全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
小胶质细胞(microglia)存在于中枢神经系统，
与少突胶质细胞和星形胶质细胞共属于神经胶质细
胞。正常脑中小胶质细胞与其他胶质细胞和神经元
活跃接触，发挥结构支持、神经营养作用。此外，
小胶质细胞在大脑重塑和成熟过程中帮助清理凋亡
的细胞。小胶质细胞对感染、受伤等因素很敏感，
受到刺激后活化，获得一些特殊功能：增殖、迁
移、吞噬、上调抗原递呈能力、上调固有细胞表
面受体、分泌促炎性介质等等。 因此，小胶质细
胞在脑中也行使免疫监视和防御功能。
随着近年来对多种神经系统神经退行性病变(如
阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化)发病机
收稿日期：2006-06-02；　修回日期：2006-07-18
基金项目：上海市青年科技“启明星”计划(04QMX 1423)
作者简介：薛　旸( 1 9 7 8 －)，女，硕士研究生；徐凌云( 1 9 7 2 －)，女，研究员， 博士生导师， * 通讯作者，
Tel: 021-63852733，E-mail: lyxu@sibs.ac.cn
小胶质细胞与炎症介导的神经系统退行性病变
薛 旸 1,2， 李海峰3， 徐凌云1,2*
（1上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，上海 200025；2中国科学院上海生命科学研究院 /上海交通大学医学院
健康科学研究所，上海 200025；3青岛大学医学院附属医院神经内科，青岛 266021）
摘　要：小胶质细胞是中枢神经系统常驻细胞，行使支持、营养、免疫监视等多种功能。小胶质细
胞在受到感染、外伤等因素刺激后活化，并产生多种免疫效应分子，包括：白细胞介素、肿瘤坏死
因子、干扰素 γ、活性氮、活性氧等。这些因子介导慢性炎症反应、细胞凋亡等，是导致神经系统
退行性病变的主要因素。本文着重阐述小胶质细胞通过分泌这些效应分子引起神经功能损伤的机制，并
对目前一些针对性治疗方法加以介绍。
关键词：小胶质细胞；炎症；神经系统退行性病变
文献标识码：R329.1; R741; R971　　中图分类号：A
Microglia: in inflammation-mediated neurodegenerative diseases
XUE Yang1, 2, LI Haifeng3, XU Lingyun1, 2*
(1 Shanghai Institute of Immunology, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China;
2 Institute of Health Sciences, Shanghai Institues for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences and Shanghai
Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China; 3 Department of Neurology, the Affiliated Hospital
of Qingdao University School of Medicine, Qingdao 266021, China)
Abstract: Microglia are resident immune cells of the CNS, which play the roles of sustaining, nourishing and
immune surveillance. In the case of stimuli occurring such as infection and trauma, microglia become activated,
and then they produce many immune effector molecules, including interleukin, tumor necrosis factor, interferon
-γ, reactive nitrogen species, reactive oxygen species, etc. These factors can mediate chronic inflammatory
response, apoptosis, etc, which are the major reasons causing neurodegenerative diseases. In this article, we
try to illustrate the mechanism how neural function is damaged by the microglial effector molecules, and
introduce some current therapeutic approaches at the present time.
