全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
neurexin家族在突触发生和突触传递中作用的研究进展
陈少辉，程肖蕊，周文霞*，张永祥
(军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)
摘　要：neurexin家族属于神经细胞表面蛋白，参与细胞识别和细胞黏附，可能介导细胞信号转导。
最近研究表明，neurexins在突触发生和突触传递等过程中发挥重要作用，并可能影响学习记忆功能。
这些研究进展对于进一步揭示 neurexins在神经突触可塑性及其在学习记忆过程中的可能作用具有重要意
义。本文主要对 neurexin家族的研究概况、NRXN1在突触发生和突触传递中的功能及其在学习记忆功
能中的可能作用进行简要综述。
关键词：n eu r e xi n 家族；N RX N 1；突触发生；突触传递；学习记忆
中图分类号：Q 5 1；Q 4 2 1　　文献标识码：A
Studies on neurexin family: advancement and function in synaptogensis and
synaptic transmission
CHEN Shaohui, CHENG Xiaorui, ZHOU Wenxia*, ZHANG Yongxiang
(Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing 100850, China)
Abstract: The neurexins are neuronal cell surface proteins that may be involved in cell recognition and cell
adhesion, mediate cellular signaling. Recent studies show that neurexins play a critical role in synaptogensis
and synaptic transmission, and they might have effect on the learning and memory. This article gives a brief review
on advancement of the study on the neurexin family, the function of NRXN1 in synaptogensis and synaptic
transmission, and the possible role of NRXN1 in learning and memory.
Key words: neurexin family；NRXN1；synaptogensis；synaptic transmission；learning and memory
收稿日期：2006-05-14；修回日期：2006-06-13
基金项目：国家重点基础研究发展“973”项目(2004CB518907, G1999054401); 国家自然科学基金(30200367);军事
医学科学院青年研究基金(2004D0302)
作者简介：陈少辉( 1 9 7 6 —)，男，硕士研究生；周文霞( 1 9 6 8 —)，女，博士，研究员，* 通讯作者，E - m a i l :
zhouwx@nic.bmi.ac.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0051-06
neurexin家族是一类高度多态性细胞表面蛋白，
特异地表达于哺乳动物神经元，参与细胞识别和细
胞黏附，并可能介导细胞信号转导。三种非连锁
neurexin基因 NRXN1、NRXN2和 NRXN3可通过不
同的启动子和可变剪接方式最终产生几千种mRNA
转录本和蛋白亚型。neurexin家族蛋白 neurexins可
与黑寡妇蜘蛛毒素 α - l a t r o t o x i n、神经链接素
(neurol igins)、neurexophi lins 和突触结合蛋白
(synaptotagmins)等相互作用，在神经递质释放、突
