全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
细胞因子在肝纤维化基因治疗中的研究进展
周淑萍，王清明*，吴祖泽
（军事医学科学院放射与辐射医学研究所, 北京 100850）
摘　要：肝纤维化是慢性肝损伤的修复反应过程，其形成机制较为复杂，各种细胞因子彼此相互作
用，形成细胞因子网络，共同调控肝纤维化的发生、发展。因此，肝纤维化的治疗也应采取综合措
施。本文就几种重要的细胞因子，如转化生长因子 β、肝细胞生长因子、γ-干扰素、白细胞介素 -10、
基质金属蛋白酶及其抑制剂和肝再生增强因子等治疗肝纤维化的研究进展作一简要概述。
关键词：肝纤维化；基因治疗；细胞因子
中图分类号：R394; R575.3　　文献标识码：A
Gene therapy progress of cytokines in hepatic fibrosis
ZHOU Shuping, WANG Qingming*, WU Zuze
(Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing100850, China)
Abstract: Hepatic fibrosis is a process of healing and scarring in response to chronic liver injury, and the
mechanism of hepatic fibrosis is complicated. The idea for therapy of liver fibrosis should pay attention to
complex treatments. A big number of cytokines play important roles in the pathogenesis of hepatic fibrosis.
This review focuses on the lately advanced progress on some important cytokines, including transforming
growth factor-β (TGF-β), hepatocyte growth factor (HGF),immunoreactive fibronectin-γ (IFN-γ), interleukin-10
(IL-10), matrix metalloproteinases (MMP), tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) and augmentor of liver
regeneration (ALR).
Key words: hepatic fibrosis; gene therapy; cytokine
收稿日期：2007-01-08；修回日期：2007-01-25
基金项目：北京市自然科学基金资助项目(7042046)
作者简介：周淑萍(19 78 —)，女，博士研究生；王清明(19 68 —)，男，博士，副研究员，* 通讯作者，E -ma il :
wang6801@sohu.com
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0433-05
肝纤维化(hepatic fibrosis) 是肝细胞发生坏死或
在炎症刺激下肝内纤维组织异常增生的病理过程，
表现为以胶原为主的肝脏细胞外基质(ECM) 成分合
成增多，降解相对不足，过多沉积在肝脏内。多
种细胞因子形成的细胞因子网络在肝纤维化的发
生、发展过程中发挥重要作用，因此，肝纤维化
的细胞因子基因治疗有可能成为肝纤维化治疗的重
要手段之一。近年来肝纤维化的基因治疗选用的细
胞因子主要包括转化生长因子 β (TGF-β)、肝细胞
生长因子(HGF)、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素 -
10 (IL-10)、基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂
(TIMP)等。 下面分别介绍利用这些细胞因子进行肝
纤维化基因治疗的研究进展。
1　转化生长因子β (TGF-β)
肝星形细胞(HSC)的活化是肝纤维化发生、发
展的中心环节。活化的 HSC可分泌 I、III、IV型
胶原、层黏蛋白等多种纤维化过程中的细胞外基质
成分，激活的 HSC还可以分泌MMP 及其抑制物
TIMP，引起细胞外基质降解相对不足，过多沉积
在肝内，导致肝纤维化形成。在 HSC活化的过程
434 生命科学 第19卷
中，TGF-β发挥着重要作用。TGF-β能够抑制HSC
的增殖，促进其活化，TGF-β 还具有诱导肝细胞
