全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18 卷 第 4期
2006年 8月
Vol. 18, No. 4
Aug., 2006
低氧诱导因子 -1α的翻译后化学修饰
及其对活性的调控作用
康迅雷， 易 静*
(上海交通大学医学院细胞生物学教研室, 教育部细胞分化与凋亡重点实验室，上海 200025)
摘　要：低氧诱导因子 -1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是参与调节机体氧平衡的重要转录因子。作
为一种蛋白质，它的主要亚基 HIF-1α 受到多种翻译后的化学修饰，如泛素化、羟基化、乙酰化、类
泛素化、磷酸化、巯基化等的影响，从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受
到调节。因此，研究 HIF-1α 的翻译后修饰，不仅有助于我们加深对 HIF-1 作为一个多种疾病的治疗靶
标的认识，更能为我们理解类似转录因子自身的调控提供思路。
关键词：低氧诱导因子 - 1；化学修饰；翻译后修饰
中图分类号：Q501 文献标识码：A
The post-translational chemical modification and its regulating effects on the
activity of hypoxia inducible factor-1α
KANG Xun-Lei, YI Jing*
(Department of Cell Biology, Key Laboratory of the Education Ministry for Cell Differentiation and Apoptosis,
School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Hypoxia inducible factor-1( HIF-1 ) is an important transcription factor in oxygen homeostasis of the
organism. As a protein, its major subunit HIF-1α is subjected to a variety of the post-translational chemical
modification, such as ubiquitination, hydroxylation, acetylation, sumolyation, phosphorylation, sulfhydrylation,
etc. By these modifications, the stability, cytoplasmic-nuclear trafficing and transcriptional activity of HIF-1α
are regulated. Therefore studies in this aspect are helpful in understanding not only HIF-1α as a therapeutic
target for the diseases but also the regulation of other similar transcriptional factors.
Key words: HIF-1; chemical modification; post-translational modification
收稿日期：2005-12-07；修回日期：2006-04-30
基金项目：国家自然科学基金项目(30570965) ；上海市科委基础研究重点项目(05JC14033) ；上海市教委重点学科
第四期(ZDXK2001)
作者简介：康迅雷(1 97 8 —)，男，硕博连读生; 易 静(1 95 7 —)，女，教授，博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)04-0385-06