Keywords: microglia; inflammation; neurodegenerative diseases
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0043-04
4 4 生命科学 第19卷
制的研究表明，脑内慢性炎症反应可能是其重要病理
特征之一，由此提出了此类疾病的炎症机制，而小
胶质细胞因在其中所起的重要作用而日益受到关注。
例如，在阿尔茨海默氏症中发现，与神经炎斑块所
在的皮层相同区域存在活跃的小胶质细胞；在帕金
森氏症中发现，退行性病变主要存在区域——黑质
中存在大量活化的小胶质细胞；在多发性硬化中，
早期病变中的轴突损害程度与小胶质细胞的活化程度
相对应。总之，这些神经退行性疾病的重要病理特
征之一是小胶质细胞介导的慢性炎症反应。
1　小胶质细胞介导炎症机制
小胶质细胞是脑内主要免疫效应细胞。体外实
验证明，用脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、肿
瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或 γ
干扰素(interferon-γ，IFN-γ)刺激小胶质细胞后，小
胶质细胞表达MHCⅡ、B7-1、B7-2分子，使其能
够向T细胞递呈抗原，在启动和维持炎症作用中充当
抗原递呈细胞的角色。小胶质细胞倾向于诱导Th1反
应，激活 CTL细胞的直接杀伤作用。更为重要的
是，活化的小胶质细胞产生多种免疫效应分子，如
白细胞介素 -1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α、
IFN-γ、活性氮(reactive nitrogen species，RNS)、
活性氧(reactive oxygen species，ROS)、前列腺素
(prostaglandin, PG)、趋化因子，分泌蛋白酶等等。
这些效应分子各自通过作用于胶质细胞或神经元促
进其他炎症分子的产生；它们之间也协同作用，促
成了慢性炎症反应形成和炎性产物水平持续升高，
贯穿于病理发展全过程。
1.1　IL-1β　活化的小胶质细胞主要分泌 IL-1β。IL-1β
在慢性炎症高浓度时可有直接的细胞毒性作用。体外
实验表明，IL-1β可使混合培养的活化胶质细胞产生
兴奋性神经毒素谷氨酸，导致少突胶质细胞死亡[1] ；
还可通过活化的星形胶质细胞受体介导，释放炎症介
质白细胞介素 -6(IL-6)、前列腺素E2(PGE2)，并活
化小胶质细胞内各种关于细胞周期及介导炎症的信号
途径。Pinteaux等[2]研究表明, IL-1可上调小胶质细胞
表达巨噬细胞表面分子 -1(Mac-1)和CD40，使小胶质
细胞产生巨噬细胞炎性蛋白 -1α、β(MIP-1α、β)。
阿尔茨海默氏症病理特征是神经元外的β-淀粉
样蛋白(amyloid β peptide，Aβ)聚集形成老年斑。
Blasko等[3]研究发现，IL-1β可刺激 β-淀粉样蛋白前
体蛋白(βAPP)合成，或与 IFN-γ联合刺激Aβ的产
生，并减少神经保护因子APPsα分泌。IL-1β的过
量表达还可引起 tau蛋白的磷酸化致神经纤维缠结产
生；活化神经元内的胆碱脂酶，使乙酰胆碱的量减
少[4]。另外，许多蛋白，如 α1- 抗胰凝乳蛋白酶、
载脂蛋白 E、血清淀粉样蛋白A、甲状腺激素结合
蛋白可缚在Aβ上，帮助其形成纤维状构象，这种
构象对神经毒性的形成很重要，IL-1β能诱导小胶质
细胞、星形胶质细胞、神经元产生这些蛋白[3]。总
之，对于人、动物模型和组织培养的研究均显示，
过量表达 IL-1已足以导致阿尔茨海默氏症的病理改
变 。
1.2　TNF-α　机体在受到病原侵害时，TNF-α对
于免疫反应的产生和神经元的保护是必不可少的。
但过激反应和过量产生TNF-α所致的慢性炎症会致
神经元和中枢神经系统其他细胞的死亡，对于神经
系统炎症和退行性疾病的发生及进展起到决定性作