触囊泡入坞及靶向作用、功能性突触形成等过程中
发挥重要作用。
1　neurexin家族的研究概况
neurexin家族是Ushkaryov等[1]于1992年在研究
α-latrotoxin时发现的，该家族成员 neurexinsⅠα可
作为突触前受体与α-latrotoxin结合，从而引发大量
神经递质的释放，其他成员与 neurexinsⅠα具有高
度同源性。最初研究认为 neurexin家族特异性表达
于脊椎动物脑组织[1]，其后在黑腹果蝇、秀丽隐杆
5 2 生命科学 第 19卷
线虫等无脊椎动物体内也发现了 neurexins样蛋白[2]，
在轴突 -神经胶质接头(axo-glial junctions, AGJs)的
形成中起重要作用[3]。经过对该 neurexins样蛋白表
达模式以及基因和蛋白结构的分析比对，Missler和
Sudhof[2]认为无脊椎动物的 neurexins样蛋白应该列
入接触蛋白关联蛋白(contactin associated protein，
CASPR)家族，而不属于 neurexin家族。Tabuchi和
Sudhof[4]的研究也证实了这一观点，并认为从无脊
椎动物的单一蛋白进化到脊椎动物复杂的蛋白家族
正好与neurexin家族广泛的选择性剪接及复杂的功能
变化一致。对于 neurexin家族的表达也进行了许多
研究，用反转录聚合酶链反应(reverse-transcriptase
polymerase chain reaction, RT-PCR)和原位杂交方法
(in situ hybridization，ISH)检测发现 neurexinⅠ在鸡
胚的脑和视网膜中表达明显较多[5]。最近对非洲爪
蟾的研究显示，每种 neurexin基因都可以在其幼稚
卵母细胞中表达，在胚胎发育过程中不同基因虽然
时间表达模式不同，但都独特地表达在神经上皮细
胞[6]。这些研究结果都提示 neurexin家族主要在神
经系统中表达并发挥其特定功能。
1.1　neurexin家族的基本结构　neurexin家族至少有
三种基因：NRXN1、NRXN2和 NRXN3，它们通
过两个不同的启动子转录得到六种基本的mRNA前
体(neurexinⅠα、Ⅰβ、Ⅱα、Ⅱβ、Ⅲ α、Ⅲ β)，
通过在基本前体上五个不同的剪切位点广泛的选择
性剪接，最终可生成几千种转录本和蛋白亚型[7]。其
中 neurexinⅠα、Ⅱα、Ⅲ α由上游启动子转录生
成，主要编码较长的 α-neurexins蛋白亚型；下游
启动子转录生成的 neurexinⅠβ、Ⅱβ、Ⅲ β则编码
短的 β-neurexins蛋白亚型。α-neurexins蛋白亚型的
胞外区有六个层黏连蛋白-neurexin-性激素结合球蛋
白(laminin-neurexin-sex hormone binding globulin，
LNS)结构域和三个分散的表皮生长因子(epidermal
growth factor，EGF)样结构域，形成三个重复的
LNS(A)-EGF-LNS(B)结构，随后是一个O-糖基化
序列、单个跨膜结构(transmembrane region，TMR)
和短的羧基端胞质尾区。β-neurexins蛋白亚型本质
上是截短的α-neurexins，其胞外区没有EGF样结构
域，LNS结构域也只有一个，形成 β-neurexins特
异的氨基端序列，随后的结构则与α-neurexins完全
相同[4](图 1)。
1 .2　neurex in 家族的选择性剪接及功能变化　
neurexin家族基本mRNA前体上有五个不同的剪接
位点(SS#1—SS#5)，广泛的选择性剪接导致数以千
计的 neurex ins 转录本和蛋白亚型的产生，对其
cDNA芯片分析表明不同的剪接位点单独发挥作用[4,7]。
SS#2、SS#3和 SS#4表现出相对稳定的剪接机制，
这些位点通常只产生两到三个剪接变体。相对而
言，SS#1和 SS#5的选择剪接则复杂得多。SS#1
处的选择性剪接序列由一串小外显子编码，这些外
显子只编码几个氨基酸。neurexins Ⅰ和neurexins Ⅲ
的小外显子序列基本一致，但是与 neurexinsⅡ不
