全 文 ：第23卷 第3期
2011年3月
Vol. 23, No. 3
Mar., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)03-0267-06
移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子
的研究进展
曹琳琳，孙自敏*
(安徽医科大学附属省立医院血液科，合肥 230000)
摘　要：异基因造血干细胞移植 (allogeneic hemotoic stem cell transplantation, allo-HSCT)是治疗血液系统恶
性肿瘤的有效方法，治疗效果主要依赖于移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia, GVL)，可以清除残存
肿瘤细胞， 达到完全治愈恶性血液病的目的。然而，GVL与 allo-HSCT的并发症移植物抗宿主病 (graft-
versus-host disease, GVHD)紧密相连。通过合理调节一些细胞因子的作用可以达到降低 GVHD、保留 GVL
的目的。该文就 GVHD与 GVL发生机制中相关细胞因子作用的研究进展做一综述。
关键词：移植物抗宿主病； 移植物抗白血病效应； 细胞因子
中图分类号：R733; R392. 32 文献标识码：A
Progress on research of cytokines in graft-versus-host disease
and graft-versus-leukemia
CAO Lin-Lin, SUN Zi-Min*
(Department of Hematology, Provincial Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230000, China)
Abstract: Allogeneic hemotoic stem cell transplantation (allo-HSCT) is now an effective treatment for multiple
malignant hematological tumors. Graft-versus-leukemia (GVL) after allo-HSCT can eliminate residual tumor cells
and improve survivals, while it is closely related with severe graft-versus-host diseases(GVHD). Now many
scientists reached an agreement that by controlling the role of some cytokines can achieve the purpose of reducing
GVHD as well as remain GVL. This review provides a discussion of the current state of the literature regarding the
key GVHD and GVL cytokines and their capacity to predict clinical disease outcome.
Key words: graft-versus-host disease; graft-versus-leukemia; cytokines
收稿日期：2010-08-31； 修回日期：2010-11-11
基金项目：安徽省科技厅项目(2006KJ317B)；安徽省
第三批产业创新团队项目(皖人才办[2009]2号)
*通讯作者：E-mail：zmsun2003@yahoo.com.cn
异基因造血干细胞移植 (allogeneic hemotoic
stem cell transplantation, allo-HSCT)已被广泛应用于
根治血液系统恶性肿瘤、造血衰竭性疾病以及一些
遗传性和代谢性疾病。然而，移植物抗宿主病
(graft-versus-host disease, GVHD)仍然是 allo-HSCT
后常见的并发症和主要死亡原因之一。GVHD常常
与移植物抗白血病密切关联，利用免疫系统内在的
调节机制调节异基因免疫应答，控制GVHD的发生，
同时保留抗感染及抗肿瘤免疫已成为目前移植耐受
研究的焦点。 在移植物抗宿主病和移植物抗白血病
效应的病理生理机制中，有着众多的细胞因子参与，
不同的细胞因子对两者有着不同的影响，通过研究
发现某些细胞因子在减轻移植物抗宿主病的同时可
以保留或增强移植物抗白血病效应。本文从细胞因
