全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1121-05
环境雌激素的生殖毒性的分子机理研究进展
侯　苹1,2，张娴文1，白　洁1*
(1 昆明理工大学医学院，昆明 650500；2 昆明医科大学第一附属医院妇科，昆明 650106)
摘　要：环境激素 (environmental endocrines, EEs)是外源性激素，可模拟体内天然激素与机体内的受体以
及相应靶点结合，导致内分泌系统以及生殖系统功能紊乱。环境激素所产生的效应十分复杂，因此，进一
步明确其毒性机理将为环境激素所致危害的预防和治疗提供理论依据。就环境雌激素的生殖、发育等毒性
机理作一综述。
关键词：环境激素；环境；雌激素；生殖
中图分类号：R12；X503.1 文献标志码：A

Progress in molecular mechanisms on reproductive toxicity
of environmental estrogens
HOU Ping1,2, ZHANG Xian-Wen1, BAI Jie1*
(1 Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China;
2 Gynaecological Department, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650106, China)
Abstract: Environmental endocrines (EEs) are environmental hormones which bind receptors and the targets by
imitating natural hormones and result in endocrine system and reproductive system disorders. The effects of EEs are
very complex. Thus, further studies on its molecular mechanisms will provide theoretic basis for the treatment and
prevention of toxicity of EEs. This paper reviewed the toxicity mechanisms of environmental estrogens on
reproduction and development.
Key words: environmental hormone; environment; estrogens; reproduction
收稿日期：2013-06-21； 修回日期：2013-08-08
基金项目：昆明理工大学医学神经生物学重点实验室
项目(14078142)和创新团队
*通信作者：E-mail: jiebai662001@126.com; Tel: 0871-
65920761
当现代技术发展给人类带来物质文明时，人们
发现了一些存在于生物机体之外的激素，被广泛应
用于农业生产和人们的日常生活中。环境激素
(environmental endocrines, EEs)是指环境中存在的
一类能像激素一样影响人体内分泌功能的物质，有
学者将环境激素称为“环境内分泌干扰物”、“导致
内分泌障碍的化学物质”、“外因型内分泌扰乱化学
物质”等。它们并不是直接作为有毒物质给机体带
来影响，而是模拟或拮抗机体的内源性激素，从而
影响内源激素及受体的合成代谢过程，破坏生物体
功能，进而导致生殖和发育功能异常，甚至引发恶
性肿瘤与生物绝种 [1-2]。环境激素所产生的效应十
分复杂，目前对其分子机制的了解还不清楚。
环境激素可分为环境雌激素、环境雄激素和环
境甲状腺激素。本文就环境雌激素对生殖及发育的
影响进行综述。
1　环境雌激素的种类
1.1　合成激素
合成激素包括与雌二醇结构相似的类固醇衍生
物，这些物质主要来自口服避孕药和促家畜生长的
同化激素。
1.2　植物雌激素
这类物质是某些植物产生的，并具有弱激素活
性，以非甾体结构为主。这些化合物主要有异酮类、
生命科学 第25卷1122
木质素和拟雌内醇，产生这些化合物的植物有豆科
植物、茶和人参等。
1.3　具有雌激素活性的环境化学物质
环境中许多人工合成的化学物质也是常见的污
染物，具有弱激素活性，这类物质主要包括：(1)
杀虫剂，如双对氯苯基三氯乙烷 (dichlorodiphenyltr
ichloroethane, DDT)、氯丹等；(2)多氯联苯类化合
物 (polychlorinatedbiphenyls, PCBs)和多环芳烃 (poly-
cyclic aromatic hydrocarbon, PAH)；(3)非离子表面
活性剂中的烷基苯酚类化合物；(4)塑料添加剂，
如塑化剂；(5)食品添加剂，如抗氧化剂。
环境雌激素大多数为脂溶性，化学性质稳定，
可通过食物链富聚，经过消化道、呼吸道、皮肤接
触等途径进入人和动物体内；由于其生物半衰期较
长，难以生物降解，可在动物和人体组织中长期滞
留蓄积，不易排出 [3]。
2　环境雌激素作用强度
越来越多的研究表明，环境雌激素的最大容许
浓度比以往人们预想的要低得多，并且浓度的影响
是非线性的 [4]，因此，低浓度的研究尤为重要 [5]。
能够引起老鼠生殖系统病变的血液中 DDT的最低
