全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第10期
2010年10月
Vol. 22, No. 10
Oct., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)10-0959-06
收稿日期：2010-04-02；修回日期：2010-06-03
基金项目：江苏省自然科学基金项目(BK2009192); 国
家自然科学基金项目(31071020)
*通讯作者：E-mail: yzzkl@163.com
PIAS 蛋白家族的研究进展
张露萍, 马　彬, 郑　英*
(扬州大学医学院，扬州 225001)
摘　要：PIAS(protein inhibitor of activated STAT)蛋白家族是一种能够激活STAT转录活性的抑制蛋白，
共包括4 个成员，可与多种蛋白发生相互作用，从而影响靶蛋白的活性和功能，其主要与 STAT、Wnt、
TGF-β、NF-κB 等通路的转录因子或转录辅因子相互作用以调控下游基因的转录活性。在细胞周期中，
PIAS 蛋白是细胞衰老和细胞凋亡的调节子，可促进细胞的扩散和衰老。在肿瘤发生中，PIAS 蛋白的
过表达能抑制癌细胞的增殖并诱导其凋亡。除此之外，在生殖系统和神经系统中，PIAS 家族蛋白也能
通过与相关的转录因子或激素受体相互作用影响其发生发展的过程。
关键词：P I A S 蛋白；转录调控；生殖系统；细胞周期；细胞凋亡
中图分类号：Q71 文献标志码：A
The development of the protein inhibitor of activated STAT
ZHANG Lu-ping, MA Bin, ZHENG Ying*
(School of Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225001, China)
Abstract: PIAS family is a protein inhibitor of activated STAT and contain four members, which could interact
with many proteins and affect the activity and function of those proteins. PIAS mainly interacts with transcrip-
tion factors or transcription cofactors of STAT, Wnt, TGF-β, NF-κB pathway to regulate transcriptional activity
of target genes downstream. In mitotic cycle, PIAS adjusts cell senescence and cell perish, which can promote
cell proliferation and senile. In tumor, overexpression of PIAS can inhibit the proliferation of cancer cells and
induce cell apoptosis. Apart from this, in the reproductive system and nervous system, PIAS family proteins
which interact with related transcription factors or hormone receptors can also affect the process of its occur-
rence and development.
Key words: PIAS proteins; transcriptional regulation; reproductive system; cell cycle; apoptosis
在哺乳动物中，PIAS(protein inhibitor of acti-
