全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0047-04
收稿日期：2006-05-25；　修回日期：2006-06-28
作者简介：代玉桥 ( 1 9 7 7 － )，女，硕士研究生；雷德亮 ( 1 9 6 0 － )，男，教授，硕士生导师，* 通讯作者，
E-mail: dllei@xysm.net
小胶质细胞与早老性痴呆症脑内炎症
代玉桥1，金道忠2，雷德亮1*
(1中南大学湘雅医学院人体解剖学与神经生物学系，长沙 410013;
2 中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所，上海 201203)
摘　要：早老性痴呆患者脑内存在炎症反应已被越来越多的证据支持。作为脑内的主要免疫细胞，小
胶质细胞在中枢神经系统炎症过程中被过度激活，表达或释放细胞因子和炎症介质，是早老性痴呆发生
发展的重要因素。抑制小胶质细胞激活、缓解炎症损伤，对延缓早老性痴呆的发展具有重要的的意义。
关键词：早老性痴呆；小胶质细胞；炎症
中图分类号：R743; Q24　　文献标识码：A
Microglia and inflammation in Alzheimer’s disease
DAI Yuqiao1, JIN Daozhong2, LEI Deliang1*
(1 Department of Anatomy and Neurobiology, Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha
410013, China; 2 Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy
of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Accumulating data evidenced inflammation involved in Alzheimer’s disease (AD). Microglia, one of
the main immune cells in central nerve system, was activated in inflammation with morphological changes from
resting ramified to staffed and amoeboid cells. Moreover, toxic cytokines and inflammatory mediators were
released, which exerted a series of influence on adjacent tissue. Inhibiting the microglia activation to attenuate
inflammatory damage will be an important strategy to prevent the further deterioration in AD.
Key words: Alzheimer’s disease; microglia; inflammation
早老性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD)是一个
以记忆和高级认知功能进行性减退为特征的、与年
龄相关的神经元退行性疾病，是影响65岁以上人群
的最常见的痴呆形式，其病理学特征为脑内出现老
年斑和神经纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)。
越来越多的证据支持炎症过程参与AD形成，小胶
质细胞激活在慢性神经退变疾病中形成持久的局部
炎症反应，是神经元死亡的早期事件[1]。
1　小胶质细胞
1.1　 小胶质细胞的个体发生　小胶质细胞构成了脑
内胶质细胞的重要部分，在不同区域占 5%— 20%，
在整个脑实质区均可见。目前认为小胶质细胞主要
起源于中胚层组织骨髓前体细胞，这些前体细胞在
胚胎发育的早期阶段经血流、脑室和脑膜进入到发
育中的中枢神经系统，分布于整个脑实质，最终分
化为小胶质细胞[2]。近来有实验证明，在成熟期通
过缓慢渗入脑实质的骨髓源性细胞持续不断地补充
脑实质的小胶质细胞，而且其分支形态很难与脑内
固有的小胶质细胞相区别[3]。近来文献报道，此种
小胶质细胞较脑内固有的小胶质细胞有更强的免疫
4 8 生命科学 第19卷
活性[4]。Simard 等[5]报道骨髓源性的小胶质细胞在
减轻转基因AD小鼠脑内β-淀粉样蛋白肽(β-amyloid
protein, Aβ)的沉积和限制老年斑的形成中起关键作
用。在静息状态下，小胶质细胞表面可见有棘状突
起，而当中枢神经系统遭受损伤，如炎症、感染、
外伤等时，小胶质细胞激活，细胞表面的突起发生
紧缩、消失，转变成阿米巴样巨噬细胞形态[6]，这
些形态改变有利于小胶质细胞的阿米巴样运动及其
功能的发挥。
1.2　 小胶质细胞的功能　小胶质细胞是存在于中枢
神经系统的具有免疫活性的巨噬样细胞，是脑内免疫