同。三个基因在 SS#5处的剪接都不相同：neurexins
Ⅰ倒数第二个外显子处剪接位点只引起 3个氨基酸
的差异；neurexinsⅡ在最后一个外显子处位点的剪
接可导致 194个氨基酸的变化；neurexinsⅢ不仅具
备前两者的特点，而且还有自己独特的剪接位点外
显子 22。大部分 α-neurexins在五个剪接位点都进
行不同的剪接，只有 neurexinⅢ α不利用 SS#2，而
β-neurexins只能利用 SS#4和 SS#5。
有研究表明，neurexin家族的选择性剪接对蛋
白亚型的功能变化非常重要[7]。neurexin家族的结构
特点、高度的多态性及其在突触的局部定位提示其
细胞表面受体、细胞识别和黏附分子的功能，而且
其在胞外与不同配体的相互作用受选择性剪接的调
控，已有很多研究结果证实了这一推断：(1)在 Ca2+
存在条件下，neurexinsⅠ α与 α-latrotoxin有高度
亲和力，结合后可诱导突触囊泡胞吐，激发大量神
经递质释放[8-9 ] ；( 2 ) β -neurex i ns 可与突触后的
neuroligins相互作用，参与功能性突触的形成，这
图1　α-neurexins与β-neurexins的结构特点及剪接位点
5 3第 1期 陈少辉，等：neurexin家族在突触发生和突触传递中作用的研究进展
种相互作用受 neurexins和 neuroligins的选择性剪接
调节[10-11]; (3) neurexophilins可以作为脑内内源性配
体与α-neurexins紧密结合，可能是神经元亚群的重
要调控分子，介导细胞内信号转导[12]; (4)用谷胱甘
肽S-转移酶融合neurexins胞浆区和对照蛋白进行检
测，发现Ca2+感受器 -突触结合蛋白(synaptotagmins)
可与 neurexins以非Ca2+依赖的方式紧密结合，可能
在神经末梢的突触囊泡入坞及靶向作用中发挥重要
作用[13]; (5)α-neurexins的两个 LNS结构域和 β -
neurexins的LNS结构域都可以与另一种细胞表面蛋
白肌营养不良蛋白聚糖(dystroglycan)结合，可能在
突触发生或神经元与星形胶质细胞的相互作用中有
重大意义，其结合也受选择性剪接的调节[14]。尽管
neurexin家族的精确功能还不明确，但这些资料都
显示 neurexins是神经元间的细胞黏附分子，参与信
号转导，而且其功能受选择性剪接调控。
随着 neurexin家族研究的逐渐深入，其在神经
突触可塑性中的作用日益受到重视，成为研究的热
点。近几年国内外对NRXN1在突触发生和突触传递
中的作用开展了大量研究，并期望能发现它与突触
可塑性的确切关系，下面着重就此方面的研究进展
进行综述。
2　NRXN1在突触发生和突触传递中作用的研究进
展
在 neurexin家族中，neurexinsⅠα最先被发现，
NRXN1基因也是被研究得更广泛的基因。NRXN1通
过复杂的选择性剪接产生大量的转录本，最终表达
多种蛋白亚型，在神经元主要与不同配体结合，在
突触发生、突触传递和细胞信号转导等过程中发挥
重要作用。
2.1　NRXN1与突触发生　突触是指一个神经元的轴
突和树突及其全部分支与另一个神经元、肌细胞、
腺细胞以及其他效应器细胞或感受器细胞等紧密接
触并形成特殊结构的功能接触部位。神经元之间准
确无误的信息交换在一定程度上是通过突触部位实
现的。突触发生是神经系统发育中非常重要的一
步，包括生长锥识别相应的靶细胞建立起始连接并
在起始连接部位募集特殊的轴突和树突蛋白形成功
能性突触。
研究发现 neurexinsⅠ β和 neuroligins分别作为
突触前和突触后的细胞黏附分子在突触发生和突触
的特化作用中发挥关键作用[15]。neurol igin-1 和
neuroligin-2分别局限于兴奋性和抑制性突触的突触
后部位[16]，而在体外培养的神经元用 neurexins保守
的胞内结构域特异抗血清免疫荧光检测显示
neurexins富集于突触前，其超微结构定位有待进一
步验证 [ 10 ]。
有研究表明 neurexins是 neuroligins诱导突触前
蛋白募集和突触末梢形成的受体。加入可溶性重组