vated STAT)家族蛋白第一次被发现是作为JAK-
STAT 途径的转录调节子，它是一种能够激活STAT
(信号转导子和转录激活子)转录活性的抑制蛋白。
STAT 是信号转导通路JAK-STAT 中的重要分子，细
胞因子和细胞表面受体的结合能激活酪氨酸激酶家
族(JAK)，STAT在胞质中被JAK 磷酸化而激活，形
成二聚体，转位入核结合对应的顺式元件，从而激
活下游基因转录。本文对 PIAS 蛋白家族的成员、
生物学功能等做一综述。
1　PIAS 蛋白家族成员、结构及其组织分布
哺乳动物的 PIAS 蛋白家族由 4 个成员组成：
PIAS1、PIASx、PIAS3 和 PIASy。其中PIASx 也
叫PIAS2，分为两种蛋白PIASxα和PIASxβ；PIAS3
分 PIAS3α和PIAS3β两个亚型，两者高度同源，后
· 评论与综述 ·
960 生命科学 第22卷
者又称“钾离子通道相关蛋白”(KChAP)[1]，是钾
通道的调节蛋白之一，充当细胞钾通道蛋白亚单位
的分子伴侣；而 PIA S y 也叫 PIA S 4、PIA S g 或
P I A S γ。近年来，又发现了类似于 PIAS 的蛋白：
Zimp7 和 Zimp10[2]。4种 PIAS蛋白都具有4个共同
SAP 结构域位于 PIAS 蛋白的N 端，存在于许
多染色质连接蛋白中，包括参与染色质缩合的骨附
着因子 SAFA/B 和 ACINUS，参与了序列或结构特
异性的DNA 连接[3]，PIAS1 和 PIASy 的 SAP 结构域
在体外可以连接富含 A、T 的 D N A 序列。SA P 结
构域中还包含有一个“LXXLL”基序(X 指任意氨
基酸)，这是一个 α螺旋基序，对于核受体 - 辅激
活因子复合物的集聚是十分重要的。
PINIT 基序位于PIAS 蛋白一个高度保守的区
域，其中，PIA S 3“PIN I T”结构域的破坏则会
影响PIAS3 的亚核定位，所以可以推断PINIT 基序
可能参与了PIAS 蛋白在核内的贮留[4]。
RING 型锌链结构域也是一个保守区域，与其
SUMO-E3 连接酶活性有关[5]，可对其他蛋白质进行
小泛素样修饰物(smallubiquitin- like modifier, SUMO)
修饰，介导多种蛋白发生类泛素化(sumoylation)。
最近研究发现，在酵母PIAS(如蛋白Siz1)上游的
PINIT 基序和RING 锌链结构域一起形成以一个E3
连接酶活性的功能模型。
AD 结构域位于PIAS 家族蛋白的C端，推测在
AD 域内存在一个与SUMO1 相互作用的基序(SIM)，
而且该保守序列的存在与否，对 SUMO-E3 连接酶
的活性无关，没有这个保守SIM基序的PIASy 蛋白
仍然可以催化 SUMO 与蛋白质的连接[6]。
丝氨酸/ 苏氨酸结构域(S/T)也位于C 端，但
PIAS y 缺少该区域。已有研究发现，在神经细胞
中，由于肾上腺皮质激素促效剂醛固酮的出现，使
与肾上腺皮质激素的作用加强，该现象的发生与
PIAS3 序列中保守的S/T 结构域有关[7]。
PIAS蛋白家族成员间在氨基酸水平有超过50%
的序列相似性，但它们之间也有差异性。PIAS1 包
含了一个内在的激活结构域，对雄激素受体的转录
有双向的功能，使得低水平表达能抑制转录，高水
平的表达能诱导转录。由于PIAS1 中该结构域的存
在，PIAS1 与其他成员相比在调节雄激素受体转录
时的作用方向相反。P I A S x 分为 P I A S x α 和
PIASxβ，两者为同一个基因编码的不同剪接体所对
应的蛋白质，除 C 端区域外，其余序列均一致；
在C 端PIASxα只能利用单一的外显子，而PIASxβ
有两个外显子可供选择。PIASx 的这两种亚型均以
独立的核小体形式定位于细胞核，但两种亚型核小
体形成的式样是不同的，PIASxα是以小的独立的
核斑点的形式存在，而PIASxβ 是以大而数量并不
多的核小体的形式表达。而在PIASxβ、PIAS1 和
PIAS3 中，其蛋白C 端均含有独特的5 个保守氨基
酸构成的IISLD结构域。PIAS3分PIAS3α和PIAS3β
