全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第9期
2010年9月
Vol. 22, No. 9
Sep., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)09-0925-05
收稿日期：2010-04-08；修回日期：2010-05-18
通讯作者：E-mail：xiezhh0523@163.com
小RNAs 在生殖细胞发育过程中的作用
谢兆辉
(德州学院生物系，德州 253023)
摘　要：很多动物可以产生具调节作用的小 RNAs，根据产生方式和作用机制可以将它们分为三类：微
小RNAs(miRNAs)、与Piwi 相互作用的RNAs(piRNAs)和内源小干扰RNAs(endo-siRNAs)，这些小RNAs
可以在生物生殖细胞发育过程中发挥重要作用。其中 mi R N A s 的主要作用是调节蛋白质基因的表达；
piRNAs 主要的作用是沉默转座因子，但 piRNAs 主要存在于生殖细胞中；endo-siRNAs 则可能具有上
述两种主要作用。该文论述了这三种小 RNAs 在生物生殖细胞发育过程中的作用，同时也讨论了它们在
治疗生物不育及其在生物节育方面的应用前景。
关键词：生殖细胞；微小 RN A s；与 Pi w i 相互作用的 RN A s；内源小干扰 R N A s
中图分类号：Q132.1；Q52 文献标准码：A
The role of small RNAs in the development of germline cells
XIE Zhao-hui
(Department of Biology, Dezhou University, Dezhou 253023, China)
Abstract: Many animals express three classes of small RNAs, which are classified into three classes according
to their mechanisms of biogenesis, and these RNAs have critical roles in germline cell development. Among the
three classes of small RNAs, miRNAs mainly regulate the expression of protein-coding genes; Piwi-interacting
RNAs(piRNAs) mainly function in transposon silencing and are restricted to gonadal tissues; while endog-
enous siRNAs (endo-siRNAs) have been proposed to function in both regulation of gene expression and in
transposon silencing. In this review, we addressed the mechanisms of action and functions of siRNA, miRNA
and piRNA in germline cell development, the potential application of these small RNAs in the treatment of
infertility or in the development of contraceptions was also discussed.
Key words: germline cells; miRNAs; piRNAs; endo-siRNAs
后基因组研究揭示了基因组大部分区域是转录的，
可以产生众多非编码蛋白质的 non-coding RNAs
(nc-RNAs)，长度小于40 nt 的小RNAs是 nc-RNAs
重要的一部分, 现在生物中已发现了多种这样的小
RNAs。这些小RNAs 根据产生方式和作用机制大致
可以分为三类：微小RNA(miRNAs)、Piwi 蛋白互
相作用的RNAs (piRNAs)和小干扰RNAs(siRNAs)。
其他动物中还有一些特有的小RNAs，如线虫21U-
RNAs、四膜虫scnRNAs 和老鼠smRNAs 等。这些
小RNAs 可以在转录水平或转录后水平对基因表达
进行精细地调节，其作用几乎涉及所有的生命活动
过程，如细胞的增殖、分化和死亡，发育时间调
控，代谢调节，转座子沉默或胁迫反应。这些小
RNAs 很多在动物生殖细胞发育中也具有重要作用，
同时也涉及生物不育。另外，这些小 RNAs 还可以