凋亡，抑制基质金属蛋白酶(MMP)合成的作用；而
MMP合成的减少将导致ECM 降解不足，致使ECM
积累。研究发现，阻断 TGF-β的信号通路可以防
止肝纤维化的发生。TGF-β的信号转导首先是通过
细胞膜上的特异性受体介导的。静止的肝星形细胞
上仅有 II、III型受体，而活化的肝星形细胞膜上
不仅具有 II、III型受体，还具有 I型受体。Qi等[1]
构建了表达 TGF-βII型受体胞外区的复制缺陷型腺
病毒载体AdCATβTR，通过门静脉注射实现其在肝
脏的局部表达，以阻断内源性 TGF-βII受体信号通
路。注射后显示出良好的抑制肝纤维化的作用，表
明以腺病毒为载体将 TGF-βII型受体基因转导入体
内是治疗肝纤维化非常有效的方法。
随后，Nakamuta等[2]将构建的可溶性 λTGF-βII
型受体通过骨骼肌转染二甲亚硝胺(dimethylnitro-
samine, DMN)诱导的肝纤维化的模型大鼠中，以阻
断 TGF-β 信号通路，其结果表明，通过转染可溶
性人 TGF-βII型受体阻断 TGF-β信号通路，能够显
著降低DMN诱导的肝纤维化的发生率。
TGF-β及细胞内 Smad蛋白在促进胶原基因的
转录方面发挥重要作用，成为肝纤维化治疗的重要
靶标，但是干涉 TGF-β/Smad信号通路在生理上会
影响信号转导，同时在临床应用中也会产生严重的
副作用，这是利用TGF-β信号通路进行肝纤维化基
因治疗中必须注意的问题。
Inagaki等[3]应用 α2(I)型胶原基因(COL1A2)的
组织特异性增强子调控 TGF-β/Smad信号通路负调
控基因YB-1，使其在肝纤维化模型鼠的肝脏中选择
性表达，结果显示，在注射 CCl 4的动物模型中，
YB-1基因在COL1A2增强子调控下的特异性表达显
著降低了注射CCl4后COL1A2启动子的活性，抑制
了肝纤维化的进程。更为重要的是，YB-1基因仅
在发生纤维化的肝脏中表达，并发挥其作用，而对
其他器官影响甚微。这一研究结果给肝纤维化的基
因治疗开拓了新思路。总之，多项研究表明，抑
制 TGF-β信号通路不仅可以抑制肝纤维化的形成，
而且对已存在的肝纤维化有逆转作用[4-5]。　
2　肝细胞生长因子(HGF)
HGF具有强大的促进肝细胞再生、抑制肝细胞
凋亡的作用，而且还具有促进肝纤维化组织重建以
及新血管形成、促进细胞外基质降解的作用[6 -8 ]。
HGF对肝纤维化的抑制作用是通过降低TGF-β基因
的转录、抑制HSC活化以及促进肝细胞再生来实现
的。研究表明，通过肌肉转导HGF-日本血凝病毒
脂质体几乎完全逆转了DMN诱导的严重的肝纤维
化，并且所有经治疗的肝硬化大鼠均存活，这表明
HGF在肝纤维化和肝硬化的治疗中具有良好的应用
前景 [ 9 ]。
Efimova等[10]将健康人肝脏部分切除后，测定
了血清中 HGF、表皮生长因子(epidermal growth
factor, EGF)、血管内皮细胞生长因子(vascular en-
dothelial growth factor，VEGF)、TGF-α的浓度，
结果表明，在肝脏切除早期，血清中的 HGF显著
升高，EGF、VEGF变化不明显，TGF-α没有变
化。这一实验结果进一步说明了HGF在肝再生过程
中具有重要的作用。肝纤维化是肝脏对长期慢性损
伤的修复反应，在这一过程中肝门肌成纤维细胞和
活化的肝星状细胞发挥重要作用。Kim等[11]研究发
现，HGF能通过抑制肝门肌成纤维细胞增殖，促
进其凋亡这一新的机制促使肝纤维化消退。
Kusumoto等[12]用 rh-HGF静脉注射治疗DMN诱导的
肝硬化大鼠时发现，长期低剂量的 rh-HGF能够更
有效抑制肝纤维化的进展，但重复注射 rh-HGF能
够引起蛋白尿，当停止注射 rh-HGF时，蛋白尿消
失。Lin等[13]将复制缺陷型腺病毒载体介导的尿激
酶型纤溶酶原激活因子(urokinase plasminogen
activator, uPA)和HGF分别转染HSC和肝原代细胞来
治疗肝纤维化大鼠，结果表明，这两种抗肝纤维化
的细胞因子都能有效减轻肝纤维化的程度。尽管
HGF在肝纤维化的治疗中有良好的效果，但由于
HGF是一种多功能细胞因子，在其发挥抗纤维化作
用的同时，将不可避免地产生其他作用，所以，如
何减少或消除HGF的副作用将是HGF用于临床治疗
肝纤维化之前应首先解决的问题。
3　干扰素 -γ (IFN-γ)
HSC是肝纤维化治疗的重要靶标，IFN-γ能够
抑制HSC的活化和增殖，诱导HSC的凋亡，并能
够直接抑制ECM的合成[14]。为了研究 IFN-γ 对肝纤
维化的治疗作用，Chen等[15]构建腺相关病毒(adeno-
virus-associated virus, AAV)介导的人 IFN-γ (hIFN-γ)
表达载体，并用大鼠原代HSC细胞和CCl4中诱导的