两个亚型，两者不同之处是，PIAS3β仅比PIAS3α
多了一段39个氨基酸残基的插入。在序列长度上，
PIASy 是该家族最短的成员，主要是由于它不包括
位于C端的丝氨酸/苏氨酸富集区域(S/T)。
在组织分布上，PIAS1 表达于人的脾脏、胸
腺、前列腺、睾丸、卵巢、结肠和小肠组织中，
在蛋白质水平及转录水平上均在睾丸中高度表达。
PIAS1 与雄激素受体在睾丸支持细胞和睾丸间细胞
中共表达，此外，PIAS1 还在生精细胞中叶表达。
PIASx 在组织水平上，特异表达于人睾丸组织中，
在其他组织中表达水平很低或几乎未见表达；在细
胞水平上，主要表达于各级生精细胞的胞核内，而
在间质细胞及支持细胞中弱阳性表达或不表达。
PIASx 基因参与睾丸发生和精子发展的表达。在所
的结构域特征：一个 N 端 SAP 结构域及 LXXLL 调
节基序、一个“PI NI T”结构域、一个 RI N G 型
锌链结构域和一个 AD 结构域；而对于位于 C 端的
丝氨酸/苏氨酸富集区域(S/T)，PIASy是不包括的
(图 1)。
图1 PLAS蛋白的结构域组成
注：(1)SAP/LXXLL：SAF-A/B、Acinus 和 PIAS 共有的结构域，该结构域中有一个保守的LXXLL 标志性基序；(2)RLD：
RING 指型锌链结构域；(3)AD：酸性结构域；(4)SIM：SUMO1 连接基序；(5)S/T：丝氨酸/ 苏氨酸富集区域
961第10期 张露萍，等：P I A S 蛋白家族的研究进展
有的组织中，均可见到PIAS3 的表达，其蛋白定位
于细胞核，在人睾丸组织中表达水平相对较高。
PIAS y 主要分布在人的脾脏、前列腺、睾丸、卵
巢和结肠组织中。此外，PIAS3、PIASxβ和PIASy
三者在乳腺上皮细胞中均有所表达。
在表达模式上，PIAS 蛋白家族各成员通过参
与各种基因信号通路的表达而起激活或阻遏的作
用。如PIASx 通过隔离C/EBPδ到核周围，而抑制
C/EBPδ的转录活性[8]。在破骨细胞的前体中，RNA
介导的 P I A S 3 的沉默能够增强破骨细胞的生成。
PIASy通过与p73α相互作用，调节人胚肾细胞的细
胞周期[9]。PIASx、PIAS1 和 PIASy 在睾丸中高度
表达，它们的转录能在Sertoli细胞(睾丸支持细胞)
和所有的生殖细胞中检测到，只是在生殖细胞中三
种基因的表达模式不同，PIASx 的 mRNA 在精母细
胞中高水平累积，PIAS1 的 mRNA 在精子细胞中累
积，PIASy 的 mRNA 在精母细胞和精子细胞中均高
水平的聚集；而 PIASx 的蛋白能在精原细胞、精
母细胞的粗线期直到生精的上皮细胞和组织中发
现。由此也可看出，PIAS 蛋白参与了许多的生物
学进程。
2　PIAS蛋白家族的生物学功能
2.1　PIAS1的生物学功能
2.1.1　PIAS1的发现
PIAS1 是以STAT1 为诱饵利用酵母双杂交方法
筛库发现的。PIAS1 的 C端能与激活的STAT1 相互
作用，作为构架蛋白，与 STAT1 二聚体特异性结
合并形成复合物，遮蔽它们与 DNA 的结合功能域，
从而抑制转录。
2.1.2　转录调控方面
在形成基因转录复合物方面，对于 S T A T 1、
NF-κB(核因子 κB)等转录因子，PIAS1 所行使的抑
制功能，是通过不依赖于 SUMO 化的方式阻断转录
因子与DNA的结合来实现的[10]，而并不依赖于自身
的 SUMO 化修饰或 PIAS 的 SUMO E3 连接酶活性。
以 NF-κB 为例，在细胞因子的作用下，NF-κB 的
P65 亚基转入细胞核内，核内PIAS1 通过其N 端结
构域与p65(RelA)的转录激活结构域(transactivation
domain, TAD)相互作用，阻断NF-κB p65与 DNA的
作用，从而抑制NF-κB 介导的基因转录[9]。又如在
Msx1 的亚核定位和转录抑制中，SUMO 化修饰并不
起作用，而是PIAS1 作为构架蛋白作用于Msx1，使
之从核中心分布到核周边，与此同时，两者的相互
作用还影响了Msx1结合下游靶基因启动子的位置[11]。
在 MAPK 通路中，PIAS1 可与 Net 相互作用，
