全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1071-06
炎性因子与阿尔茨海默病
侯宛祺1，戴雪伶2,3，姜招峰2,3*
(1 首都师范大学生命科学学院，北京 100048；2 北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市
重点实验室，北京 100191；3 北京联合大学功能食品科学技术研究院，北京 100191)
摘　要：阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是一种中老年人易患的中枢神经系统退行性疾病，其主要
临床表现为不可逆性、进行性的记忆力衰退，目前发病机制不清。AD患者脑内存在异常高水平的炎性因
子及其受体、补体、调节蛋白以及化学因子等免疫炎性的标志物，提示炎性因子可能与 AD的发病过程密
切相关。综述了近年来有关炎性因子与 AD发生发展关系的研究进展。
关键词：阿尔茨海默病；致炎性细胞因子；抗炎性细胞因子
中图分类号：Q51 ；R749.16 文献标志码：A
Inflammatory cytokines and Alzheimers disease
HOU Wan-Qi1, DAI Xue-Ling2,3, JIANG Zhao-Feng2,3*
(1 College of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing 100037, China; 2 Beijing Key Laboratory of Bioactive
Substances and Functional Foods, Beijing Union University, Beijing 100191, China; 3 Functional Food Research Institute
of Science and Technology, Beijing Union University, Beijing 100191, China)
Abstract: Alzheimers disease (AD) is a neurodegenerative disorder of the central nervous system and
predominantly occurs in the elderly, but so far the pathogenesis is still unknown mostly. Previous studies indicate
that abnormally high levels of inflammatory cytokines and their receptors, complements and regulatory proteins as
well as immune inflammatory markers have been observed in AD brains, suggesting a potential correlation between
inflammatory cytokines and AD. Herein in this paper we reviewed the correlation between inflammatory cytokines
and the occurrence and development of AD.
Key words: Alzheimers disease; proinflammatory cytokine; anti-inflammatory cytokine
收稿日期：2013-07-05； 修回日期：2013-09-30
基金项目：国家自然科学基金项目(31071512)；北京
市教委科技计划面上项目(KM201211417013)