用于治疗一些生殖系统疾病和进行节育，本文就这
些小RNAs在生殖细胞发育过程中的作用作一论述。
1　miRNAs 在生殖细胞发育中的作用
miRNAs 是生物体存在最广泛的小RNAs，其作
用涉及生殖细胞发育的很多阶段。首先，一些
926 生命科学 第22卷
miRNAs在生殖细胞中的表达具有明显的组织特异性
和时序性：不同年龄小鼠睾丸组织及2 种小RNA 的
克隆文库测序显示，约35% 的miRNAs 在睾丸组织
高表达，在其他组织则表达较弱，而5% 的miRNAs
在睾丸组织特异性表达[1]。miR-469 等随睾丸发育
成熟，其表达量会逐渐上调，miR-465 等的表达则
相对下降[2]。Landgraf 等[3]也鉴定出了 5 个小鼠
miRNAs 和 3个人类miRNAs 在睾丸组织特异性高表
达。其次，miRNAs 在调节原始生殖细胞发育中具
有重要作用：小鼠中一些miRNAs 在原始生殖细胞
增殖和分化过程中非常保守，如 miR-17-92 族和
miR-290-295 可以促进细胞周期，在全部原始生殖
细胞中保持稳定的高效表达；在胚胎原始生殖细胞
发育过程中，miR-141等的表达逐步下降，而let-7a
等的表达则随雄性原始生殖细胞的发育而增加，在
雌性中表达不增加[4]。另外，mi R N A s 途径中的
Dicer 蛋白缺失，小鼠胚胎中原始生殖细胞的数量
明显减少，精原细胞数只有正常的一半[4]。斑马鱼
早期胚胎发育过程中，nanos是一个对早期原始生殖
细胞发育非常重要的一个基因，nanos基因的3非翻
译区就被发现含有一个特异的miR-430目标位点[5]。
再次，miRNAs 在生殖干细胞发育中也具有重要作
用：果蝇中一些miRNAs 可以促进生殖干细胞的细
胞周期和维持在壁笼中的生殖干细胞。发育过程中
果蝇的Dicer-1突变或miRNAs合成消失，生殖干细
胞虽仍保留在壁笼中，但细胞周期减慢。如果成体
果蝇 Dicer-1 突变，则生殖干细胞会消失。果蝇
bantam基因是Hippo信号途径中调节细胞增殖和死
亡的一个关键靶标，bantam-miRNAs 不仅可以抑制
原始生殖细胞和维持生殖干细胞的自我更新，也可
以与dfmr1相互作用，调控生殖干细胞的命运[6-7]。最
后，m i R N A s 也影响精子发生。小鼠睾丸大量
miRNAs 的表达在减数分裂及圆形精子早期进行，
而此期正与精子mRNA 活跃转录，而翻译受到抑制
的时期相一致，推测miRNA 参与了调节靶mRNA 的
过程[2]。miR-17-5p在小鼠睾丸正常精子发生过程中
表达不断上调，抑制目标 m R N A 的翻译，保护生
精细胞免受凋亡的威胁和利于正常的精子发生[8]。
用 PicTar 方法预测miRNA 的靶标，发现小鼠mmu-
miR-127的靶基因brd2在精母细胞和圆形精子细胞
中高水平表达，而在精原细胞表达很低[9]。
一个有趣的发现是在精子形成过程中，X 染色
体上 86% 的 miRNAs 逃过了减数分裂性染色体失
活，在减数分裂粗线期的中期到后期，虽然精母细
胞X 和Y 染色体上的基因发生转录沉默，但是大多
数 X 染色体上的 miRNA 还可以转录和加工，揭示
这些miRNA 可能涉及减数分裂性染色体失活，并在
精子发生过程中具有重要作用[10]。另外，部分哺乳
动物 X 染色体上的 miRNA 比常染色体上的 miRNA
进化快，丰度高，很多 X-miRNA 的靶标为调节细
胞周期的基因，也说明它们涉及精子发生过程[11]。
在雌性中，虽然 miR-143 在卵母细胞中不表
达，但miR-143 等可以在原始卵泡的颗粒细胞内表
达，通过调控原始卵泡颗粒细胞的增殖和(或)分
化，或通过调控下游靶基因表达直接或间接地影响
卵泡形成和发育中的重要因子、杭苗勒氏管激素、
生长分化因子等，从而对原始卵泡的形成和生长启
动产生影响[12]。果蝇和哺乳动物的miRNAs 可以从
母体遗传给后代，在合子发育过程中具有重要作
用，但一些小鼠精细胞中含量较多的miRNAs 在刚
刚受精的合子中很少，表明父本miRNAs在合子发育
过程中的作用不大[13]。
2　piRNAs在生殖细胞发育中的作用
piRNAs 是近年来新发现的一类小RNAs，主要
在生殖细胞中表达，可以同Piwi亚家族蛋白形成复
合体，对维持生殖系 DNA 完整、抑制转座子转录、
抑制翻译、形成异染色质、执行表观遗传调控和生
殖细胞发生等有重要作用。果蝇中piRNAs 的合成
方式有两种途径：初级加工途径和乒乓放大回路。
放大回路依赖Piwi类蛋白，不依赖Dicer，这种放
大回路可能被现在还不清楚合成方式的初级piRNAs
或母体遗传来的piRNAs引发，Piwi作为引发受体[14]。
这种放大途径在哺乳动物和斑马鱼中也是保守的。
果蝇Piwi亚家族蛋白成员有Piwi、Aubergine