使其发生SUMO化修饰而促进Net的转录抑制功能，
降低其对Ras 激活信号的应答。
除此之外，PIAS1 也与 p53 相互作用，只是
Megidish等[12]发现PIAS1能够增强p53介导的转录，
促进细胞周期停滞于细胞周期的G1期，这个过程是
p53依赖性的。而Schmidt等[13]却得到相反的结论，
他们发现PIAS1抑制p53的转录活性，所以调控p53
活性的具体机制还需要进一步研究。
在与非转录因子相互作用方面，PIAS1 可以与
黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)相互作用，
使 FAK 发生 SUMO 化修饰，结果使 FAK 发生自磷
酸化[14]，也可以与氮芥敏感蛋白(sensitive to nitro-
gen mustard1 A, SNM1 A)直接相互作用，协助SNM1
A 正确定位，以发挥其 D N A 修复功能。
2.1.3　细胞周期和细胞凋亡
在细胞周期和凋亡过程方面，PIAS1 可与肿瘤
抑制蛋白p53家族成员p73 相互作用，使p73 发生
SUMO 修饰而抑制p73 的转录活性[15]，降低p21 表
达，使G1 期细胞比例下降，细胞进入细胞周期循环。
2.1.4　肿瘤中发生的作用
在肝细胞癌(HCC)和癌旁肝组织中，研究发
现，PIAS1 蛋白与肿瘤细胞的分化程度明显相关
(P<0.01)，分化越差，表达越弱。在结肠癌中，
由于PIAS1 和 IRF-1 的高表达，可以有效地区分结
肠癌和腺瘤[16]，因此，检测和纠正PIAS1 的表达为
肿瘤的预后跟踪检查和基因治疗提供了新的方法。
2.2　PIASx的生物学功能
2.2.1　PIASx的发现
PIASx 分为PIASxα和PIASxβ，两者为同一个
基因编码的不同剪接体所对应的蛋白质[17]，同PIAS1
相似，PIASx 是通过与 STAT4 相互作用而被发现
的，但它们的作用并不影响 STAT4 与 DNA 的结合
活性，而是通过 PIAS 作为构架蛋白，招募 HDAC
等抑制因子，形成转录抑制复合物，抑制白细胞介
素(interleukin-12, IL-l2)处理细胞而激活的STAT4的
转录活性。因此，可推测，PIASx 是 STAT4 的辅
抑制物。
2.2.2　转录调控方面
在调节核内激素受体介导的基因转录中，
PIASx 可与结合配体后的核内激素受体相互作用，
正或负调节激素受体介导的基因转录。调控程度的
962 生命科学 第22卷
大小，以及是正调节还是负调节，由细胞类型、受
体、启动子来决定。对雌激素受体，PIAS x 能激
活其介导的基因转录，但PIASxα、PIASxβ激活程
度不同；对于雄激素受体，PIAS x 可以增强其活
性；对孕激素受体，PIASxα有更强的激活活性；
对于天然启动子，PIASxα能抑制雄激素受体所介
导的基因转录[14]。
在募集共调节子方面，PIASx 蛋白可以通过募
集其他的共调节子(coregulator)实现转录抑制，例如
PIASx可与组蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase,
HDAC)相互作用而抑制STAT4 的转录活性。HDACs
能够修饰染色质，因而在转录调控中具有重要作
用。另外，使用 HDACs 的抑制剂曲古抑菌素可以
减弱PIASx 抑制由白介素-12(IL-12)诱导、STAT4
介导的基因转录[18]。
2.2.3　肿瘤发生中的作用
对于肿瘤抑制蛋白P53，PIASxβ作为SUMO E3
连接酶，能够促进p53基因的类泛素化，抑制其转
录活性[19]。另外，PIASxβ同PIAS1 一样，可以促
进 M D M 2 的 S U M O 化。
2.2.4　生殖系统中的作用
在对睾丸发生和精子发展过程中研究发现，
PIASx 在新生的幼鼠中的表达是非常低的，通常不
能探测到，PIASx mRNA 在鼠出生后 20 d 开始聚
集，在成年鼠的睾丸中，PIASx mRNA 在生精上
皮细胞中的睾丸支持细胞和生殖细胞中的各个阶段
都能出现，但是，相比其他细胞来说，P I A S x
