全 文 ：第25卷 第9期
2013年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 9
Sep., 2013
文章编号：1004-0374(2013)09-0932-05
Toll样受体4及其调控神经病理性痛的可能机制
阮丽钦，洪炎国*
(福建师范大学生命科学学院，生物学和神经科学省级重点实验室，福州 350108)
摘　要：Toll样受体 4 (Toll-like receptor 4, TLR4)是一类介导固有免疫的跨膜信号转导受体，近来有研究发
现 TLR4不仅是参与机体免疫应答的重要蛋白，而且能识别伤害性刺激，诱导一系列神经活性物质和促炎
因子的释放，激活胶质细胞，最终导致炎症和神经病理性痛的产生和维持。主要通过对 TLR4的生物学结构、
TLR4功能发挥依赖的相关分子以及 TLR4介导神经病理性痛的可能通路进行综述，阐述 TLR4在神经病理
性痛的发生和发展中的作用。
关键词：Toll样受体 4；神经病理性痛；胶质细胞
中图分类号：Q422；R338 文献标志码：A
Toll-like receptor 4 and the possible mechanism underlying
TLR4 mediated neuropathic pain
RUAN Li-Qin, HONG Yan-Guo*
(Key Laboratory of Developmental Biology and Neuroscience in Fujian Province,
College of Life Science, Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Toll-like receptor 4 (TLR4) is a type of transmembrane signal transduction receptors, which mediate
innate immune respones. Recently, studies have found that TLR4 is not only an important protein involved in the
body immune response, but also able to induce the release of neuroactive substances and pro-inflammatory
cytokines by activating glial cells following noxious stimuli, which eventually contributes to inflammation and
neuropathic pain. This article briefly describes the TLR4 structure and its biological function, as well as TLR4
function-related molecules. Furthermore, the role of TLR4 in neuropathic pain and the mechanism underlying
TLR4 mediation of neuropathic pain are discussed.
Key words: Toll-like receptor 4; neuropathic pain; glia
收稿日期：2013-08-01； 修回日期：2013-09-16
基金项目：国家自然科学基金项目 (31171072)
*通信作者：E-mail: yhong@fjnu.edu.cn
Toll样受体 (Toll-like receptors, TLR)家族是一
类通过识别病原体上特异性分子介导天然免疫的跨
膜信号传递受体 [1-2]。Toll蛋白最初是在果蝇体内发
现的。1997年，Medzhitov等首次在哺乳动物体内
发现了 Toll样受体，即 Toll样受体 4 (TLR4)。目前
在哺乳动物内至少发现了 13个 TLR家族成员
(TLR1~13)。早期，人们对 TLR4的研究多是关注
其免疫方面的作用，近年来有研究发现，细胞损伤
后释放的内源性“危险信号”分子如高迁移率组蛋
白 1 (high mobility group box-1, HMGB1)能激活 TLR4，
诱发一系列炎症因子的表达，导致炎症和神经病理
性痛的发生和持续 [1,3]，TLR4有望成为疼痛治疗的
新的靶点。本文将就 TLR4在神经病理性痛中的作
用的最新研究进行阐述。
1　TLR4的生物学结构
TLR4作为首个被发现的哺乳动物体内的 Toll
样蛋白，是 TLR家族最重要的蛋白之一，1998年，
Poltorak等 [4]最先公布其生物学结构和作用。TLR4
属于Ⅰ型跨膜受体蛋白，包括胞外区、跨膜区和胞
阮丽钦，等：Toll样受体4及其调控神经病理性痛的可能机制第9期 933
内区 3个功能部分。和 TLRs家族的其他成员一样，
TLR4是由富含亮氨酸的重复序列 (leucine rich
repeats, LRRs)和白细胞介素 -1受体 (Toll-interleukin
1 receptor, TIR)结构域组成。LRRs位于胞外区，约
为 18~31个亮氨酸，调控识别病原体相关分子模式
