1能够通过调控抗增殖蛋白 (prohibitin, PHB)等
与细胞周期调节、衰老、细胞凋亡和线粒体呼吸链
复合体的装配等细胞活动相关，从而发挥重要的抗
凋亡功能 [71]，而且能够通过正向调节WASP家族
Verprolin 同源蛋白 1 (WASP-family verprolin-homologous
protein 1, WAVE 1)的表达，来发挥其抗凋亡功能 [72]。
HSR依赖 HSF1显著抑制过氧化氢所致的细胞核仁
结构与功能损伤 [73]，激活具有细胞保护作用的蛋白
激酶 Aktl，而抑制能够引起细胞凋亡的 JNK激酶
和 Caspase-3的活性。此外，HSF还在机体氧化还
原稳态、泛素介导的蛋白质水解和组织纤维化等多
种生理过程中发挥着重要的调控作用。
2　展望
HSF既能通过调控热休克蛋白的表达来参与热
休克反应，也可通过影响其他因素参与生长发育等
多种生理、病理过程。其中，HSF1发挥了主要作用，
是目前研究最深入、功能最清楚的一类热休克转录
因子，其他因子的研究情况并不详尽。为了能全面
了解 HSF的生理特征、功能及其作用机制，有必
要利用多种新兴的研究技术，从多学科、多角度来
全面系统地研究 HSF家族成员，从更深层次揭示
其生理功能，并运用到一些疾病的临床诊断治疗中。
此外，探索 HSF水平作为动物应激程度、应激能
力和健康状况的评价指标，找到提高机体耐热及抗
毒物的能力的技术方法，寻找不同疾病的早期生物
标志物，建立人与动物不同疾病的预警系统也具有
重要的研究价值。
[参　考　文　献]
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