neurexinsⅠβ阻断内源性 neurexins与 neuroligins相
互作用可以减少突触前末梢的数目。应用
neuroligins涂铺培养的神经元表面可以募集neurexins
和其他突触前蛋白，而细胞外抗体介导的人工成簇
neurexins也足以募集突触前蛋白。在表达 neurexins
Ⅰβ 的细胞中诱导突触前末梢的形成必须依赖
neuroligins寡聚体的存在。这些结果表明 neuroligins
通过结合 β-neurexins而诱导突触前末梢的形成[17]。
深入研究发现，转染成纤维细胞、神经内分泌细胞
使 β - neurexins先出现在树突时，也可以募集
neuroligins和突触后蛋白、受体[11, 17]。胞外抗体诱
导的人工成簇 neuroligins也能产生这一效应[11]。因
此，这两种分子在突触发生过程中实际上表现为相
互作用和双向信号诱导。
突触是一个高度不对称结构，用绿色荧光蛋白
标记的 neuroligins在培养海马神经元中表达时，发
现 neuroligins是由细胞内与其突触后致密蛋白
(postsynaptic density, PSD95)结合位点分隔开的序列
引导定向于突触部位的，这提示 neuroligins突触后
的靶向作用不依赖 neurexins和 PSD95[18]。进一步研
究表明neuroligins的靶向作用依赖于胞浆区的氨基酸
模序[19]，在培养的海马神经元中表达 neuroligin-1和
CD8的嵌合体证实了其胞浆区的一段32个氨基酸的
模序足以介导 neuroligins的靶向作用，这段结构也
是 neuroligins靶向作用所必需的。
在转染神经元中过表达 neuroligins可以增加与
之接触的兴奋性和抑制性突触前末梢的数量，其中
neuroligin-2对抑制性突触的促进作用更明显，与其
在抑制性突触末梢的局部定位相符。通过RNA干扰
抑制neuroligins表达可以减少兴奋性和抑制性突触的
形成[20]，在体外培养的神经元中阻断 β-neurexins与
neuroligins的相互作用也可以减少突触数目[21]，这
更加证实了 neurexins β-neuroligins相互作用在
突触发生中的重要性。但是在改变 neurexins β-
neuroligins的数量时，对突触数目的影响似乎比对
突触功能的影响明显得多，扰乱 neuroligins时对抑
制性突触的影响更为明显，提示功能性突触的形成
5 4 生命科学 第 19卷
还涉及其他蛋白[22]。经过大量的研究，突触发生过
程中 neurexins β-neuroligins的作用机制不断得到完
善。肌动蛋白(actin)通过与钙 /钙调蛋白依赖性丝氨
酸蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-dependent serine protein
kinase，CASK)和肌动蛋白结合蛋白Band4.1相互作
用，可以聚合到 β-neurexins的胞质尾上[23]。F-actin
是保持新发生的突触前末梢稳定所必需的[24]，而且
在 β-neurexins集聚位点产生时可以稳定集聚的突触
囊泡。衔接蛋白 CASK 和Munc18交互作用蛋白
(Munc18-interact ing protein, Mint )也可以与
β-neurexins的胞质尾结合，它们还可以互相结合，
并且有许多 PDZ(postsynaptic density-95/Discs large/
zona occludens-1)结构域，共同装配形成具有
β - n eu r e x i ns 结合位点的大支架。起始的小簇
β-neurexins可以募集更多的 β-neurexins和支架蛋
白，形成较大的突触接触，这个支架可以稳定分子
之间的结合并募集其他分子，共同构成突触前末
梢。突触后支架蛋白和受体的募集要晚于新生突触
的突触前蛋白，PSD95作为突触后支架蛋白通过
PDZ结构域与 neuroligins和NMDA谷氨酸受体结
合，并在突触前末梢形成后迅速被募集到新生突触
部位，随后是一连串NMDA谷氨酸受体及AMPA谷
氨酸受体的参与，形成突触后末梢[25]。