子的角度探讨两者的关系，为减轻移植物抗宿主病
的不利影响，同时能够保留移植物抗白血病的有益
效应，以及为临床治疗提供依据。
生命科学 第23卷268
1　细胞因子在GVHD发生中的作用
细胞因子在急性 GVHD(aGVHD)发生中的作
用可以概括为连续的三个阶段。第一阶段：预处理
过程，特别是为了预防移植物排斥而进行的大剂量
的化疗及放疗，使胃肠道黏膜表面损伤，形成细菌
降解产物，如脂多糖，从而导致受者组织的炎症反
应，释放特征性细胞因子 TNF、IL-1、IL-6等。第
二阶段：供者 T细胞与宿主抗原提呈细胞相互作用，
使宿主抗原提呈细胞及供者 T细胞增殖，被不同的
主要或次要组织相容性抗原激活，并促进 Th1细胞
分化。第三阶段：这是一个多效应因子的复合连锁
阶段。由非 T效应细胞分泌的 TNF和 IL -1单独或
与 CTL和 NK细胞介导的细胞毒作用协同引起
GVHD中一系列的损伤作用，包括恶病质、靶细胞
损伤等，并且被损伤靶细胞产生的脂多糖及其他免
疫刺激因子通过受者受损的肠道黏膜表面进入血流
进一步循环。 造血干细胞移植后受体与供体组织相
互作用导致炎性细胞因子，如 TNF、IFN-γ、 IL-6、
IL-2、IL-17 等的增生扩大，在 GVHD的发生发展
中起到促进作用；但这一过程又受到“抗炎性细胞
因子”及调节细胞 (调节 T细胞、NKT细胞等 )的
负向调节影响。不同的细胞因子对两者有着不同的
影响，深入了解细胞因子和免疫细胞在移植物抗宿
主病及移植物抗白血病中的机制，可以多途径减轻
移植物抗宿主病的同时保留或增强移植物抗白血病
效应 [1-3]。
不仅如此，造血干细胞移植后某些细胞因子启
动基因的多态性和其他少量具有特征性的基因影响
受者细胞因子的环境以及供者的免疫反应性。一些
细胞因子的基因多态性与移植的预后、GVHD和植
入综合征等并发症紧密相关，其对 GVHD的临床
早期诊断以及提供可能的治疗靶点具有深远的意
义。这些细胞因子的基因多态性 (cytokine gene
polymorphisms, CGPs)在控制细胞因子表达量或是
否表达等方面起关键性作用，这与临床中 GVHD
的发生、严重程度及病死率相关 [4]。基因上游区内，
特别是启动子／增强子区内 DNA序列的不同 (即
使是一个核苷酸的突变、插入或丢失 )都可能显著
改变转录因子与它的结合能力和 (或 )结合方式，
从而影响转录，最终表现为细胞因子表达水平的明
显差异。细胞因子基因 5或 3端调节序列内的多
态性可以改变基因启动子内转录因子结合位点的结
构，由此影响异基因刺激或炎症时细胞因子的表达。
1.1　IFN-γ
IFN-γ是一个多效细胞因子，在固有免疫和获
得性免疫中发挥重要作用。作为一个重要的前炎性
和抗肿瘤细胞因子，以前的研究认为 IFN-γ在促细
胞免疫中发挥作用，是参与 aGVHD的重要细胞因
子。IFN-γ由 Th1细胞大量产生，与 IL-2协同可使
T细胞进一步增殖，导致细胞毒性 T细胞和 NK细
胞反应性增强，从而介导 GVHD的作用；IFN-γ还
通过促进MHCⅡ分子表达，阻碍 Th2细胞分化加
重 GVHD反应。目前关于 IFN-γ作用的研究又有了
新的进展，Gao等 [5]研究发现，IFN-γ与预处理所
致血管损伤及移植相关并发症的发生有关。Burman
等 [1]研究发现，IFN-γ在 GVHD中脏器特异性受损
和保护中发挥作用，已有研究证实 IFN-γ可保护肺
部 GVHD损伤，但却加重肠道的 GVHD损伤。这
个研究结果看似矛盾，很大程度上与 IFN-γ基因多
态性有关。INF-γ基因第一内含子中 CA重复序列
微卫星的等位基因 2与体内高 INF-γ分泌量有关；
等位基因 3与低 INF-γ水平有关。Cavet等 [6]发现
患者 IFN-γ第一内含子等位基因为 3/3纯合基因型，
与Ⅲ～Ⅳ aGVHD的发生有明显的相关性，而供体
基因型和 aGVHD无明显关系；同时还发现无论供
体还是受体的 IFN-γ第一内含子的多态性都与慢性
GVHD(cGVHD)发生无关。
1.2　肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor
receptor-1, TNFR1)
TNF-α是体内具有广泛生物学活性的一种重要
的炎症细胞因子，它能激活树突细胞递呈异种抗原，
通过诱导炎症趋化因子的分泌募集效应性 T细胞、
中性粒细胞和单核细胞进入靶器官，从而导致组织
损伤，还能通过诱导细胞坏死、细胞凋亡直接导致
组织损伤。TNF-α在 aGVHD发生的诱导阶段及效
应阶段均发挥重要作用。TNFR1是检测 TNF-α重
要的替代标记，研究证实，在 allo-HSCT后发生