(Aub)和 AGO3 三类，卵巢部分体细胞也可以表达部
分Piwi亚家族蛋白，但是只表达Piwi一种，不表
达 A u b 和 A G O 3，且这些体细胞中也只形成初级
piRNAs。果蝇生殖细胞中Piwi突变可以引起不育和
生殖干细胞的丢失；Aub 对生殖细胞系产生具正常
功能的卵母细胞具有重要作用，Aub 突变会导致反
转录转座子的去抑制[15]。Aub和Piwi也是重要的表
观遗传调控因子，如参与形成异染色质等。果蝇卵
巢体细胞中的反转录病毒原件可以通过感染附近生
殖细胞而增殖，最近发现果蝇卵巢体细胞中也有独
特的piRNAs 途径沉默这些转座元件。如蝇卵巢体
细胞片层细胞系(ovary somatic sheet, OSS)可以广泛
表达miRNAs、endo-siRNAs 和 piRNAs 等三种小
927第9期 谢兆辉：小RN A s 在生殖细胞发育过程中的作用
RNA，其中piRNAs 表达非常丰富。但OSS 中只存
在Piwi和初级piRNAs，推测OSS中 piRNAs可以沉
默转座成分，但并不形成乒乓放大机制。gypsy 元
件是无脊椎动物中第一个被发现的内源性逆转录病
毒，gypsy元件与其他两种逆转录元件Idefix和ZAM
共同受flamenco元件控制。Lau等[16]发现flamenco
位点是一个族，特异性的在OSS细胞和卵巢滤泡细
胞中表达，产生flamenco-piRNAs，并与Piwi结合
沉默反转录病毒原件——gypsy、Idefix、ZAM。最
近Saito等[17]又发现卵巢体细胞中的traffic jam (tj)
位点(编码一个大的Maf 基因)是一个新的piRNAs
族，tj-piRNAs与目标mRNA的非翻译区域一致，一
个编码细胞质核酸酶的基因zucchini是tj-piRNAs合
成必需的。在tj 和 Piwi突变的卵巢中，卵巢体细
胞不能和生殖细胞相容，且Fasciclin III超表达。
失去tj会破坏Piwi在性腺体细胞中表达。这说明在
性腺体细胞中，tj位点可以同时产生两种物质：激
活Piwi表达的tj蛋白和沉默目标基因的piRNAs[17]。
生殖细胞系和体细胞piRNA 簇的目标转座子在果蝇
中比较保守，推测piRNAs 簇的结构和它们的靶标
转座子得到了共同进化[18]。
在哺乳动物中，Piwi 亚家族的 3 种蛋白成员
MIWI、MILI 和 MIWI2 也主要局限于生殖细胞中。
MILI 和 MIWI 主要存在于细胞质中，在精子发生过
程的不同阶段先后表达；MIW I 2 则为细胞核内蛋
白，只在发育过程中的某一个短暂时期内表达。三
者的突变会引起精子发生出现显著缺陷，致使雄性
不育[19]。MILI 在早期的精子发生时表达，即从精
原细胞的有丝分裂到精母细胞的粗线期，缺失MILI
的小鼠生殖细胞发育会停止在粗线期。鼠科MILI在
睾丸生殖系干细胞、精原细胞和早期的精母细胞细
胞质中富集在类核周体( n u a g e ) 或拟染色质区
(chromatoid body)，作用涉及生殖干细胞的自我更
新，对生殖干细胞的发育是必需的，但不影响产后
7 d最初生殖干细胞的形成[20]。为了检测精子发生
中MILI剂量依赖性，对转基因过量表达MILI的小
鼠进行前减数分裂生殖细胞分析，结果表明：虽然
转基因小鼠在早青春期精子发生正常，但后期生殖
细胞发育损伤，还会由于精母细胞和精细胞阻滞而
导致精子减少[ 2 1 ]。此外，M I L I 还可以不依赖
piRNAs 的形式发挥作用，MILI 的 N 端能与TDRD1
的 N 端结合，促进精子发生[22]，也许MILI 和 MIWI
与 TDRD1/MTR-1 结合并形成复合物对精子发生是
必需的[23]。MIWI 的表达则要晚一些，从粗线期到
球形精细胞期，基因敲除 MIWI 会导致精子发生停
止在球形精细胞期。而MIWI2 基因敲除的小鼠，在
减数分裂早期有减数分裂进展缺陷，并且生殖细胞
随龄期有显著的损失。MIWI2 突变体中生殖细胞表
型的损失，证明了小鼠中的MIWI2 在维持生殖系和
干细胞时起作用。MILI蛋白在卵母细胞生长早期大
量表达，但是检测不到 MIWI 或 MIWI2 [24 ]。
3　endo-siRNAs在生殖细胞发育中的作用
由于siRNAs 的合成往往需要RNA聚合酶(RNA-
dependent RNA polymerase, RDRP)，RDRP 只存在
于植物、真菌和少数动物中，大部分动物缺乏这种
酶，所以很长时间内没有在动物中发现siRNA。只
是近来才发现动物虽不能通过 R D R P 方式形成
siRNAs，却可以通过转座因子双向转录发夹结构
RNAs(hpRNAs)或天然反义转录(NATs)产生endo-
siRNAs。果蝇中endo-siRNAs表达较为普遍，哺乳
动物由于dsRNAs 形成可以激活蛋白激酶R(PKR)，