随着蛋白质组学的快速发展，人们深刻认识到
最终决定一个基因作用的还是其蛋白质水平和活
性，各种各样的翻译后修饰也得到日益深入地研
究。所谓翻译后修饰主要是指基因经过转录和翻译
生成蛋白质后，机体对蛋白质肽链上特异的氨基酸
残基产生直接或间接的化学修饰，即连接一个或多
个化学基团、去除或替换某一基团，从而改变这一
蛋白的结构或构象，最终影响该蛋白的稳定性和活
性以及功能。常见的翻译后修饰有磷酸化、糖基
化、泛素化、羟基化、乙酰化、类泛素化、巯
386 生命科学 第18卷
低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-
1)是一种关键的平衡氧稳态和调节缺氧反应的转录
因子，它与有氧能量代谢、血管生成、细胞存活、
细胞侵袭、肿瘤耐药等人体多种生理或病理条件下
生命事件密切相关，尤其是它在心血管和肿瘤的发
生、发展及治疗中的重要作用越来越引起科学家们
的关注[2~8]。现已确认有超过 60 多种的下游靶基因
受 HIF-1 的直接调控(图 1)，并且随着人们对 HIF-1
研究的不断深入，受调基因的数目还在不断增加[1~3,9]。
HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异
二聚体。HIF-1β(芳香烃受体核转运蛋白，ARNT)
是一种组成性表达蛋白，常存在于细胞核中，而
HIF-1α 是一种氧调节分子，无论是表达水平、蛋
白质的稳定性，还是促转录活性都受到机体内氧浓
度和各种细胞内外信号的调控，HIF-1α 成为影响
HIF-1 作用的主要因子[2~7, 10]。本综述通过对近年来
有关 HIF-1α 化学修饰的回顾，总结影响 HIF-1α 作
用的几个关键化学修饰因素，并为类似转录因子的
调控收集线索。
HIF-1α 和 HIF-1β 结构类似，氨基端都含有
bHLH 和 PAS 两个亚结构域，这两个亚结构域是负
责形成异二聚体并且与其靶基因DNA的顺式作用元
件( - RCG TG- )相结合的关键区域。如图 2 所示，
HIF-1α还有两个重要的区域，一个是氧依赖的降解
结构域(oxygen dependent degradation domain, ODDD)
(aa401~603), 与 HIF-1α 在细胞内的快速降解有关，
上面有泛素化、羟基化、乙酰化、类泛素化等作
用位点；另一个是位于 C 端的转录激活区, 包括两
个转录激活结构域(transactivation domain, TAD)，分
别是 N-TAD(aa531~575)和 C-TAD(aa786~826)，能
调控 HIF-1α 入核后促进下游基因的转录，与羟基
化、磷酸化和巯基化等修饰有关[5~6]。
1　泛素化修饰
泛素化(ubiquitination)修饰特异地作用于赖氨酸
残基，通过 E1 活化酶、E2 撮合酶、E3 连接酶的
依次作用，将泛素以多聚体的形式连接于被修饰的
蛋白质上。1999 年，Maxwell 等首先证明 HIF-1α
也受到泛素化修饰[5]。他们发现肿瘤抑制蛋白 VHL
(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein, pVHL)能
作为一种特异性的E3泛素化蛋白酶直接与HIF-1α结
合，并随之募集 Elongin B、Elongin C、Cullin2 和
RBX1形成E3泛素-蛋白酶复合体，泛素化的HIF-1α立
即被 26S 蛋白酶复合体结合并降解。事实上，有一
图1　HIF-1的组成及受其直接调控的下游靶基因[2]
图2　HIF-1α蛋白质结构和相关化学修饰位点[1]
基化等 [ 1 ]。
387第4期 康迅雷，等：低氧诱导因子 -1α 的翻译后化学修饰及其对活性的调控作用
种被称为VHL病的遗传性肿瘤综合征，正是由于遗
传性的VHL蛋白失活而引起的进行性多血管肿瘤疾
病。可见，泛素化修饰对于 HIF-1α 的翻译后蛋白