aGVHD的患者血清中TNF-α及其 1类受体 (TNFR1)
的水平均明显增加。Paczesny等 [7]使用含 120种蛋
白的蛋白抗体芯片筛选 424例造血干细胞移植术后
患者血清，发现 TNFR1能够有效地辨别 GVHD和
非 GVHD，在 GVHD相关临床表现刚出现时可以
确诊 GVHD，对 aGVHD 具有早期诊断价值。
James和 Ferrara[8]通过检测 438例接受造血干细胞
移植患者移植前和移植后 7 d的外周血血清 TNFR1
曹琳琳，等：移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子的研究进展第3期 269
的水平，发现在 GVHD发生的初始阶段，TNFR1
水平是无 GVHD发生时的近 3.5倍。研究显示
TNFR1水平升高与 GVHD的最终发生和移植相关
病死率成正相关；移植后 7 d，患者 TNFR1的水平
对疾病的转归起到重要的预示作用。除此之外，
TNF基因多态性与 GVHD 关系也得到深入研究，
TNF基因核苷酸的突变易位与造血干细胞移植后急
性 GVHD发生率升高以及移植相关致死率增高密
切相关。TNF基因 -308位单核苷多态现象与 TNF
分泌增加及 aGVHD发生几率升高有关。-308突变
式等位基因 A与正常等位基因 G相比，是更有效
的转录激活子。尽管 TNF基因型与 GVHD严重程
度相关，但是在体内实验中，特异的基因多态性促
进或抑制细胞因子的分泌尚未可知。
1.3　slL-2R
在 aGVHD发生过程中， T淋巴细胞一旦被激
活即表达 IL-2受体 (IL-2R)。IL-2R有 α、β、γ三个
亚单位，分别由不同的基因编码，α亚单位从细胞
膜表面脱落，游离于血清中即为可溶性 IL-2受体
(sIL-2R)。姜晓萍 [9] 使用 ELISA 方法检测 20 例
allo-HSCT患者移植前后血清 sIL-2R 的水平，发现
aGVHD组 sIL-2R 的水平于移植后第 2周上升，第
3周达峰值，明显高于移植前水平以及无 aGVHD
组的水平，早于 aGVHD症状出现，提示 sIL-2R对
aGVHD 的发生有预测作用。另外，Ⅲ～Ⅳ度
GVHD患者 sIL-2R 的峰值明显高于Ⅰ度 GVHD 患
者，提示 sIL-2R与 GVHD 的严重程度相关。动物
模型及临床试验亦证实，移植后使用 IL-2受体的单
克隆抗体可阻止 aGVHD的发生 [10]。
1.4　肝细胞生长因子(HGF)
HGF与其受体 g-met存在于多种细胞，组织分
布广泛。HGF可促进肝细胞增生，对许多组织细胞
包括肾、肺、肠道黏膜上皮细胞、内皮细胞及造血
细胞等的生长、分化起重要调控作用。Okamoto等 [11]
检测了 38例接受 allo-HSCT患者的 HGF水平变化，
发现 aGVHD患者血清的 HGF水平明显高于无
aGVHD患者，且与 aGVHD的严重程度成正相关，
提示 HGF对 aGVHD的诊断及预后判断具有重要
意义。Paczesny等 [7]同样也发现 aGVHD患者血清
的 HGF水平明显升高，并发现 HGF是由 GVHD
中靶器官分泌产生，与内脏的 GVHD密切相关；
而 Imado等 [12]则报道，已有动物实验证实，转染
HGF基因能够促进 allo-BMT后胸腺依赖 T细胞重
建，减轻 aGVHD，加强 GVL作用。HGF在造血
干细胞移植后 GVHD 和 GVL中的作用尚需进一步
研究探讨。
1.5　巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration
inhibitory factor, MIF)
MIF由于能够调节 TNF-α的产生，在 GVHD
的发病中起到重要作用。Toubai等 [13]分别检测
aGVHD和 cGVHD患者血清MIF水平，在 aGVHD
的起始阶段，血清MIF浓度明显增高，在移植后 6
个月内发生广泛型 cGVHD的患者，其血清MIF浓度
亦较移植前患者明显增高。因此，血清MIF水平可
评估 aGVHD和 cGVHD的活动期。
1.6　IL-8
IL-8主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞等受
到 TNF、IL-1等细胞因子的刺激而产生，它是一个
有力的化学引诱物，帮助细胞效应物直接迁移至
GVHD靶器官。Schots等 [14] 对 84例异基因骨髓移
植后早期患者的血清 TNF-α、IL-6及 IL-8水平进行
了检测，发现在移植相关的主要并发症 (VOD、间
质性肺炎、严重渗漏综合征、大于Ⅱ度的 aGVHD)
发生时这些细胞因子水平均明显升高，与轻度并发
症相比差异显著；TNF-α、IL-6及 IL-8水平升高与