诱发dsRNAs降解，所以哺乳动物表达endo-siRNAs
的组织较少，现在鉴定出的endo-siRNAs 都是在缺
乏 PKR 或 PKR 活性很低的卵母细胞或胚胎干细胞
中。endo-siRNAs 合成过程需要Dcr-2 和 AGO2，果
蝇还需要Logs[25]。首先，因为很多endo-siRNAs来
源于转座因子，如果蝇中来自长末端重复反转录元
件的最多，推测endo-siRNAs 和 piRNAs 一样，具
有沉默转座因子的作用。果蝇Dcr-2 和 AGO2 突变，
Stalker4和F因子两种转座子的表达是对照的3倍。
沉默转座因子的作用在果蝇体细胞中由endo-siRNAs
承担，在生殖细胞中可能由endo-siRNAs和piRNAs
两者共同承担。小鼠的卵母细胞含有丰富的endo-
siRNAs，piRNAs 好像可有可无的，其中卵母细胞
中MT 转座子就主要受到endo-siRNAs 的调节，卵
母细胞中没有发现MT-piRNAs，Dicer 突变MT表达
上调，而piwi 突变没有发现上述情况[26]。endo-
siRNAs 可以来自piRNAs 的基因位点，如果蝇卵巢
中Mdg-1和Stalker4 LTR反转录转座子[27]，揭示这
些位点可以产生两种沉默转座因子的小 RNAs。这
类endo-siRNAs 最近又在植物中发现，拟南芥的花
粉粒中，伴细胞可以保护精细胞并向精细胞提供能
量和营养物质。伴细胞也向精细胞提供指示，使其
DNA 免受损害，从而帮助精细胞稳定地传递基因组
信息至下一代。这种提示是以endo-siRNAs 的形式
存在的，通过 RNA 干扰使转座子沉默，推测这种
机制在植物和昆虫中也许是保守的[28]。热带爪蟾的
928 生命科学 第22卷
研究发现了丰富的 mi R N A s、p i R N A s、e n d o -
siRNAs、miR-202-5p 等在雌性爪蟾中表达。其中，
piRNAs只限于生殖细胞中表达，多对应基因组重复
序列，endo-siRNAs 可以在生殖细胞和体细胞中表
达，并对应相似的基因组重复系列，说明它们可以
在两类细胞中沉默基因组重复序列[29]。其次，因为
哺乳动物有些endo-siRNAs来自编码基因与其同源假
基因转录物形成的双链 R N A ，说明这些 e n d o -
siRNAs具有调节基因表达的功能，同时也说明假基
因可能具有重要的调节功能。微管代谢中很多的酶
都是endo-siRNAs的靶标，Dicer突变的小鼠卵母细
胞成熟过程中，染色体分离和纺锤体形成异常。由
于果蝇假基因少，这类具调节作用的siRNAs主要在
小鼠中发现。果蝇胚胎中也有很多endo-siRNAs 可
以在转录后水平缓冲 mRNAs 大的波动，防止不利
环境造成的危害，维持不同温度下细胞的生长[30]。
除了果蝇和哺乳动物之外，最近在线虫中的研究也
发现，突变endo-siRNA途径中的蛋白质RRF-3/ERI
影响endo-siRNAs 的形成，最终干扰线虫的精子发
生过程[ 3 1 ]。最近在线虫中发现了一类新 e n d o -
siRNAs，即26G endo-siRNAs，长度为26 nt，第
一个碱基是鸟嘌呤(G)，可以在线虫精子发生和合
子发育过程中调控基因表达，从而影响线虫的育性
和发育[32]。
4　前景与展望
越来越多的研究发现，小RNAs 在生殖细胞发
育和配子发生过程中具有重要作用，对这些小
RNAs的研究使我们对生殖细胞发育的机制有了深入
的认识。如现在发现生殖腺体细胞中的小 RNAs 也
对配子发生具有重要意义；小鼠睾丸细管塞尔托利
细胞(Sertoli cells)中的Dicer基因突变会发生精子丧
失和睾丸退化造成的不育[33]。而卵巢中的体细胞有
的也有着相似的功能，这不仅有助于我们更好的认
识生物的不育现象，还为我们治疗不育或进行节育
开拓了新思路，也许我们可以通过抑制在生殖细胞
或相关体细胞中特异表达的microRNAs或piRNAs进
行节育。再有，由于在很多生殖腺癌中都发现一些
小RNAs 表达发生异常[34]，对这些小 RNAs 研究有
助于我们更好地研究并治疗这类癌症。最后，对这
些小RNAs的研究也有助于利用它们保卫生殖健康，
如Palliser等[35]首先根据II型单纯疱疹病毒的基因组
序列设计出几种siRNAs，并且在20 只雌性小鼠的
生殖器局部使用了这种混合物，观察发现siRNAs能
够迅速进入阴道和子宫颈的细胞内，附着并摧毁病
毒 R N A ，进而抑制了病毒的传染。现在很多小
RNAs 的功能和作用机制还并不十分清楚，相信随
着研究的深入，小RNAs 在生物生殖研究和应用方
面会展现出广阔的前景。
[参　考　文　献]
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