监视的关键成分，支持和保护神经元及其功能，以
及作为免疫活性细胞发挥内源性免疫防御作用。在成
熟脑，静息的小胶质细胞主要起营养支持作用，通
过细胞外基质成分、可溶性因子的释放和细胞与细胞
间的联系促进神经元亚单位的迁移、轴突的生长及其
终末的分化。而当脑受到感染、炎症、外伤、缺
血和神经退变等刺激时，小胶质细胞被激活并执行天
然免疫功能，包括炎症的诱导、细胞毒性作用以及
通过抗原提呈作用对T细胞反应的调节[7]。作为局部
的免疫细胞，小胶质细胞具有与其他组织器官巨噬
细胞相似的功能，构成了抵御病原体的防御屏障[8]，
激活的小胶质细胞可以破坏入侵的微生物、清除具
有潜在毒性的细胞残骸、分泌生长因子，从而促进
组织的修复，故有利于脑内稳态的维持[9]；可以合
成大量的细胞因子、营养因子、细胞外基质成分以
及神经元递质样分子，从而对邻近的细胞发挥保护
作用；可以与其他的免疫细胞，尤其是募集在中枢
神经系统炎症部位的 T细胞相互作用[10]。
适当激活的小胶质细胞对损伤修复有利，然
而，小胶质细胞的过度激活导致损伤进一步恶化。
激活的小胶质细胞通过自分泌或旁分泌方式分泌多
种生物活性因子，如白细胞介素( i n t e r l euk i ns，
ILs)、干扰素、 肿瘤坏死因子( tumor necros is
factors，TNFs)、 集落刺激因子、诱导型一氧化氮
合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和一氧
化氮、环氧化酶 2 (cyclooxygenase-2，COX-2)和
前列腺素以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)
等，这些因子对神经元产生强烈的毒性作用。
2　小胶质细胞与AD脑内炎症
在一系列无明显T细胞参与的以中枢神经系统
慢性炎症为特征的神经元退行性疾病中，如 AD、
帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)、获得性免疫缺陷
综合征性痴呆(acquired immune deficiency syndrome-de-
mentia complex, AIDS-DC)以及多发性硬化(multiple
sclerosis, MS)等，小胶质细胞尤其受关注。
2.1　AD脑内炎症　AD是进行性、不可逆转的脑功
能障碍，其发病过程有三个主要特征：(1)β-淀粉样
前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)向神经毒性
Aβ的转变及构成老年斑的聚集的不溶性多聚Aβ；(2)
神经细胞骨架蛋白Tau蛋白异常磷酸化，形成神经纤
维缠结(NFT)；(3 )脑内特异性炎症反应的启动[11]。
Aβ沉积所形成的神经炎性斑，即老年斑是AD脑内
特征性病理变化之一，而Aβ又是炎症反应的一个重
要的诱导物，可诱导小胶质细胞的激活，释放炎症
因子和神经元毒性介质，导致神经元的损害。越来
越多的研究表明，AD是一个慢性炎症过程，在AD
患者脑内存在严重的免疫和炎症反应[11-12]。Aβ通过
激活经典和旁路补体途径导致AD患者脑内产生大量
具有生物学活性的蛋白质，如 C1q、C4、C3、C5、
C6、C7、C8、C9等，其结果是引起小胶质细胞
和星形胶质细胞的激活和增殖并产生致炎性细胞因
子，如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α及 iNOS 等，
引起脑内炎症反应[13-15]。而炎症反应又可以促进Aβ
的沉积，加重神经斑的形成，导致恶性循环。同
时 IL-1和 TNF-α可以诱导神经元表达 COX-2，使
神经元内 COX-2表达增加，酶活性增强，前列腺
素合成增加，进而启动神经元性炎症反应途径[11]。
COX-2又称诱导型环氧化酶，正常情况下通常无表
达，但在致癌基因、生长因子、激素以及炎性因
子等作用下可在包括神经元在内的多种细胞表达[16]，
在AD患者脑内，COX-2表达增加与Aβ水平具有
高度一致性[17]，而且COX-2与含神经原纤维缠结的
神经元共存[14]，说明 COX-2在神经元内的表达增
加，可能导致神经元死亡。中低剂量的非甾体类抗
炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，
如阿斯匹林、消炎痛等，具有解热镇痛的效果，而
大剂量的NSAIDs通过抑制COX-2的表达及酶的活
性，阻断前列腺素介导的炎症反应通路，可抑制局
部炎症反应。最近的研究显示，NSAIDs可以延缓
AD的发生，减慢 AD的发展，降低 AD发生的危
险性[18-21]，其机制可能与该制剂抑制 COX-2有关。
因此，慢性炎症在 AD 的发病过程中起重要作用，
构成AD发病过程不可缺少的一部分，是AD脑损伤
的一个主要原因，其与AD神经元退行性变的相关
性已被证实[11]。
2.2　小胶质细胞在AD脑内炎症中的作用　由于小
胶质细胞来源于外周的单核 /巨噬细胞系，小胶质
4 9第1期 代玉桥，等：小胶质细胞与早老性痴呆症脑内炎症
细胞的激活是多种神经退行性疾病，如 PD、AD、