异基因骨髓移植后早期主要并发症均有相关性，并
指出，前炎性细胞因子释放促进了移植相关并发症
的发展，为临床提供了抗炎反应预防 GVHD治疗
的依据。
1.7　血管内皮生长因子(VEGF)
Min等 [15]分析了血清 VEGF浓度变化与 allo-
HSCT预后的关系，通过分析 85例造血干细胞移植
患者 0 d、+7 d、+14 d的血清 VEGF浓度，发现 +7 d
血清 VEGF浓度降至最低，+14 d恢复；根据患者
+7～ +14 d的血清 VEGF的浓度最高值进行分组，
结果显示低浓度组Ⅲ～Ⅳ度 aGVHD的发生率明显
增高，1年的无复发死亡率为 22.5％，而高浓度组
仅为 3.5％，提示检测移植后早期血清 VEGF浓度
可作为预测重度 aGVHD及移植相关死亡风险的指
标。
2　细胞因子在GVL发生中的作用
移植物抗白血病 (graft-versus-leukemia, GVL)
效应是指与异基因造血干细胞移植密切相关的移植
物抗白血病功能，它的产生与移植前进行的预处理
无关。GVL的临床意义在于它能有效地防止异基因
生命科学 第23卷270
造血干细胞移植后白血病的复发， 从而显著延长白
血病的缓解期。 GVL效应与 GVHD紧密相关并依
赖于 T淋巴细胞；但是 GVHD反应的强度与 GVL
效应的大小并不呈正相关。某些细胞因子，如角质
细胞生长因子 (KGF)等可以减轻移植后 GVHD的
严重程度及病死率，同时保留 GVL效应，从而将
GVHD与 GVL效应分开。
2.1　转化生长因子-β(transforming growth factor-
-β, TGF-β)
TGF-β能够减轻或抑制小鼠 allo-BMT后致死
性的 aGVHD发生，提高移植后存活率；能使 Th1
细胞向 Th2细胞偏移，抑制 IL-2等 Th1类细胞因
子的分泌，同时促进 Th2类细胞因子 IL-10的表达，
发挥其减轻 aGVHD发生的作用。Banovic等 [16]分
析了 TGF-β在接受脾细胞移植 aGVHD和 cGVHD
小鼠模型中的作用，在 SCT后，降低 TGF-β水平
将加重 aGVHD的发生。SCT后早期，供者 T细胞
是产生 TGF-β的主要来源，其将降低 aGVHD，但
不影响 GVL效应；SCT后期，TGF-β主要由单核
细胞分泌产生并与 cGVHD发生密切相关。同时，
无论是体内实验还是体外实验均证实 TGF-β在
GVHD中起到抑制 T细胞对异型抗原反应性的特殊
作用 [17,18]。TGF-β基因多样性亦与移植后 GVHD严
重程度相关。TGF-β基因启动子区域——509C/T多
态性决定血浆 TGF-β浓度。Noori-Daloii等 [19]通过
对 84例经 HLA相合同胞骨髓干细胞移植的恶性血
液病患者研究发现，供者 TGF-β基因密码子 10多
态性与 aGVHD的发生有关，受者 TGF-β受体 2基
因多态性 (1167C/T)与 aGVHD的发展有关，含 T
等位基因者 aGVHD发生率明显高于不含者。
2.2　IL-10
IL-10是一个关键的免疫调节细胞因子，由 B
细胞、调节性 T细胞、单核细胞、DCs产生 [20,21]。
在下调 TNF的产生和减低 Th1细胞因子分泌以及
抑制 T细胞增殖等多方面起到重要作用 [22-24]。尽管
体外实验已提示我们，在混合培养的淋巴细胞中
加入 IL-10可以降低 T细胞的同种反应性。同时
体内实验亦证实，小剂量的 IL-10可降低 GVHD
反应 [25,26] 。Sivula等 [27]对 309例接受 HLA6/6位
点相合的同胞 allo-HSCT恶性血液病患者研究表明：
患者伴 IL-10启动子区 rs1800872基因型为 (A/A)、
rs1800896(A/A)、rs1800872(A/A)比其他 IL-10的基
因型 aGVHD的发生程度严重。IL-10R rs28341676
(A/A )及 (A/G)可显著降低Ⅲ～Ⅳ aGVHD的发病
风险。无论出现在供者或受者中，IL-10 rs180087 G
出现可显著降低 GVHD的发病风险，而 IL-10Rβ(A/
A)则促进 aGVHD的发生。
2.3　IL-11
Teshima等 [28]通过小鼠异基因移植模型发现，
在移植前 2 d至移植后 7 d，予受者重组人 IL-11，
与对照组相比，IL-11治疗组的抗白血病效应相当，
但与 GVHD 相关的死亡率降低。并由此说明 IL-11
通过选择性抑制 CD4+细胞介导的 GVHD，保留了
CD4+及 CD8+ T 细胞介导的穿孔素和 Fas途径实现
的 GVL 效应。Jacobsohn [29]也发现 IL-11通过阻断
患者移植过程中消化道黏膜损伤，降低血清中脂多