质稳定性起着关键作用[4]。实验证明，HIF-1α 在
常氧下半衰期只有5~10分钟，而在低氧下或用氯化
钴等金属离子螯合剂模拟的缺氧条件下，却能长期
稳定存在。许多研究发现，常氧或低氧下 HIF-1α
的 mRNA 水平基本不变，而一旦进入低氧，其蛋
白量迅速增加，所需时间远远短于从转录到翻译的
时间[11]。虽然对 pVHL 介导的泛素化调控的研究已
经非常深入，但大量研究证明，这不是泛素调控
HIF-1α 的惟一途径。例如，当肿瘤抑制蛋白 P53
与 HIF-1α 连接后，就能大量募集 MDM2 泛素连接
蛋白酶，通过MDM2介导的泛素化和蛋白酶体降解
作用降低 HIF-1α 的蛋白水平[12]; 又如，Isaacs 等[13]
在 pVHL 功能缺失的肾癌细胞研究中发现，用热休
克蛋白90(Hsp90)的拮抗剂能促进HIF-1 的降解，并
且HIF-1α 564和 402位脯氨酸突变后不能抑制这一
作用，说明Hsp90的降解作用依赖于一种新型的E3
泛素化连接酶。泛素作用于 HIF-1α 的靶点是赖氨
酸，但具体是哪一个或哪些赖氨酸，还需要进一步
的研究。
2　羟基化修饰
对HIF-1α泛素化的进一步研究发现，pVHL是
与 HIF-1α 氧依赖的降解结构域(ODDD)结合的，而
这种结合的先决条件是 HIF-1α 的 ODDD 区 564 和
(或)402 位脯氨酸发生羟基化。该羟化过程是由一
种被称为芳香基 -4-羟化酶(PHD)介导的。现已发现
有三种类似的酶(PHD1、PHD2、PHD3)，它们都
含有 α、β 两个亚基，其中 α 亚基有脯氨酸羟化酶
的活性。除了 P HD 1 只能羟化 5 64 位脯氨酸外，
PHD2和PHD3都能羟化两个位点的脯氨酸。缺氧时
PHD 无活性，pVHL 也就不能与 HIF -1α 发生相互
作用，导致 HIF-1α 的大量积聚[14]。最近，Lee 等
[15]研究发现，调控 HIF-1α 的主要是 PHD2，并认
为ODDD区的C端对缺氧和缺铁都敏感，而N端只
对缺铁较敏感。
除了脯氨酸羟化酶外，还有一种作用于HIF-1α
的羟化酶值得关注，即天冬酰胺羟化酶，它能特异
地使 HIF-1α CAD 区 803位发生羟基化(图 2)，从而
抑制 HIF-1α 入核后募集 CBP/P300、SRC-1 等共激
活因子。因此，这一羟基化直接阻遏了 HIF-1α 的
促转录活性[14]。
虽然这两种羟基化修饰，无论是在作用位点，
还是在影响效应上都截然不同，但在本质上有很多
相通之处。比如，两种酶都属于 2- 酮戊二酸依赖
的双加氧酶超基因家族，它们的活性都依赖于 02、
Fe2+ 和 2- 酮戊二酸。因此，都参与到氧依赖的对
HIF-1α 的翻译后调控过程中。在缺氧条件下，这
两种酶的活性都受到抑制，分别使 HIF-1α 的稳定
性增加和促转录活性增强，从而共同促进HIF-1α下
游靶基因的转录[5, 14]。
3　乙酰化修饰
乙酰化也是公认的一种蛋白质翻译后调控方
式，最经典的就是组蛋白乙酰化。蛋白质的乙酰化
作用主要是调控其自身和DNA的结合活性以及与其
他蛋白质，如共激活因子或其他转录调控蛋白的相
互作用。目前，除了组蛋白乙酰化研究的较为深入
外，对其他乙酰化的研究尚处于初级阶段。最近已
确认多种具有组蛋白乙酰化作用的蛋白酶，其中就
包括上面提到的 CBP/P300、SRC-1，同时还发现
了不少转录因子也受到乙酰化的调控，如 E2F1、
MyoD、GATA-1 和 p53。2002 年，Jeong 等[15]报
道在 HIF-1α 上也发现了乙酰化修饰。他们通过酵
母双杂交和免疫共沉淀实验发现，在 H I F - 1 α
ODDD区532位的赖氨酸可以被一种称为ARD1的乙
酰转移酶修饰，并应用去乙酰转移酶抑制剂在体内
和体外均证明这种修饰正是通过对赖氨酸的乙酰化
修饰起作用的，这种修饰能增加缺氧条件下HIF-1α
与 VHL 的相互作用，从而促进它的泛素化和降解。
他们还发现，ARD1 的 mRNA 水平会随着缺氧时间