*通信作者：E-mail: zhaofeng@buu.edu.cn
阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)是一种
神经系统退行性疾病，其主要临床表现为进行性认
知能力减退、学习和记忆能力障碍等 [1]；其病理学
特征包括细胞外出现大量老年斑 (senile plaques,
SPs)、神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs)
以及突触和神经元缺失等。老年斑的主要成分是 β-
淀粉样蛋白 (β-amyloid peptide, Aβ)[2]，由其前体物
质 β淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP)
剪切而成。AD患者脑组织内的 Aβ生成增多或清
除减少，可通过激活胶质细胞，诱发氧化应激反应
等途径，产生炎性细胞因子、补体蛋白以及其他的
免疫分子等，产生神经毒性 [3]。
研究提示，免疫炎性反应与 AD发病过程存在
密切关系。无论在 AD动物模型还是 AD患者尸检
中，均发现在变性的神经元周围聚集大量被激活的
小胶质细胞和星形胶质细胞，这些小胶质细胞和星
形胶质细胞释放大量的炎性因子，包括白介素 1β
(interleukin-1β, IL-1β)、白介素 6 (interleukin-6, IL-6)、
肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)等。
这些高表达的炎性因子主要存在于 AD患者老年斑
的中心 [4]。最新证据表明，炎性介质会通过上调 β-
生命科学 第25卷1072
分泌酶刺激 APP的加工过程，使病情不断加剧。本
文就近年来有关炎性因子与 AD发生发展的相关性
研究进行综述。
1　炎性因子的产生
神经胶质细胞是神经组织中除神经元以外的另
一大类细胞，主要包括小胶质细胞 (microglia, MG)
和星形胶质细胞 (astrocyte, AS)等。正常情况下，
MG全部处于静息状态，当它受到某种刺激后被激
活，伴随着细胞表面受体上调和炎性因子高表达，
脑内异常的 TNF-α、IL-1、一氧化氮合酶 (NOS)、
补体、氧自由基、兴奋性氨基酸及神经毒素等促进
脑内的炎症反应 , 导致神经元凋亡或死亡，加速
AD 进程 [5]。脑内 Aβ浓度升高又进一步诱使 MG
激活，并通过 p38MAPK途径释放炎性细胞因子，
包括炎症因子前体、TNF-α、IL-1及 IL-6等 [6]。激
活的MG释放炎性因子不仅引起炎症反应，也加速
了神经原纤维缠结的形成 [7]，进一步恶化 AD。
大鼠海马注入 Aβ后发现 AS 增殖、增生，故
Αβ在激活MG的同时也激活了 AS[8]。一系列的转
基因 AD动物模型显示，AS激活引起的 TNF-α过
度表达导致慢性炎症和 Aβ沉积，引起行为异常和
神经退行性病变 [9]。
2　致炎性细胞因子
2.1　IL-1与AD
IL-1是多功能免疫调节细胞因子，在细胞及体
液免疫中起始动作用。IL-1家族包括配体、IL-1α、
IL-1β、IL-18和 IL-1受体蛋白拮抗剂。IL-1α主要
位于细胞内或表达于细胞表面，发挥自分泌信使功
能，IL-1β则由细胞释放出来，通过作用于其他细
胞而发挥效应。
Griffin等 [10]首先在 1989年提出，AD患者脑
过度表达 IL-1，随后在 AD患者的脑脊液、血清中
也发现 IL-1水平明显增高。IL-1在脑内的过度表达
在斑块形成早期就已发生，它可以促进弥散的淀粉
斑转变为神经炎斑，并协助这些神经炎斑在皮层蔓
延 [11]。IL-1还可以通过促进 APP降解，产生更多
的 Aβ。
在 AD患者脑中，Aβ激活小胶质细胞，活化
的小胶质细胞可以产生大量包括 IL-1β在内的细胞
因子 [11]。IL-1β又可以通过自分泌作用使小胶质细
胞增殖，上调其对细胞因子、补体、活性氧、活性