m R N A 在精母细胞中要更丰富。除了 P I A S x 外，
PIAS1 mRNA 的高水平表达也能在晚期的精母细胞
和圆形精母细胞探测到。鉴于PIASx 和 PIAS1 在雄
性生殖细胞中的累积，可得出它们的调节功能不仅
受限于睾丸细胞中的雄激素受体，也参与到减数分
裂分子进程中[20]。
PIASx 基因在睾丸中高效表达，在精子发生过
程中也起了重要作用。研究发现通过敲除鼠内的
PIASx 基因，发现被敲除的鼠仍然具有生育能力，
尽管有正常的生育能力，但突变鼠的睾丸数量和精
子数量均降低，睾丸细胞的凋亡数量也增加，因此
推测，PIASx 在精子发生过程中所需求的是量而不
是质[21]。另外，PIASx 基因启动子的识别能够指示
雄性生殖细胞的特异性转录，而且也确定了雄性生
殖细胞中特异性靶器官转基因表达时最低限度的
PIASx 启动子[22]。
2.3　PIAS3的生物学功能
2.3.1　PIAS3的发现
PIAS3是1997年发现的定位于人类1号染色体
长臂(1q21)的一个基因，其编码的蛋白最初是作为
STAT3 的特异蛋白抑制剂被发现的。
2.3.2　转录调控方面
在 PIAS3 作为构架蛋白形成基因转录复合物
时，PIAS3 对于 STAT1、STAT3 以及 NF-κB 等转
录因子，可以通过SUMO 化非依赖的方式阻断转录
因子与 DN A 的结合行使抑制功能。
在形成细胞通路复合物方面，PIAS3 能促进
SMAD3 的类泛素化，正性调节TGF-β 信号通路[23]。
在 TGF-β 信号通路中，PIAS 的 RING 结构域可与
TGF-β处理的细胞的Smad3 相互作用，其中PIAS3
作为构架蛋白招募辅激活因子p300和CBP来形成转
录激活复合物[19]，可激活Smad3 介导的基因转录。
2.3.3　肿瘤发生中的作用
PIAS3 作为 STAT3 的特异性蛋白抑制剂，在
多种肿瘤的发生发展中起到重要的作用[24]。PIAS3
蛋白的异常表达与肺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌
等肿瘤的发生发展有关，且与正常组织比较表达量
增加。
在研究对前列腺癌细胞增殖和凋亡的影响时发
现，PIAS3 过表达能够抑制前列腺癌细胞的增殖并
诱导其凋亡，PIAS3 过低表达促进体外前列腺癌细
胞增殖，抑制其凋亡。
在肺癌细胞中，RNA干扰下调PIAS3 表达导致
肺癌细胞增殖加速并降低其化疗敏感性[25]。另外，
也有研究表明，应用PIAS3 基因转染肺癌细胞株可
以抑制肿瘤细胞生长。
在胶质瘤细胞中，研究发现，PIAS3 在正常
脑组织没有表达，在胶质瘤中有较高水平(56％)的
表达，而且不同病理级别的阳性率和标记指数随着
肿瘤恶性程度的升高而增加，说明PIAS3 蛋白可能
参与了胶质瘤的发生、发展。进一步研究发现，
超表达PIAS3 基因可抑制神经胶质瘤U251 细胞生
长，PIAS3基因的转染促进胶质瘤细胞发生凋亡[26]。
2.3.4　神经系统方面
研究发现在神经系统中，PIAS3 对肾上腺皮质
激素具有一个特殊而强有力的作用，这个作用由于
醛固酮的出现而得到加强。
2.4　PIASy的生物学功能
2.4.1　PIASy的发现
PIASy 的发现类似于PIAS1，与干扰素处理细
963第10期 张露萍，等：P I A S 蛋白家族的研究进展
胞而激活的 STAT1 相互作用，并抑制 STAT1 介导
的基因转录，作为STAT1 的转录辅抑制因子来抑制
STAT1 的转录活性。
2.4.2　转录调控方面
PIASy 不仅调节STAT1 的转录活性，而且也是
淋巴强化因子和雄激素受体。经研究，PIAS 蛋白
是SUMO-E3 连接酶，尤其是PIASy 能够介导LEF-1
的 SUMO-2/3 修饰，将其分离至核小体，SUMO-1
连接到 c-Myb，而调节它的转录激活性[8]。
在 PIASy 调节核内激素受体介导的基因转录
时，在前列腺癌细胞中，PIASy 抑制雄激素受体所
介导的基因转录，但并不影响雄激素受体结合DNA
的活性，其中PIASy N 端的LXXXLL 序列在该抑制
过程中是必需的，另外也有研究推测PIASy 抑制雄