用，如在对多发性硬化的动物模型研究中发现，在
小鼠脑池内注入TNF-α可引起脑膜和脑室大量白细
胞浸润[5]；在联合免疫缺陷病(severe combined im-
munodeficiency，SCID)小鼠(缺少 T、B细胞)通过
转基因高表达 TNF-α，可观察到早期严重和稳定的
神经性缺失致广泛的神经系统炎症和脱髓鞘[5]，这
些结果有力证明TNF-α不但促成早期免疫反应，而
且在抗原识别后的阶段也起着重要作用。TNF-α发
挥作用的机制包括：(1)有效引起脑血管内皮和星形
胶质细胞表达黏附分子，并促使小胶质细胞和星形
胶质细胞表达趋化因子[5]；(2)与神经元上的 TNF受
体 -1 (TNFR1)结合，激活死亡受体 TNFR1膜内的
“死亡域”，“死亡域”与胞内一种含有“死亡
效应域”的接合蛋白肿瘤坏死因子受体相关死亡域
蛋白(TRADD)结合，活化半胱氨酸蛋白激酶原 8
(pro-caspase8)，进而引起 caspase级联反应致神经
元凋亡。
1.3　IFN-γ　有证据表明，在中枢神经系统发生炎
症时小胶质细胞和巨噬细胞是脑内源性的 IFN-γ生产
者，反过来，IFN-γ也是小胶质细胞强大的激动剂，
使其产生各种细胞因子，如在阿尔茨海默氏症中，
IFN-γ与Aβ发挥协同作用，共同刺激小胶质细胞产
生一氧化氮(NO)[6]。IFN-γ还可以上调小胶质细胞
MHCⅡ及CD40的基因表达，从而构成正反馈，在
疾病持续、进展中发挥作用。另外，IFN-γ还可通
过使组织中TNF-α受体-1表达增加而促进TNF-α作
用 [ 7 ]。
1.4　NO　NO是一个重要而多效应的因子。越来
4 5第1期 薛 旸，等：小胶质细胞与炎症介导的神经系统退行性病变
越多的研究证据表明，在慢性脱髓鞘病变(如多发
性硬化)中NO扮演重要角色。小胶质细胞可大量产
生 II型一氧化氮合成酶 (NOS2)，进而促进产生
NO，其具体作用机制为：(1)NO与O2竞争性结合
细胞色素 C氧化酶，从而对其产生抑制作用，导致
神经元ATP耗尽及谷氨酸释放[8]。谷氨酸是主要的
兴奋性神经递质，与其特异性膜受体结合行使认
知、记忆、感觉等功能，其过量释放可导致神经
元受伤或死亡。( 2 )使线粒体中细胞色素氧化酶释
放，激活 ca s pa s e9，3，2 和核酶，致神经元凋
亡。(3)NO 被转化为一些衍生物，如过氧化亚硝酸
盐、NO2、N2O3、S-亚硝基硫酐，这些衍生物抑制
线粒体呼吸或增加其通透性，可导致神经元凋亡[8]。
1.5　ROS　目前认为ROS的过量表达是阿尔茨海默
氏症、帕金森氏症、多发性硬化等神经退行性变最
终的共同发病机制，其主要来源于活化的小胶质细
胞及功能受损的线粒体。ROS的过度升高可激活线
粒体膜上的渗透转换小孔，凡是相对分子质量小
于 1 500的基质和胞液分子均可自由通过，致线粒
体膜电化学梯度破坏，细胞内溶质丢失，线粒体膨
胀，细胞色素 C释放，细胞色素 C 与胞质内的凋
亡蛋白酶激活因子(Apaf1)结合，活化 caspase途
径，进而活化脱氧核糖核酸酶，在核内启动凋亡程
序 [ 9 ]。
此外，NO 与 ROS相互作用，可产生过氧亚
硝酸盐。过氧亚硝酸盐是最活跃的 RNS，可通过
阻止线粒体呼吸链，降低ATP水平及抑制主要的细
胞内酶致 Na +、Ca 2+内流[1]。
由此可见，NO和ROS虽然不是神经退行性变
的启动因素，但可通过介导凋亡和兴奋性神经毒作
用导致最终神经元丢失。
2　相关治疗
由于在炎症介导的神经退行性变中，小胶质细
胞的活化及其分泌的细胞因子起到至关重要的作
用，因此目前对于这类疾病治疗的研究工作也有很
大一部分是针对抑制小胶质细胞活化和细胞因子的
分泌。
2.1　雌激素　临床试验表明，患MS孕妇体内雌三醇
水平的明显升高，使得其症状减轻；给予多发性硬
化患者口服雌三醇治疗后，其病灶体积明显缩小[10]。
雌激素可以抑制小胶质细胞产生白细胞介素 -12，
促进白细胞介素 -5和白细胞介素 -10的产生， 使 T