肝纤维化大鼠分别作体内、体外实验表明，AAV载
体表达的 λIFN-γ能够有效抑制HSC的活化，同时
使HSC细胞中α -平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达量
435第 4期 周淑萍，等：细胞因子在肝纤维化基因治疗中的研究进展
和 TIMP-1、TGF-β的mRNA水平降低；体内实验
显示，rAAV-IFN-γ能够降低肝脏羟脯氨酸含量和血
清中ALT和AST等转氨酶的水平，但没有观察到
TGF-β表达量的明显变化。
Weng等[16]用 IFN-γ对乙型肝炎患者进行 9个月
的治疗后，患者的肝纤维化程度明显减轻，同时研
究发现，IFN-γ对肝纤维化的治疗作用很可能是通
过拮抗 TGF-β的作用而实现的。
4 　基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶抑制因子
(TIMP)
基质金属蛋白酶(MMPs)是一组能降解ECM的
蛋白分解酶, 在 E C M 降解过程中起决定作用；
MMPs的活性与其特异性抑制因子——金属蛋白酶组
织抑制因子( TI M P s )在组织中的表达密切相关。
MMPs及其抑制物 TIMPs是肝纤维化基因治疗的重
要靶点[17-20]。
间质胶原酶(MMP-1)在降解纤维化肝脏ECM的
主要成分—— I、III 型胶原的过程中发挥重要作
用，而TIMP-1能够抑制MMP-1活性。杨长青等[21]
运用DNA重组技术构建可表达大鼠MMP-1基因和
反义 TIMP-1序列的真核表达质粒，将其导入免疫
损伤性肝纤维化模型大鼠体内，观察MMP-1和反
义 TIMP-1重组表达质粒对实验动物肝纤维化的影
响。结果显示MMP-1、反义 TIMP-1表达质粒均
可促进肝脏中 I、III型胶原的降解；病理形态学显
示MMP-1、反义 TIMP-1表达质粒均对肝纤维化有
一定的逆转作用；以两种质粒的联合应用效果最
好，单独使用反义 TIMP-1表达质粒次之，单独使
用MMP -1表达质粒作用有限。
随后，Nie等[22]利用反义寡核苷酸技术，构建
TIMP-1的四种反义寡核苷酸质粒，通过尾静脉注
射到人血清白蛋白诱导的肝纤维化的Wistar大鼠体
内，检测模型组和治疗组的各项指标。结果显示治
疗组的 TIMP-1的mRNA含量、蛋白表达水平及 I、
III型的胶原含量均明显低于模型组，证明运用反义
寡核苷酸技术显著抑制 TIMP-1的转录，具有良好
的抗肝纤维化作用。随后，聂青和等[23]用相同的方
法构建TIMP-2的反义寡核苷酸质粒治疗大鼠的肝纤
维化，同样获得了较好的治疗效果。Rederfeld等[24]
研究发现，TIMP-1主要与MMP-9前体结合，将
MMP-9的突变体通过腺病毒载体转导入CCl4诱导的
BALB/c小鼠体内，使其与 TIMP-1结合，达到去
除 TIMP-1的目的。结果表明，转导的MMP-9突
变体抑制了小鼠肝纤维化的发生，表现为肝门和门
静脉周围胶原沉积减少，肝组织中羟脯氨酸总量、
肝纤维化标志蛋白的mRNA水平显著降低，组织学
观察肝纤维化程度明显降低。运用MMP-9突变体
以去除 TIMP-1为肝纤维化治疗提供了一个新的策
略。
5　白细胞介素 -10 (IL-10)
IL-10是肝纤维化间质炎症的重要介质因子，
抑制间质炎症反应是肝纤维化基因治疗的关键策
略。研究证实外源性 IL-10可能是通过抑制 CCl4引
起的炎症反应、抑制MMP-2和TIMP-1的表达同时
促进 I型和 III型胶原的降解而发挥逆转肝纤维化作
用的[25]。为了研究 IL-10基因的抗肝纤维化作用，
Hung等[26]将 IL-10表达质粒通过电穿孔方法转导入
硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠体内，经 RT-PCR
检测显示，转导的 IL-10质粒显著降低了肝组织中
TGF-β、TNF-α、α胶原、TIMP的 mRNA的上
调，同时使α-SMA和环氧化酶 2的激活作用显著减
弱，表明 IL-10基因在治疗肝纤维化方面具有潜在
的临床应用前景。随后 Chou等[27]的研究发现 IL-10
基因转导入体内能够逆转CCl4诱导的肝纤维化，其
发挥的溶胶原作用可能是通过调节MMP-2和TIMP
来完成的。
6　肝再生增强因子(ALR)
ALR最早是由日本学者Hagiya等[28]于1994年从
新生大鼠的肝脏中克隆到的一种新型促肝细胞生长
因子，其理化性质类似于肝刺激物(HSS)，ALR促
进肝细胞再生的分子机制是通过调节肝细胞生长和
增殖所必需的小分子——多胺的生物合成来完成
的[29]。研究表明，重组人ALR (hALR)能促进肝细
胞DNA合成、提高 CCl4中毒性肝功能衰竭大鼠的
存活率，并且能够逆转免疫损伤性肝纤维化，这表