(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)[5]，
TIR位于胞内区，由 Toll同源结构域 (Toll homology
domain, TH domain)和C端组成，约含160个氨基酸，
对胞内的信号转导有重要作用。TIR包含三个重要
结构域 (Box1、Box2、Box3)，其中 Box1是 TIR结
构域特征序列；Box2可能与下游元件或与另一
TLR二聚化形成回路，大多数 Box2序列含保守的
脯氨酸，一旦突变成组氨酸，会使蛋白质无法成为
信号分子；Box3的功能还不清楚。TIR的结构表现
出保守性，即 TLR蛋白家族内不同成员的氨基酸
序列高度相似。这种相对保守有利于满足维持信号
转导活性的需要。而 TLR4胞外区结构高度变异，
能与不同的配体分子结合 [6]。
2　TLR4生物学功能及作用依赖相关分子
TLR4在介导免疫应答中有相当重要的作用。
TLR4是脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)的受体，
是胶质细胞应答 LPS的关键因子 [7-8]。LPS刺激
TLR4后产生一系列级联反应，激活细胞核因子
κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)、促分裂原活化蛋
白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK)等，
诱导炎症因子的释放。除介导 LPS的信号转导外，
TLR4 还可以识别其他一些革兰氏阴性菌类的病
原分子，如热休克蛋白 60 (heat shock proteins 60,
HSP60)等 [9]。TLR4对另外一些内源性分子如纤维
蛋白原、葡萄糖醛酸也有很高的亲和性。
TLR4与配体结合时，受体二聚化，构象发生
改变，相应的配体通过 TIR结构域与 TLR4结合，
包括髓样分化因子 88 (myeloid differentiation factor
88, MyD88)、MyD88衔接样蛋白 (MyD88 adaptor-like,
MAL)、TIR结构域接头蛋白 (TIR-domain-containing
adaptor protein, TIRAP)、Toll受体相关的干扰素
活化剂 (Toll-receptor-associated activator of interferon,
TRIF)、TRIF 相关衔接分子 (TRIF-related adaptor
molecule, TRAM)等 [10]。此外， 为了确保 TLR识别
配体产生信号，还需要某些衔接蛋白和共受体参与，
比如TLR4重要的衔接蛋白髓样分化因子 2 (myeloid
differentiation factor 2, MD-2)。TLR4-MD-2复合物
以及共受体 CD14在 LPS-TLR4介导的信号通路中
发挥重要作用 [11-13]。不同的细胞类型，不同的
TLR4复合物结合不同的共受体，诱导出不同的炎
症因子信号肽，促使疼痛信号传递 [14]。
3　TLR4参与神经病理性痛的可能机制
3.1　TLR4参与调控神经病理性疼痛的效应细胞及
分子
近年研究发现，TLR蛋白引起的中枢免疫信号
通路参与形成许多中枢神经系统病变，包括疼痛的
形成。Raghavendra等 [15]发现足底注射 CFA引起
的炎症模型中，TLR4转录表达上调，这种上调发
生迅速且持续时间长。在注射 CFA后 4 h至术后第
14 d，中枢神经系统很多部位，如腰段脊髓、脑干
和前脑等处的 TLR4转录表达都增加。Tanga等 [16]
发现损伤大鼠 L5神经后，脊髓小胶质细胞中 TLR4
的表达会大量上调。鞘内注射 TLR4抑制性寡核苷
酸，可以降低脊髓胶质细胞标记物和促炎因子的表
达，抑制神经损伤引起的痛觉超敏，表明 TLR4的
表达与神经损伤诱发的痛觉过敏有关。在 TLR4基
因敲除和基因突变小鼠中，L5神经切断不再能引
起热痛敏和触诱发痛。该研究首次证实了小胶质细
胞 TLR4在神经病理性痛形成中的作用。
神经系统中的 TLR4分布极其广泛。在外周，
初级感觉神经元如背根神经节和三叉神经节神经元
大量表达 TLR4 [5,10]；在中枢胶质细胞尤其是小胶质
细胞是表达 TLR4的主要场所 [17]，也有研究报导称
TLR4同样表达于中枢神经系统中的其他细胞如星
型胶质、神经元和血管内皮细胞 [18]。TLR4参与神
经病理性痛的调控依赖细胞和一系列因子的作用。
脊髓内的 TLR4引起痛觉过敏可能是通过在免疫活
性细胞如胶质细胞产生的 [10]。Liu等 [5]认为组织损
伤和神经损伤后，TLR4 不仅激活小胶质细胞也
激活星型胶质细胞，诱导脊髓水平释放炎症因子，
从而调控病理性痛的发生和维持。研究发现 TLR4
信号通路能引发神经系统促炎细胞因子 (IL-1β、
TNF-α等 )的放大、协同及级联效应，在中枢神经
系统小胶质细胞的激活过程中发挥重要的作用，主
要是通过小胶质调控神经病理性痛 [19]。研究表明机
体损伤时，TLR4识别 LPS或内源性伤害刺激，转
换成中枢免疫信号，通过一系列信号传递，引起中
枢神经元和其他免疫细胞尤其是胶质细胞的应答。
被激活的胶质细胞会引起 p38MAPK、JNK等信号
通路的激活，促使 NF-κB进入细胞核，诱导 mRNA