细胞向 Th2方向分化。同时，雌激素还通过与胞内
受体结合，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号
途径，抑制小胶质细胞活性，从而抑制其表达
NO、TNF-α，防止两者对神经元和少突胶质细胞
的细胞毒作用[11]。此外，雌激素还有直接保护少突
胶质细胞，使其不被一些毒素(包括过氧化氢)侵害
的功能。
2.2　过氧化酶体增殖蛋白活化受体-γ (PPAR-γ)激
动剂　PPARs不但调节关于葡萄糖和脂代谢的基因
转录，而且参与炎症反应。在多发性硬化的动物模
型实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoim-
mune encephalomyelitis，EAE)中, PPAR-γ激动剂，
如 15脱氧前列腺素 J2(15-deoxy-PGJ2，15d-PGJ2)可
在疾病初期明显减轻发病的严重程度，其作用机理
为抑制小鼠小胶质细胞产生NO、IL-1β和 TNF-α。
15d-PGJ2还可通过非受体依赖途径调节基因表达，
如在受到炎症刺激时，其抑制核因子-κB (nuclear fac-
tor kappa B, NF-κB)抑制因子(inhibitory NF-κB，I-κB)
激酶 IKK的活性，阻止 I-κB降解，以进一步阻止
NF-κB活化。这些PPAR-γ激动剂同时还可以直接保
护神经元，防止细胞毒(如 H2O2)作用[12]。
2.3　非甾体类抗炎药物(NSAIDS)　流行病学回顾性
研究发现，风湿性关节炎患者很少患阿尔茨海默氏
症，提示长期服用NSAIDS似有减缓和阻止阿尔茨
海默氏症发展的作用。给已出现Aβ斑块的转基因
小鼠口服布洛芬6个月后， IL-1β和胶质纤维酸性蛋
白(GFAP)水平明显降低，Aβ沉积的数量和总面积
也大大减少，突触营养不良明显改善。NSAIDS抗
炎的主要机制是：抑制NOS2，减少NO生成，抑
制环氧化酶(COX)，减少PG合成。COX分为COX-1
和 COX-2两型。COX-2主要在炎症部位表达，其
抑制剂 Rofecoxif能抑制 P38丝裂原活化蛋白激
酶(mitogen-activated protein kinases，P38MAPK)通
路磷酸化，而减少小胶质细胞激活，起到保护作
用 [ 1 3 ]。
2.4　纳络酮(naloxone)　纳络酮是一种非选择性G蛋
白偶联的阿片受体拮抗剂，广泛分布于中枢神经系
统和外周。在大鼠中脑神经元 -胶质细胞联合培养体
系中，纳络酮抑制 LPS活化的小胶质细胞，明显减
少多巴胺神经元的退行性变；在炎症介导的啮齿类
动物帕金森模型中，纳络酮已被确定有神经保护作
用[14]。纳络酮有两种对映异构体：(–)-naloxone和
(+)-naloxone。两者对抑制小胶质细胞的激活并减少
LPS刺激后产生的 TNF-α、IL-1β、NO和超氧自
4 6 生命科学 第19卷
由基均有效[14]。
2.5　 其他药物　还有一些药物也可以抑制小胶质细
胞活化及效应分子的释放，提示这些药物可能用于治
疗神经退行性病变，如右旋美沙芬可抑制活化的小胶
质细胞释放 TNF-α、NO、超氧自由基[15]；血管活
性肠肽(VIP)抑制小胶质细胞释放 TNF-α、IL-1β、
NO[16]； 表儿茶素没食子酸酯((–)-Epigallocate-chin
gallate，EGCG)抑制 TNF-α、NO产生等[17 ]； 但
是这些药物的临床应用效果，还有待进一步的实验
证实。
3　总结
综上所述，活化的小胶质细胞是神经退行性变
发生和发展过程的重要参与者，通过释放促炎症因
子、细胞毒素等多种机制损害神经元及髓鞘。因
此，从分子水平揭示调节小胶质细胞在炎症状态下
的活化过程和作用机制，可以为设计新药提供靶
点，为寻找有效的新型的治疗神经退行性病变的方
法提供理论依据和实验支持。
[参 考 文 献]
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