明hALR对肝再生的调控和急性肝功能衰竭的治疗有
重要意义[30-32]。为了研究ALR真核表达载体对肝纤
维化的治疗作用及其机制，Li等[33]将重组ALR质粒
通过尾静脉注射入猪血清诱导的肝纤维化Wistar体
内，治疗后肝组织病理损害程度明显减轻，外周血
AST、ALT、透明质酸、层黏连蛋白、III型前胶
原水平显著降低, TIMP-1的mRNA显著降低。这表
明，重组ALR质粒具有治疗鼠肝纤维化的作用，其
作用机制可能是促进受损肝细胞再生同时抑制
TIMP-1的表达。
代文杰等将 IL-10与ALR这两个功能不同的活
436 生命科学 第19卷
性因子进行融合，构建了融合基因 IL-10/ALR。动
物实验表明，各实验组大鼠的血清肝功酶学水平显
著降低，明显提高了肝硬化大鼠的存活率。
另外，其他一些细胞因子如血小板衍生生长因
子、肿瘤坏死因子 α、结缔组织生长因子、表皮
生长因子、角质细胞生长因子、II型血管紧缩素等
也都参与了肝纤维化的进程[34-35]。近年来，在治疗
肝纤维化方面又发现一些新的细胞因子，如 I型胰
岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF-I)能
够减弱肝纤维化发生，促进肝再生[36]。Tsui等[37]将
腺相关病毒(rAAV)介导的I型亚铁血红素加氧酶基因
(HO-1)通过门静脉分别注射到CCl4诱导的肝纤维化
大鼠中，结果表明，转基因在注射 3天后能优先在
纤维化区域的星状细胞中表达，并且持续稳定表达
12周。与对照组相比，转导HO-1基因的肝星状细
胞 I型胶原的转录水平降低，增殖能力被抑制，治
疗组中小结节性肝硬变的程度大大降低。
虽然目前大多数抗肝纤维化药物的研究尚处于
动物实验阶段，对人的安全性及功效还不确定，但
随着肝纤维化分子机制研究的不断深入，一定能够
开发出有效的肝纤维化基因治疗药物，造福广大肝
纤维化患者。
[参　考　文　献]
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摘自 http://www.sibs.ac.cn/
我国科学家发现调节CD4+ T细胞存活和自身免疫的重要蛋白
2007年 7月 9日，国际著名学术期刊Nature Immunology网络版在线发表了我国科学家关于调节CD4+ T细胞存活和自
身免疫的最新研究成果。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组和中国科学院上海生
命科学研究院 /上海交通大学医学院 健康科学研究所臧敬五教授研究组经长期合作研究后发现：在机体外周免疫系统中，β -
arrestin 1这一具有多重功能的信号蛋白正调控CD4+ T细胞的存活，并且 β-arrestin 1蛋白的高表达会促进机体自身免疫疾病
的发生。这项发现揭示了生物体内调节 CD4+ T细胞存活和自身免疫的新机制，并且提示 β -arrestin 1蛋白有可能成为研发
自身免疫疾病治疗药物的新靶点。此项研究成果已申请专利。
免疫系统是机体防卫病原体入侵最有效的武器，但其功能的亢进会对自身器官或组织产生伤害，即产生自身免疫。很
多疾病中，自身免疫是“罪魁祸首”。这些疾病给家庭和社会带来沉重负担。
科学界以往的研究表明，在很多由于自身免疫引起的疾病中，CD4+ T 细胞起着重要的作用。在体内，95%的 T细
胞在胸腺中凋亡，存活下来的进入外周免疫系统。在外周免疫系统中，大量的 CD4+ T细胞也需要及时地凋亡以维持其动
态平衡。一旦 CD4 + T 细胞的凋亡调控发生混乱，对自身抗原起反应的细胞就可能存活下来，从而使机体产生自身免疫。
因此，研究在体内 CD4+ T细胞的凋亡是如何被调控的将有助于预防和治疗由于自身免疫引起的疾病。
生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组和健康科学研究所臧敬五教授研究组的合作研究发现，在机体正常生理
条件下，β-arrestin 1蛋白通过影响跟 CD4+ T细胞凋亡有关的基因表达调控着这些细胞在体内的存活和动态平衡。进一步，
在由自身免疫引起的多发性硬化疾病小鼠模型中, β-arrestin 1敲除小鼠的病理严重程度明显减轻，而 β-arrestin 1转基因小鼠
的病理严重程度却明显增加。此外，在多发性硬化病人的外周血 CD4+ T细胞中，β -arrestin 1的表达明显增加并且促进着
那些具有自身免疫性的 CD4+ T细胞存活。上述研究结果揭示了生物体内调节 CD4+ T细胞凋亡和自生免疫的新机制，并且
提示 β -arrestin 1蛋白有可能成为研发自身免疫治疗药物的新靶点。
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