在脑中，兴奋性和抑制性的突触传递主要由兴
奋性谷氨酸能突触释放的谷氨酸和抑制性 γ-氨基丁
酸( γ-aminobutyric acid, GABA)能突触释放的GABA
两种神经递质介导。已有研究证实 n e u r e x i n s -
neuroligins相互作用可以促进GABA能和谷氨酸能的
突触发生，但究竟如何影响突触类型及突触后分化
呢？Graf等[26]研究结果证明 neurexins剪接位点 4
(SS#4)处的选择性剪接可以调节其功能。SS#4处插
入片断可以选择性减弱neurexinsⅠβ集聚neuroligin-
1 / 3 / 4 和谷氨酸能突触后蛋白的能力，对集聚
neuroligin-2和GABA能突触后蛋白的能力没有影
响，而且 neurexinsⅠβ与 neuroligins-1/4的亲和力
减弱，与 neuroligin-2/3的亲和力变化很小。两个
Ca2+结合残基突变时，突触后蛋白与 neuroligins的
结合和集聚受到破坏，其中谷氨酸能突触后蛋白更
易受影响。这些结果显示 neurexins-neuroligins不同
的亲和力和剪接变化对突触后分化意义重大。另外
有研究表明，neuroligins不同亚型在突触部位与
β-neurexins的结合可以决定兴奋性或抑制性突触的
类型，一定水平的 P S D 9 5 则可以通过阻断
neuroligins与兴奋性突触的结合来控制兴奋性和抑制
性突触之间的比例[16]。新生的突触通常表现出一定
程度的神经递质和受体的错配，n e u r e x i n s -
neuroligins相互作用最初可能促进广泛的突触发生，
随后通过不同的活性调节递质与受体的匹配，分化
生成不同类型的突触。neuroligin-1和 neuroligin-2自
身可以启动不同类型的突触特化，而其他相关蛋白
和信号通路则根据 neuroligins-1和 neuroligin-2各自
在兴奋性突触和抑制性突触的局部定位促进不同类
型突触的特化。
一直以来都认为 neuroligins只能与 β-neurexins
发生相互作用，但Boucard等[27]研究表明，neuroligin-
1与 neurexinsⅠα和 neurexinsⅠβ都可以结合，其
结合受neuroligin-1在剪接位点B和neurexinsⅠ在剪
接位点 1处的选择性剪接调控。neuroligin-1不同的
剪接变体在神经元的表达不仅影响其与neurexins的
结合特性，而且对突触的大小和密度有明显的影
响。该研究结果提示，选择性剪接引起的
neuroligins与 neurexins的不同亚型的相互作用可能
确定一种跨突触的信号密码。
在加入AMPA受体使突触传递激活之前，新生
的突触只包含NMDA受体，它们通常要经过一段静
息期。这正好解释了在 neuroligins诱导的突触前末
梢形成增加时并不一定伴有兴奋性突触后电流的增
加。由此可见，neuroligins在突触成熟中的作用可
能要强于 neurexins，那么 neurexins在突触传递中是
否也发挥作用呢？事实上，近年大量研究结果已经
证实 NRXN1与突触传递密切相关。
2.2　NRXN1与突触传递　人在进行思考或接受刺激
产生感觉等过程中，各种信息都经过神经细胞间的
特殊接头——突触快速传递。突触前的神经递质释
放装置和突触后的受体信号装置由细胞黏附分子在
突触形成连接，介导突触传递过程，因此，观察
突触前末梢神经递质的释放是研究突触传递功能的
重要手段之一。
最初发现 neurexinsⅠα可作为突触前受体与α-
latrotoxin结合，激发神经递质的释放，引起了人
们对 neurexins广泛的研究兴趣。研究结果表明 α-
latrotoxin刺激神经递质释放经过三个步骤：结合内
源性受体、插入质膜和在膜上形成孔道。Geppert
等[28]研究发现 neurexinsⅠα缺陷小鼠的 α-latrotoxin
在脑中结合率只比野生型小鼠减少 50%，其减少主
要是由于 Ca2+依赖性结合位点的丧失。在体外培养
5 5第 1期 陈少辉，等：neurexin家族在突触发生和突触传递中作用的研究进展
的海马神经元中，neurexinsⅠα缺乏的情况下 α-