MS和AIDS-DC[22]的组织病理学标志，因此，它成
为 AD 炎症研究中最主要的靶细胞之一。研究发
现，在Aβ沉积处可有激活的小胶质细胞丛集并与
老年斑相互交错[23]。在正常脑内小胶质细胞具有神
经营养的作用，一旦被激活可以产生各种致炎性介
质和具有神经毒性作用的物质，如 IL-1β、IL-6和
TNF-α等，从而引起局部或广泛中枢神经系统的损
伤。A D 脑内诱导小胶质细胞激活的物质主要是
Aβ，在多种因素(如老化、基因和外源性因素)的长
期作用下，Aβ生成过多，沉积于细胞外形成老年
斑，老年斑作为慢性炎症因素刺激小胶质细胞活
化，最终导致神经毒性引起神经元退行性改变，如
NFT以及突触的丧失[24]。Aβ刺激原代培养的小胶质
细胞分泌高水平的细胞因子[25]，其产量与神经元的
死亡有关[26]。另外，激活的小胶质细胞增加了细胞
表面MHC II分子的表达[27]。MHC II是激活清道夫
细胞的经典标志物之一，小胶质细胞表达的清道夫
受体介导小胶质细胞本身黏附到Aβ沉积的表面，从
而导致活性氧的释放和神经元损伤。另外，还表现
为剂量依赖性的致炎性细胞因子(如 IL-1、IL-6、
TNF-α)、趋化因子(如MIP-1α、MCP-1)和生长因
子M-集落刺激因子分泌的增加[28]。这些物质对AD
脑内炎症的发生均有一定的作用。若损伤因素持续
存在，激活的小胶质细胞可产生各种物质，如活性
氧、活性氮、致炎症前列腺素和细胞因子。这些
有害的化学物质可引起神经元退行性变和局部的小胶
质细胞激活及炎症参与的神经元退行性变的持续发
展 [ 2 9 ]。
小胶质细胞除了可以产生炎症因子和某些兴奋
性氨基酸引起炎症反应外，还具有吞噬和清除特
性。在中枢神经系统内炎症反应可以引起大量细胞
凋亡，凋亡的细胞如不清除将不可避免地引起二次
坏死致使中性粒细胞、T淋巴细胞释放大量有毒的
酶，从而对周围组织产生损伤；另一方面，未清
除的凋亡细胞或凋亡小体可能增加了自身抗原肽的
存在，引起自身免疫性损伤。小胶质细胞在趋化因
子的作用下向炎症部位迁移，吞噬和清除这些凋亡
坏死的细胞及其碎片。
在AD脑内，小胶质细胞除了以上所说的清除
凋亡坏死的细胞碎片外，还具有吞噬和清除Aβ沉
积的功能。大量的研究资料表明，Aβ沉积部位小
胶质细胞可以吞噬Aβ纤维，现已明确小胶质细胞
具有明显的吞噬能力，聚集的Aβ作为一种异常沉
积的、长期的、高度不溶的、呈 β 折叠的蛋白显
然可以诱导其吞噬作用[30]。在体与离体实验均证实
小胶质细胞内的 Aβ 是由自身吞噬作用而获得的，
细胞培养实验表明，AD脑内的小胶质细胞不仅向
Aβ聚集部位迁移，而且在 2~4周内清除聚集Aβ[31]。
聚集的Aβ可诱导小胶质细胞的激活，在高表达人
类 app的转基因小鼠中，聚集的斑块同高营养的、
激活的小胶质细胞有密切的关系，而弥散的斑块则
没有这种表现[32]。
综上所述，小胶质细胞在AD脑内的作用可以
概括为：聚集的Aβ引起小胶质细胞激活，产生致
炎性细胞因子和神经元毒性介质，从而诱发脑内炎
症反应，或直接导致神经元的损伤；另一方面，
激活的小胶质细胞可以吞噬Aβ，从而减轻了Aβ对
脑组织的损害。可以看出激活的小胶质细胞是 AD
脑内的“双刃剑”，即既可以诱导炎症引起损伤作
用，又可以吞噬Aβ起一定的保护作用。又由于AD
脑内Aβ的持续存在，小胶质细胞被持续激活，从
而导致中枢神经系统的慢性炎症，形成了AD发病
机制和病理表现的多样性。然而，在AD脑的慢性
炎症过程中，小胶质细胞激活的启动和维持因素尚
不清楚。目前有关此方面的假设是：在痴呆脑中，
小胶质细胞的激活是老化的后继反应，可能在老化
脑中神经免疫作用的下调，从而导致小胶质细胞在
有损伤因素存在的情况下被激活，如AD脑中的Aβ
沉积。而所引起的神经毒性作用反过来引起应激状
态下或将死亡的神经元释放某些物质，进一步加剧
小胶质细胞的激活，因此形成炎症发生和持续的闭
合环路 [ 6 ]。
3　展望
关于小胶质细胞在AD脑内炎症过程中的作用
已有相关报道，对小胶质细胞的激活进行干预可能
减缓疾病的进程，对中枢神经系统起保护作用。目
前有关此方面的研究主要集中在诸如NSAIDs、雌
激素等药物的抗炎作用方面，雌激素不仅可以抑制
app/ps1 dtg AD模型小鼠脑内Aβ沉积和老年斑的形
成，而且可以抑制由此引起的反应性小胶质细胞的
增殖和活化。NSAIDs同样可以抑制Aβ的聚集，从
而抑制小胶质细胞的增殖和活化[33]，改善老年大鼠
的空间学习能力[34]。因此，雌激素和NSAIDs防治
AD的共同通路可能都是通过抑制AD的始动环节，
即抑制患者脑内Aβ沉积和老年斑的形成以及由此而
引发的脑内炎症反应。但NSAIDs的长期应用可导
致严重的胃黏膜损伤和肾功能障碍等，长期使用雌
5 0 生命科学 第19卷
激素可能诱发乳腺或子宫内膜的癌变；NSAIDs和
雌激素的毒副作用，限制了它们在临床上的使用。
因此，致力于寻找一种新的抗炎药物以减轻AD脑
内炎症反应，延缓AD病情发展将成为AD治疗中的
新的着眼点。
[参 考 文 献]
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