氮的表达，造成神经元损伤。IL-1还可以通过旁分
泌作用激活星形胶质细胞，上调 IL-6、TNF-α、巨
噬细胞集落刺激因子等。这些产物本身可造成神经
元损伤，并激活小胶质细胞，形成恶性循环 [12]。
向 SD大鼠海马 CA2和 CA3区缓慢注入 IL-1，
发现神经元和轴突磷酸化的神经微丝免疫反应性明
显增加，轴突变大，这两区的神经元胞体 Tau蛋白
免疫反应性增加 [13]。另外，Li 等 [14]研究发现，
IL-1可活化有丝分裂原激活的蛋白激酶 p38，导致
Tau蛋白过度磷酸化并进一步使 IL-1表达增加，形
成恶性循环，从而加重 AD。
IL-1在 AD发病中还有许多重要作用：IL-1是
AD中胆碱酯酶功能紊乱的根源 [15]；与纤维性 Aβ
沉积及营养不良性神经突的形成有关；可刺激神经
元合成 APP，导致 Aβ表达增加 [16]；可刺激星形胶
质细胞表达 S100-β上调，后者是一种重要的致病
因子，具有神经毒效应，参与 AD的病理过程 [17]。
AD患者的激越行为 (agitation behaviors)发生
率较高，在 AD患者激越行为形成过程中，血液中
IL-1β含量有所升高而自然杀伤细胞下降，可能由
于 IL-1β这种致炎性细胞因子引起炎症反应导致病
变，从而造成 AD患者行为缺陷 [18]。
2.2　IL-6与AD
IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内
皮细胞、成纤维细胞及胶质细胞等在炎症或其他刺
激后产生，可刺激活化 B、T 细胞增殖，分泌抗体，
参与炎症反应 [19]。IL-6可使急性相反应蛋白在神经
炎性斑块中聚集，并与 APP的合成相关。另外，小
鼠 IL-6过度表达可以导致神经元变性 [20]。
在 AD患者的老年斑中存在大量的 IL-6，并且
IL-6的表达先于老年斑的形成，而在非痴呆型患者
的老年斑中则未检出 IL-6，提示 IL-6参与 AD 患者
脑内老年斑的形成过程。Su等 [21]研究发现，IL-6
促进神经元上调表达 APP，同时 IL-6诱导急性期
蛋白 (如 α-巨球蛋白、补体及 C反应蛋白等 )的表
达，其中 α-巨球蛋白的多态性使 APP的正常酶
解受到抑制，因此，可能导致 Aβ的生成与沉积异
常增加，从而诱发 AD。Orellana等 [22]研究表明，
IL-6和 Tau蛋白异常磷酸化有关，后者依赖于
JAKs/STATs通路和 NMDA受体蛋白，而 IL-6的升
高会诱发一连串的分子事件，导致钙离子流入由
NMDA受体介导的 JAKs/STATs通路，从而引起
Tau蛋白磷酸化的改变。
AD患者 5年病程以内，随病程延长血浆 IL-6
水平增加，而一旦病程超过 5年，血浆 IL-6水平则
侯宛祺，等：炎性因子与阿尔茨海默病第11期 1073
随病程延长而下降，提示可能在 AD患病初期炎性
反应逐渐增强，而患病后期炎性反应减弱 [23]。尽管
大多数研究显示 IL-6损害神经系统，但 Chakrabarty
等 [24]研究表明，IL-6可促进胶质细胞增生，大量
增生的胶质细胞有助于减少 Aβ的沉积，并且增加
斑块的间隙。
2.3　TNF-α与AD
TNF-α是由小胶质细胞受刺激后产生的，不仅
可以明显激活培养的星形胶质细胞，还可促进其释
放 TNF-α、一氧化氮、谷氨酸等物质 [25]，对神经元
产生毒性作用。TNF-α可以刺激单核细胞产生 IL-6
和 IL-1β，也可诱导 IL-8，并诱导小胶质细胞合成
集落刺激因子，进一步放大炎症。在 AD患者血清、
脑脊液、脑皮质及 Aβ激活的胶质细胞中，TNF-α
水平均显著升高。TNF-α还可直接损伤 AD患者的
髓鞘，表现为脱髓鞘作用 [26]。
AD 患者脑中 Aβ 可以刺激胶质细胞产生
TNF-α，反过来 TNF-α也可以诱导 Aβ的产生，减
少可溶性 Aβ淀粉样前体蛋白 (sAPP)的清除，而抑