的转录及表达，进而促进胶质细胞分泌释放神经活
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性物质及一系列促炎因子，这些释放的物质又能进
一步激活附近的神经元和胶质细胞，调制神经免疫，
诱发神经病理性痛 [10]。
3.2　与神经病理性痛相关的TLR4信号通路
TLR4调控神经病理性痛的信号传递通路根据
与 TLR4结合的受体是否依赖于MyD88蛋白，分
为MyD88依赖通路和MyD88非依赖通路即 TRIF
依赖信号通路两种。这几年不少的人在研究 TLR4
作用的上下游因子，试图找出与神经病理性痛相
关的重要调控因子，完善其信号通路。Kawai和
Akira [20-21]整理出的信号通路图显示 (如图 1所示 )，
TLR4通过 TIR-TIR结构域分别连接 TIRAP/Mal及
TRAM，分别激活 MyD88依赖信号通路和 TRIF
依赖信号通路。在 MyD88 依赖信号通路中，
MyD88 与配体白细胞介素 -1 受体相关激酶 4
(interleukin-1 receptor-associated kinase 4, IRAK4)和
肿瘤坏死因子受体相关因子 6 (tumor necrosis factor
receptor-associated factor 6, TRAF6)相结合，TRAF6
则激活转化生长因子 β激活性激酶 TAK1 (trans-
forming growth factor-β-activated protein kinase 1)/
TAB1/TAB2/TAB3复合物使其泛素化，泛素化了的
TAK1复合物激活 IKK，催化激活 NF-κB抑制剂
IκB(inhibitor of NF-κB)，IκB被胞内蛋白酶降解后，
NF-κB激活并转运到核内，调控炎症因子和 I型干
扰素的编码；TAK1同时激活MAPK信号通路，使
其磷酸化并活化激动蛋白 -1 (activating protein-1,
AP-1)，NF-κB和 AP-1的激活最终引起炎症因子
IL-6、IL-1β和 TNF-α释放；TLR4也可通过 TRAM
激活 TRIF，激活 TBK1 (TANK-binding kinase)/IKKi
复合物，TBK1/IKKi复合物介导干扰素调节因子
IRF3 (interferon regulatory factor 3)磷酸化，活化的
IRF3二聚化，转运进入细胞核与 DNA结合。TRIF
还能通过激活 TRAF6和受体相互作用蛋白 RIP1
(receptor interacting protein 1)介导 NF-κB活化。活
化的 IRF3、NF-κB和 AP-1是诱导 I型干扰素，尤
其是 IFNβ的基本要求。另研究发现，TAK1复合
图1 TLR4信号转导通路示意图[21]
阮丽钦，等：Toll样受体4及其调控神经病理性痛的可能机制第9期 935
物可能通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶激酶 3/6
(mitogen-activated protein kinase kinase 3/6, MKK3/6)
激活 p38/MAPK；或通过磷酸化 MKK4激活氨基
末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK)；或同时激
活 IKK复合物，作用于 TPL2，通过磷酸化MKK1/2
激活细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regu-
lated kinase, ERK)，这三者可活化 AP-1的亚单位
c-Fos和 Jun，与核内的其他因子发生反应 [22]。
TLR4选择下游信号衔接子和通路的标准还不
清楚，MyD88依赖的通路和 TRIF依赖的通路发挥
作用的条件和时间仍是研究的重要课题。为了发挥
最大的炎症应答，TLR4被认为能同时起始这两条
信号通路 [20]。TLR4通过这两条信号通路参与神经
病理性痛的发生和发展，抑制 TLR4的表达或阻断
其下游信号通路中的节点可抑制疼痛的发生 [23-24]。
有研究发现 TLR4介导的疼痛在不同性别的动物中
产生的效果不同，Sorge等 [25]发现 LPS促进 TLR4
的表达产生的痛觉过敏仅发生在雄性小鼠上，因此
还需要更充分的研究来确定 TLR4在神经病理性痛
中的作用。
4　小结
近十年来的研究证实 TLR4在神经病理性痛的
发生和发展中有重要作用。不少研究者通过阻断或
抑制 TLR4信号通路上各个节点，观察其对神经病
理性痛的影响，以期能找到新的药物作用靶点。如
Bettoni等 [23]腹腔注射 TLR4抑制剂 FP-1，可有效
降低小鼠体内神经损伤引起的疼痛；国内的Liu等 [24]
研究发现 TLR4诱导胶质细胞合成促炎因子可能与
p38/MAPK信号通路有关，鞘内注射 p38/MAPK的
抑制剂或其他促炎因子的拮抗剂，能明显减缓
TLR4依赖的神经病理性痛。由此可见，靶向抑制
TLR4及其下游的信号通路的药物可以缓解神经病
理性痛。因此，对 TLR4的分子机理及其下游的信
号通路的阐明，有助于进一步揭露神经病理性痛发
生和发展过程，为治疗疼痛提供新的思路。
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