糖及 TNF-α水平，预防小肠损害和减少血清内毒素
水平，从而瓦解 GVHD第一阶段细胞因子风暴，
减轻 GVHD作用，但不影响甚至增强 GVL作用。
可见，IL-11的临床应用可能会使患者的预后大为
改观。
2.4　IL-18
Reddy等 [30]发现 lL-18能增强供者 CD4+T细
胞表面 Fas受体的表达，通过 Fas-Fas受体介导 T
细胞凋亡而减轻 CD4+T细胞介导的 aGVHD。Liu
等 [31]通过检测 62例经 allo-HSCT患者外周血血清
发现，血清 IL-18水平在出现 aGVHD患者中高于
无 aGVHD 患者，在 aGVHD 出现前 3 d，血清
IL-18即开始升高，其与 aGVHD严重程度有关；
而与感染、预处理、HLA配型无关。在 aGVHD早
期阶段，血清 IL-18水平与预后有关。血清 IL-18
检测有助于 aGVHD早期诊断，可作为可靠指标去
评估 aGVHD预后和严重程度。然而，Reddy等 [32]
却发现 IL-18可降低 BM-allo后GVHD相关病死率，
同时不影响体内 GVL作用。IL-18在移植免疫中作
用复杂，尚待进一步研究。
2.5　可诱导的辅助刺激因子(inducible co-stimulator,
ICOS)
ICOS是一种相对较新的 B7家族成员， ICOS
在活化和记忆 T细胞上表达并与细胞因子产生的调
节有关。Hubbard等 [33]研究显示，比较 ICOS(-/-)T
细胞和野生型 T 细胞两种 GVHD 模型，受者
ICOS(-/-)T细胞GVHD的发病率和死亡率显著降低，
肝脏和肠道的 GVHD大大减少，但皮肤的 GVHD
发生增加。另外，受者 ICOS(-/-)T细胞的 GVL的
活性只受到微弱影响。ICOS(-/-)T细胞受者血浆
曹琳琳，等：移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子的研究进展第3期 271
IFN-γ降低，但 IL-4和 IL-10的水平升高，提示同
种异体反应性受者 ICOS (-/-) T细胞有促进向 TH2
方向分化的趋势。总之，同种异体反应性受者
ICOS(-/-)T细胞可以降低 GVHD，而 GVL效应只
受到轻微影响。
2.6　角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor,
KGF)
在 GVHD动物模型中，使用重组人类角质细
胞生长因子治疗的受者，无一例发生肠道重度
GVHD。尽管肠道内 NO和血清 TNF-α水平同样升
高，但未出现内毒素血症及 GVHD相关死亡 [34]。
这一保护作用是 KGF通过阻碍 NO、TNF-α及其他
细胞毒性因子介导的上皮细胞损伤。
2.7　基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)
基质金属蛋白酶MMP是指一系列在生理情况
下可降解细胞外基质及基底膜内肽酶的总称，MMP
在有机体生长发育中的细胞外基质逆转与重塑以及
疾病的病理损害中起着极为重要的作用。MMP的
表达和活性在不同的细胞水平受到严密调控，所有
MMP受到天然抑制剂——金属蛋白酶组织抑制剂
所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。
Hattori等 [35]研究表明，在异基因脾细胞移植小鼠
模型中应用MMP可通过抑制 TNF-α和 FasL从细
胞膜脱落起到完全的改善作用。应用 TIMP可使皮
肤、肝脏、肠道等器官的损害明显减轻，中位生存
期延长。TIMP对小鼠 allo-HSCT后 aGVHD有预
防作用，能够明显延长生存期，减轻病理损伤。
3　展望
上述结果证明了某些细胞因子在 GVHD和
GVL机制中发挥的作用，细胞因子在 GVHD的发
病中起重要作用，细胞因子的连锁反应使免疫活性
T细胞激活，最终导致靶器官受损。通过检测血清
细胞因子及其受体或分析其基因表达可以早期诊断
GVHD，从而采取有针对性的预防措施。不仅如此，
学习细胞因子及其基因多态性对移植后 GVHD及
GVL的影响，可以洞察其对细胞因子平衡的干扰。
现今的研究揭示出如果我们合理利用一些细胞因
子，能够在降低 GVHD的同时保留 GVL，这也为
异基因骨髓移植提供了更为光明的前途。随着
GVHD相关细胞因子研究的深入，必将为临床早期
诊断、合理治疗 GVHD提供依据和新的思路，为
我们临床应用中如何合理地选择供者及受者提高长
期生存及改善生活质量，提供了更细致的科学依据。
[参　考　文　献]
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