制 sAPP的清除将导致神经纤维缠结的增加。另外，
TNF-α与 AD患者的年龄有一定的关系，随着年龄
的增长，TNF-α水平可能升高。作为具有多种生物
学功能的炎性因子，TNF-α在 AD的炎症反应过程
中具有诱发 AD起始并调节细胞因子级联反应的重
要作用，影响 AD病变中的保护性因素、增强炎症
反应，在 AD的发病中起着重要作用 [27]。
2.4　转化生长因子与AD
转化生长因子 (transforming growth factor, TGF)
是一个多态性细胞因子，在哺乳动物中它有三种亚
型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。研究显示 TGF-β1
基因多态性在 AD发病中发挥一定作用。TGF-β1
是一种重要的炎症因子，TGF-β1可能通过影响细
胞的增殖分化、神经元转移及轴突形成、抗原表达
及细胞毒等作用，参与 AD的发生 [28]。
转基因动物实验表明，TGF-β1能够诱导形成
血管淀粉样沉积和神经纤维缠结。转基因小鼠星形
胶质细胞表达具有活性结构的 TGF-β1，使脑血管
内血液淀粉样沉积和内皮细胞变性 [29]，另外，过度
表达 TGF-β1能够使人 APP蛋白和 Aβ蛋白表达增
加，从而加速神经元 Aβ沉积。TGF-β1还可使星形
胶质细胞产生神经黏附因子 L1，降低幼稚星形胶
质细胞黏附分子的表达，后者可介导胶质细胞与
神经元之间的相互作用，影响神经元转移及轴突形
成，参与神经系统发育及组织修复过程 [30]。另外，
TGF-β1还有免疫抑制作用，抑制 T、B淋巴细胞的
增殖和活性，明显抑制了巨噬细胞的吞噬能力，机
体不能及时清除损伤或衰老的自身细胞，AD患者
脑皮层及皮层下的神经元不能正常的生长和凋亡而
出现退行性变，可能与 TGF-β1的免疫抑制作用有
关 [31]。
2.5　巨噬细胞移动抑制因子与AD
巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration
inhibitory factor, MIF)是一种重要的促炎因子，能
够对抗糖皮质激素的抗炎作用，并结合于 Aβ。AD
患者脑脊液中MIF水平明显高于正常组脑脊液中的
MIF水平 [32]。AD患者大脑激活的小胶质细胞和星
形胶质细胞中MIF高表达，应用高浓度的甾体类抗
炎药后MIF表达减少，MIF可作为一种免疫调节细
胞因子通过细胞表面特异性受体发挥作用，造成脑
内邻近细胞炎症及死亡 [33]。
MIF还可促进巨噬细胞在炎症局部浸润、增
殖和激活，并促进巨噬细胞分泌 TGF-β、TNF-α、
IL-1、IL-6、NO等，这些细胞因子进一步促使 APP
生成增加，促进 Aβ聚集并激活补体损伤神经细胞，
参与 AD脑内的炎性改变。MIF可形成淀粉样蛋白
原纤维与 Aβ结合，并阻止巨噬细胞对 Aβ的清除，
导致 Aβ无法及时有效清除进而发生免疫反应，提
示 MIF在 AD老年斑的形成和聚集中起到重要作
用 [34]。
3　抗炎性细胞因子
3.1　白介素4与AD
白介素 4(IL-4)是一个重要的抗炎性细胞因子，
能够抑制致炎性细胞因子的产生。IL-4能够减少经
Aβ诱导的星形胶质细胞表达 TNF-α及 IL-6 [35]。
体内细胞免疫反应分为两种类型，I型即 Th1，
其主要细胞因子产物有白介素 2 (IL-2)和干扰素 -γ
(IFN-γ)等，通过 Th1反应，在脑内可引起小胶质
细胞活化增生，清除 Aβ的同时，也破坏了周围神
经元。IL-4是 II型辅助 T细胞 (Th2细胞 )分泌的
细胞因子。Th2反应通过分泌 IL-4、IL-10和表达
CD40，辅助 B细胞合成 IgG1、IgG3和 IgE等抗体，
以及刺激人 B细胞产生 IgG2、IgG4、IgA和 IgE等
抗体，以清除细胞外的 Aβ，对周围组织细胞无损
害作用 [36]。
IL-4能够通过主要的 II型小胶质细胞选择性