激素受体转录活性与 HDAC 或 HDA C 复合物有关，
通过募集HDAC 到相应的基因上游，使该区域组蛋
白去乙酰化而影响染色质状态，从而抑制下游基因
序列转录，除此之外，曲古抑菌素也可以减弱PIASy
对雄激素受体的转录抑制作用。
PIASy 能够调节 TGF-β 家族信号分子转导效
应，在该通路中 PIASy 的表达具有被诱导性，具
体说来，PIASy 的 RING 结构域抑制 TGFβ 处理的
细胞的Smad3 的转录活性，而 TGF-β 同时也诱导
PIASy 的表达。另外，骨形态发生蛋白 -2(bone
morphogenetic protein-2, BMP-2)也能诱导PIASy的表
达，PIASy 抑制 BMP-2 诱导的转录。
PIASy 能够调节Wnt信号转导效应，在Wnt 信
号作用下，β-链蛋白(β-catenin)稳定化并与LEF1
(lymphoid enhancer factor 1)的N端相互作用而激活
Wnt 诱导的基因转录，而PIASy 能够引领LEF1 到
核体(nuclear body)中定位，拮抗其转录活性。当
PIASy 和 LEF1 共表达时，PIASy 的 SAP 结构域将
LEF1 靶向连接于核体上，此时PIASy 抑制LEF1 的
活性是由于PIASy介导LEF1从亚核结构内分离．从
而达到抑制转录的目的[14]。
2.4.3　细胞周期和细胞凋亡
PIASy 的 SUMO-E3 连接酶是细胞衰老和细胞凋
亡的调节子，细胞衰老和细胞凋亡已经使潜在的抑
制瘤细胞发生了不必要的扩散，在正常人体的成纤
维细胞中PIASy 的 SUMO-E3 连接酶的过表达能够招
募 p53 和 Rb 肿瘤抑制基因，使细胞衰老停止。
相反，在Rb 缺乏的成纤维细胞中，PIASy 的
表达能够导致p53 依赖性细胞死亡，PIASy 能够刺
激p53的蛋白修饰过程和转录活性，通过招募启动
子E2F 增强Rb 依赖的辅阻遏物。病毒癌蛋白E6 也
能够阻止PIASy 引起的细胞衰老和PIASy 底物的蛋
白修饰。
2.4.4　神经系统方面
PIASy 可能影响神经元发育，Nurr1 是一种与
腹侧多巴胺神经元发育有关的转录因子，现发现
PIASγ可与其相互作用，并抑制其介导的基因转录。
3　总结
通过对PIAS蛋白家族各成员结构及生物学功能
的介绍，可以看出PIAS 蛋白广泛地参与到各转录
因子的调节，除了与激活的 STAT 蛋白相互作用，
还与核内激素受体、TGF-β 通路的 Smad、Wnt 通
路的LEF1、原癌蛋白 JUN 和 MYB 及细胞周期相关
的p53 等转录因子[27]和 HDAC、FAK 等非转录因子
相互作用，并调节与肿瘤发生密切相关 NF-κB 的
p65 亚单位、SMAD3、SMAD4 等转录因子的活性。
由此可看到，PIAS蛋白家族也能通过多种机制和途
径参与调节肿瘤的发生和进展。除此之外，在生殖
系统和神经系统中，PIAS蛋白也能影响其发生发展
的过程，而且由于PIAS 基因家族组成成员具有不
同的组织分布及不同的表达方式，它们的每个成员
既具有一些相似的功能，又具有各自的独特作用，
所以有很多分子的调控机制也是靠各成员之间互补
完成的。
现在，虽然对PIAS 蛋白有了许多蛋白质相互
作用及分子调控机制的研究，但仍有许多的生理机
制不能明确，今后需要回答的问题仍有很多，如
PIAS1、PIAS3 和 PIASy 在人的多种组织中广泛表
达，在人睾丸组织中表达水平相对较高。而PIASx
特异表达于人睾丸组织中，在其他组织中表达水平
很低或几乎未见表达，这种多组织表达方式表明，
PIASx 基因可能主要在人睾丸组织中发挥作用，通
过多种机制调节着睾丸的功能，而PIASx 蛋白在精
子发生过程中的作用机制至今尚未阐明。诸如像
PIAS 蛋白自身是如何调控的以及它的SUMO-E3 连
接酶活性在信号传导中的作用也都有待解决。加深
对这些问题的认识，可以有助于人们对某些疾病，
如不孕不育、肿瘤等疾病的诊断和治疗。
[参　考　文　献]
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