的延长而下降，因此，这也可能是低氧时 HIF-1α
稳定性增强的另一个原因[15~17]。有趣的是他们用报
告基因和检测下游基因 mRNA 水平的方法还证明
ARD1还能抑制HIF-1α的转录激活作用。但是就在
最近，Bilton 等[18]报道了截然相反的实验结果，他
们通过基因沉默和过量表达 ARD1 的方法，发现即
使使用这两种极端的方法也不能影响HIF-1α的稳定
性或是活性，而且在缺氧条件下，多个肿瘤细胞株
中ARD1的mRNA和蛋白质的量也不发生变化。所
以，ARD1在HIF-1α调控中的作用还有待进一步研
究和证实，但是乙酰化和去乙酰化的修饰作用在调
节转录因子中的作用已越来越引起科学家的兴趣[19]，
或许会有其他的乙酰化修饰被发现参与到HIF-1α的
调控中。
4 　类泛素化修饰
随着泛素化研究越来越深入，类泛素化修饰或
称泛素样修饰(sumolyation)的研究也得到人们的关
388 生命科学 第18卷
注。小泛素相关修饰蛋白 -1(small ubiquitin-related
modifier-1，SUMO-1)，就是其中一种重要的分
子，它的分子量为 11.5 kDa，比泛素要小，而且
不同于泛素蛋白，它能以单体、二聚体、多聚体
等多种形式修饰蛋白，不同形式有其特殊的功能。
目前认为，SUMO-1 的主要作用正好与泛素相反，
它能抑制蛋白酶体的降解作用，并可能与泛素共同
竞争作用于赖氨酸而使被作用的蛋白质更稳定。最
初，研究人员发现，缺氧条件下在多种组织和细胞
中，SUMO-1的mRNA水平和蛋白质水平都明显增
加，而且共染色显示它和HIF-1a共同定位于核孔复
合体和细胞核内，通过免疫共沉淀和酵母双杂交实
验证实两者是相互作用的，因此，猜测 SUMO-1可
能参与 HIF-1a 的翻译后修饰[20]。进一步研究发现，
SUMO-1 能特异的作用于 HIF-1a 391 和 477 位的赖
氨酸残基，发生 SUMO 化修饰，从而增加其蛋白
质稳定性和转录因子的促转录活性[21]。泛素样蛋白
家族还有很多成员，并且还在不断地被更新补充之
中。另外，能够特异地去泛素样修饰的特异的蛋白
酶(SUMO-specific proteases，SENPs)家族也已经被
发现，它们是否也对 HIF-1a 发生翻译后的修饰，
它们之间的相互作用如何，这些问题值得更深入的
研究 [ 2 2 ]。
5　磷酸化修饰
磷酸化是一种经典的化学修饰，而激酶的磷酸
化作用和磷酸酶的去磷酸化作用更是公认的一种双
向调节的分子开关。磷酸化对 HIF-1a 的影响，可
能更多的是间接性的，主要是通过激酶的磷酸化活
化通路，有两个方面：第一方面是通过磷酸肌醇 -
3- 激酶(PI3K)通路，活化丝 -苏氨酸蛋白激酶(AKT)
和它们下游的 mT O R ( m a mma l i a n t a r g e t o f
rapamycin)，促进 HIF-1a的翻译；另一方面，Sang
等[23]发现仅对HIF-1a进行磷酸化修饰，并不能对其
活性产生影响，但是通过 P42/P44 丝裂源激活的蛋
白激酶(mitogen-activated- protein kinases，MAPK)
包括ERK1/2通路对其共激活因子(co-activator)P300
发生磷酸化后，就能极大地促进 HIF-1a 和 P300/
CBP的结合，并进一步提高HIF-1促转录活性[23~24]。
研究人员猜测这种作用可能是因为磷酸化可以有助
于激活结构域构象的形成或是解除了抑制结构域的
阻遏作用[9~10, 23, 25~26]。
6 　巯基化修饰或氧化修饰
之所以称 HIF为低氧诱导因子，就是因为它能
感受到细胞、组织、机体内的缺氧状态，而且HIF-1a
的表达和活性都受到氧浓度的紧密调控，从前文中
我们也能看出细胞的氧化还原状态也参与了其他多
种化学修饰对 HIF-1a 的影响[3]。那么，这种影响
是否直接作用于HIF-1a之上呢？很多研究表明，细
胞的氧化还原状态主要指细胞内活性氧(reactive oxy-