的清除 Aβ1-42，其主要机制是增加清除受体 CD36
的表达和脑啡肽酶 (neprilysin, NEP)、胰岛素降解酶
生命科学 第25卷1074
(insulin-degrading enzyme，IDE)的表达。抗炎细胞
因子表达实验显示，IL-4能有效提高 CD36、NEP、
IDE的表达，NEP和 IDE也参与 IL-4对 Aβ1-42的
清除 [37]。
3.2　白介素10与AD
白介素 10 (IL-10)在中枢神经系统内主要通过
抑制致炎因子及其受体的表达、活化，发挥其抗炎
作用；通过调节神经生长因子的表达或启动神经元
内的抗凋亡信号，促进神经元的存活。中枢神经系
统内的星形胶质细胞及小胶质细胞，外周血中的
Th2细胞、B细胞及单核 -巨噬细胞等，均可被激
活产生 IL-10。IL-10可抑制 IL-6 及 TNF-α的产生，
还可抑制单核 -巨噬细胞产生 NO、活性氧 (ROS)
及其他细胞因子，抑制小胶质细胞产生炎性因子 [38]。
除调节炎性反应外，IL-10也能抑制由小胶质细胞、
谷氨酸及缺氧诱导的神经元凋亡。
IL-10可以减轻 Aβ1-42诱导的大鼠模型学习记
忆功能减退，减少 Aβ1-42诱导的 APP蛋白表达增
加 [39]。
IL-10的基因多态性与 AD也有密不可分的联
系。IL-10-1082A 等位基因可降低 IL-10的表达，导
致 TNF-α及 IL-6表达水平升高，促使 AD进一步
加剧 [40]。Combarros等 [41]研究发现，同时携带 IL-
10-1082AA及 IL-6-174CC的个体患 AD的风险可
增加 11倍，提示 IL-10和 IL-6基因多态性的交互
作用可能是 AD炎性反应失调的原因之一。致炎性
细胞因子与抗炎性细胞因子的产生和作用特点总结
如下表 1和表 2。
4　总结与展望
综上，炎性因子与 AD的发生发展存在联系，
致炎性细胞因子对 AD有促进作用，而抗炎性细胞
表1 致炎性细胞因子产生及其作用特点
致炎性因子 产生来源 作用特点
IL-1 小胶质细胞 可致Tau蛋白过度磷酸化
导致Aβ表达增加，与Aβ沉积有关
刺激星形胶质细胞表达S100-β上调
IL-6 单核巨噬细胞、Th2细胞 过度表达使神经元变性
血管内皮细胞、成纤维细胞、 加速神经原纤维缠结
胶质细胞 参与AD炎症病变与老年斑形成
可能参与促胶质细胞增生，减少Aβ沉积
TNF-α 小胶质细胞 刺激单核细胞产生IL-6、IL-1β
合成集落刺激因子，放大炎症
诱导Aβ产生
随年龄增长TNF-α水平上升
通过多条途径损伤神经组织，损伤AD患者髓鞘
TGF 星形胶质细胞 通过影响细胞增殖分化、神经元转移及轴突形成等作用参与AD发生
使人APP和Aβ表达上升
具有免疫抑制作用，抑制巨噬细胞的吞噬能力
MIF 小胶质细胞、星形胶质细胞 促进巨噬细胞分泌炎性因子，如IL-6，TNF-α
阻止巨噬细胞对Aβ的清除
表2 抗炎性细胞因子产生及其作用特点
抗炎性因子 产生来源 作用特点
IL-4 Ⅱ型辅助T细胞(Th2) 抑制致炎性细胞因子的产生
辅助B细胞合成抗体，清除Aβ
选择性清除Aβ1-42
IL-10 星形胶质细胞、 抑制IL-6、TNF-α等炎性因子产生
小胶质细胞、 抑制神经元凋亡
Th2细胞、 减轻Aβ1-42诱导的AD样变化
B细胞、
单核巨噬细胞、
侯宛祺，等：炎性因子与阿尔茨海默病第11期 1075
因子则存在抑制作用；但是，致炎性细胞因子的增
多是否是导致 Aβ沉积、AD发生的原因，还是 AD
的发生发展使机体产生炎症，才导致了炎性细胞因
子数量的异常，还有待进一步的研究。目前 AD的
病因与发病机制不清，而炎症反应在 AD发病过程
中的确切作用尚无定论，对炎症反应的深入研究无
疑将有助于揭示 AD的发病机制。
[参　考　文　献]
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