latrotoxin仍具有激活神经传递的能力，而直接测定
其突触小体[3H]标记的谷氨酸释放，显示当 Ca2+存
在时α-latrotoxin激发的释放量也大大降低。因此认
为α-latrotoxin与 neurexinsⅠα结合激发神经递质释
放只是在 Ca2+存在条件下发挥一定作用，并不是其
唯一途径。随后相关研究也证明α-latrotoxin在体内
有两种受体：Ca2+依赖性的 neurexinsⅠα和非 Ca2+
依赖性的 CIRL (calcium-independent receptor for
latrotoxin)/Latrophilin，它们可以互相独立发挥作
用 [ 8 - 9 ]。
最近利用 α-neurexin多重敲除小鼠研究发现，
从兴奋性和抑制性突触释放的神经递质大大减少，
主要原因是电压依赖性钙通道损伤。电生理记录显
示重新转入 neurexinsⅠα时能恢复递质释放和钙通
道活性，转入 neur ex i ns Ⅰα 则没有作用，提示
α-neurexin胞外结构域的重要性。在基因敲除和转
基因恢复小鼠中，α-neurexins主要通过活化N型和
P/Q型钙通道来调节递质释放，对 L型钙通道没有
影响。这提示 α-neurexins可以通过改变N型和 P/Q
型钙通道状态在突触传递中发挥重要作用[29]。在
α-neurexin三重敲除小鼠的研究中发现细胞表面钙通
道数量保持正常，但由于钙通道功能明显受损，
Ca2+激发的神经递质释放明显减少，提示在装配突
触前末梢过程中，α-neurexins可能把钙通道功能性
地偶联于突触前神经递质释放装置上。新生的
α-neurexin基因敲除小鼠中枢突触的神经递质释放严
重降低，而且大部分都表现出生后过早死亡，显示
了 α-neurexins必不可少的功能。另外，Sons等[30]
用系统生理学、形态学分析以及电生理记录发现，
成年的 α-neurexin双重敲除小鼠神经末梢每次神经
冲动时量子释放的乙酰胆碱量以及慢抽搐比目鱼肌
自发性的微小终板电位频率与对照组相比均降低。
当减少突触后的乙酰胆碱受体时，突触前递质释放
应补偿性增加，观察结果显示 neurexinsⅠα缺乏的
神经肌肉接头处递质释放增量变化也明显低于对照
组。这些资料提示 neurexinsⅠα在神经肌肉接头处
有效的神经递质释放中意义重大，并可能在周围突
触稳定的分子机制中有重要作用。
3　展望
突触功能的持久改变称为突触可塑性，现已在
哺乳类中枢神经系统发现其多种形式，但最广泛确
定的是海马CA1区锥体神经元兴奋性突触的长时程
增强(long-time potentiation，LTP)和长时程减弱
(long-time depression，LTD)。目前认为 LTP和LTD
对突触强度的双向控制是某些形式学习和记忆的机
制。突触传递活动所产生的多种变化也是学习记忆
的基础，突触功能一旦发生异常就可能导致神经精
神疾病。
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)是发
生在老年期或老年前期的一种慢性神经退行性疾
病，其典型的临床特征即进行性学习记忆减退和认
知功能障碍，其病理改变常出现突触丢失及功能损
害。Cheng等[31]的研究表明，NRXN1在具有学习记
忆功能缺陷的快速老化模型小鼠亚系 S A M P 8
(senescence-accelerated prone mouse，SAMP8)海马
中表达下调，给予益智药物六味地黄汤(LW)和石杉
碱甲(Huperzine A)均能逆转 NRXN1的下调表达状
态，使其表达上调，提示 NRXN1可能是益智药物
改善 SAMP8学习记忆功能的重要靶标之一。尽管
目前研究结果显示NRXN1在突触发生和突触传递中
发挥重要作用，但仍未确定其精确的作用机制，也
没有建立它和突触可塑性以及学习记忆功能之间的
确切关联。因而对基于 neurexin家族的功能和作用
机制进行深入细致的研究，进一步阐明其对突触可
塑性和学习记忆功能的可能作用，对于我们探寻预
防和治疗AD的相关靶标具有重要的意义。
[参　考　文　献]
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