gen species， ROS)生成和清除的净结果。活性氧是
细胞内超氧阴离子自由基、过氧化氢、单线态氧等
的总称，因含有未成对电子，具有很高的反应活
性，可以氧化细胞中各类大分子物质， 包括蛋白
质、脂类及核酸，并造成分子的损伤，从传统上，
认为ROS是一类代谢的毒副产物。近年来的研究表
明，ROS能作为信号分子参与到调控多种转录因子
的信号途径中，还能直接修饰这些转录因子。这是
因为这些转录因子大多具有保守的半胱氨酸，而
ROS 能对这些特异的半胱氨酸的巯基发生氧化修
饰，形成二硫键，从而改变该分子的构象，影响
它们的活性。因此，Michiels 等[27]把这种修饰称为
巯基化或者氧化修饰，最为著名的例子就是ROS对
核因子 κB的修饰。Yasinska等[28]报道HIF-1a第800
位的半胱氨酸具有活性的巯基化基团(图 2)，能受
到 NO 的修饰，增加其与 p300 的反应活性，进而
促进HIF-1a的转录激活作用。还有研究发现氧化还
原调控蛋白 Ref-1 也能够增加 HIF-1a的这种促转录
活性作用[6]。值得一提的是，这种修饰是可逆的，
所以也有人认为氧化修饰或巯基化修饰可能是一种
新的调控生物大分子的分子开关。
目前，有关 HIF-1a 受 ROS 调控的研究报告已
有不少。和其他转录因子类似，人们普遍认为氧化
状态有助于HIF-1a的活化入核，而后在核内的还原
状态则更有利于其和DNA结合[29]。然而，有关ROS
如何影响 HIF-1a 的稳定、促转录活性，还存在明
显的分歧。各种矛盾的结果可能与细胞自身的氧化
还原状态和ROS的基础水平相关，需做进一步的深
入研究[30~34]。
7 　总结
有关 HIF-1a 的化学修饰的研究已较深入，我
们综合上述信息将已知的化学修饰对 HIF-1 的影响
总结如表 1 所示，这为我们调控 HIF-1 的活性，从
而治疗相关疾病提供了很多线索。显而易见，发掘
能干预这些修饰的靶点有助于开发抑制 HIF-1 治疗
肿瘤的药物。同时这些信息也为我们研究其他的转
录因子自身调控提供了值得借鉴的思路和方法，由
此我们可以深刻体会到蛋白质的翻译后修饰的重要
性。然而，还有很多方面值得我们继续思考和探
389第4期 康迅雷，等：低氧诱导因子 -1α 的翻译后化学修饰及其对活性的调控作用
索。比如，其他的化学修饰，如糖基化等是否也
参与了对HIF-1a的调控？两个或几个化学修饰之间
是否存在联系？各种化学修饰在调控蛋白质稳定性
和促转录活性时是否有相关，这种相关是协同还是
拮抗？机体或细胞是怎样启动或关闭这些化学修饰
表 1　已知化学修饰对HIF-1的影响
修饰类型 作用环节 对 HIF-1 影响
泛素化 在 HIF-1α 与 pVHL 结合后使 HIF-1α 降解 降低 HIF-1α 稳定性，抑制 HIF-1 作用
羟基化 脯氨酸羟化酶介导 HIF-1α 与 pVHL 结合 降低 HIF-1α 稳定性，抑制 HIF-1 作用
天冬酰胺羟化酶抑制 HIF-1α 入核后募集共激活因子 阻遏 HIF-1α 的促转录活性，抑制 HIF-1 作用
乙酰化 促进 HIF-1α 与 pVHL 结合 降低 HIF-1α 稳定性，抑制 HIF-1 作用
类泛素化 抑制 HIF-1α 降解 增加 HIF-1α 稳定性，促进 HIF-1 作用
磷酸化 可能间接通过共激活因子 P300 磷酸化，促进 HIF-1α 促进 HIF-1α 的促转录活性，促进 HIF-1 作用
　和 P300/CBP 的结合
巯基化 促进 HIF-1α 和 P300/CBP 的结合 促进 HIF-1α 的促转录活性，促进 HIF-1 作用
的[9,29,35] ？我国学者对 HIF-1a 对白血病分化、凋亡
影响的研究提示，HIF-1 活化在不同细胞中产生不
同的效应[36~37]。相信通过对 HIF-1 的深入研究，人
们会在不久的将来获得更多在理论上和应用上都有
重要意义的信息。
[参 考 文 献]
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