效应浓度仅为 18 ng/ml[6]；甲氧滴滴涕 1~100 μg/ml
就可以降低性激素的水平 [7]；0.1~10 μmol/L的双酚
A (bisphenol A, BPA)就可降低孕激素水平 [8]，而
0.1~10 nmol/L的 BPA则能降低卵巢芳香化酶的 表
达 [9]。还有研究表明，50 μg/kg/d的低剂量双酚 A
可致怀孕 16~18 d小鼠生产的雄鼠前列腺明显变大，
是正常鼠的 2倍，同时附睾重量下降。
3　环境雌激素的生殖毒性
3.1　环境雌激素对雄性生殖系统的影响
环境雌激素对雄性生殖系统的影响，主要表现
为性腺发育不良，生精细胞、支持细胞、间质细胞
数目减少，精液质量下降，精子数目减少，甚至无
精子，还可导致前列腺、睾丸肿瘤、隐睾、雄性动
物雌性化等疾病。动物实验发现 PCBs不仅影响精
子发生、损害精子质量，还干扰睾丸正常的内分泌
功能。Hauser等 [10]发现不育男性精液中，多氯联
苯 (PCBs)及邻苯二甲酸酯类 (phthalate esters, PAEs)
浓度明显高于正常男性，PCBs及 PAEs联合作用较
单独作用更能损害精子活力 , 因此，PCBs可能是导
致不明原因不育男性精子质量下降的原因之一。
Duty等 [11]发现 PAEs能干扰卵泡刺激素 (follicle-
stimulating hormone, FSH)的分泌并损伤精子 DNA，
使男性精子数量减少、运动能力低下、形态异常，
严重的还会导致睾丸癌。睾丸是对二恶英 (2,3,7,8-
tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD) 极为敏感的器
官，二恶英的排出率影响精子的密度和精子的活力，
导致精子的前向运动速度明显降低 [12]。此外，砷污
染可以导致男性不育 [13]。
3.2　环境雌激素对雌性生殖系统的影响
环境雌激素可引起卵母细胞染色体畸变，影响
受精卵的发育和着床，干扰胚胎发育关键基因的表
达，导致胚胎发育及分化异常，尤其是早期暴露对
胚胎发育的影响较大 [14-15]。环境激素还可通过母亲
导致胎儿生殖系统改变 [16]，还可导致流产 [17]，对
女孩的初潮期影响较大 [18-19]。PCBs能损害卵巢功
能，暴露于 PCBs的小鼠卵母细胞发育异常，成熟
卵泡中的卵母细胞和在输卵管中的卵子均没有放射
冠，而放射冠对于精子穿透卵子和受精是必需的。
PCBs暴露还与人孕期的缩短有关 [20]。环境雌激素
还可降低受精率并且影响卵母细胞成熟 [21]。Louis
等 [14]发现子宫内膜异位症患者的血清 PCBs浓度
明显高于正常人。PCBs浓度与卵细胞的直径成反
比 [22]。双酚 A还与胎盘发育不良有关 [23]。此外，
高蛋白饮食也可以导致女性不育 [24]。
4　环境雌激素生殖毒性的作用机制
环境雌激素对生殖系统毒性作用的机制十分复
杂，与受体途径以及激素合成有关，但还不是十分
清楚。
4.1　受体途径
环境污染物主要通过芳烃受体 (arylhydrocarbon
receptor, AhR)和类固醇激素受体而起作用 [25]。此
外，雌激素受体 (etrogen receptor, ER)、雄激素受体
(androgen receptor, AR)、补体、孕激素受体等也参
与了环境雌激素对生殖系统毒性的作用机制。
Takeuchi等 [26]发现环境雌激素与 AhR结合，
形成的复合物进入细胞核与 DNA上特定的芳烃受
体反应元件 (arylhydrocarbon receptor response element,
AHRE)结合，使其构象发生变化，引起细胞色素 C
P4501A1 (cytochrome P450 1A1, CYP1A1)、CYP1A2、
CYP1B1和致癌基因的表达 [27]。此外，AhR和烃受
体核转运体 (hydrocarbon receptor nuclear translocator,
ARNT)形成异二聚体后，可以增加 ERβ受体的活
性 [28]，促进卵母细胞生长 [29]。
环境雌激素与 ER结合后，激活转录因子 Fos
侯　苹，等：环境雌激素的生殖毒性的分子机理研究进展第11期 1123
和 Jun，从而使含有活化蛋白 1 (activator protien-1,
AP-1)的元件基因表达。ER有ERα和ERβ两种亚型，
虽然它们与雌激素的亲合力相差不大，但两者无论
是在结构上还是在组织分布上均存在着一定的差
异，造成了两者在体内所发挥的生理功能各有不同，
ERα通过神经细胞受体起促进作用，而 ERβ起抑
制作用 [30]。ER受多种胞外信号的影响，ER的转录
激活途径可能与表皮生长因子 (epidermal growth
factor, EGF)信号转导通路有关。EGF通过 EGF受
体导致丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein
kinases, MAPK)级联反应，使 Ser118磷酸化导致 ER
激活，环境雌激素有可能作用于这些 ER相关的信
号通路，从而干扰机体正常功能。此外，DDT通过
E2受体增加 DDT的毒性 [31]。环境中的杀虫剂也是
通过影响雌激素受体、雄激素受体和芳香化酶的活
性而对机体起破坏作用 [32]。二恶英具有拮抗雌激素
诱导的 ERα 的活性作用 [33]。
雌激素与膜受体结合后能激活三磷酸肌醇信
号途径，促使胞内钙离子的迅速释放，从而导致
人成熟卵母细胞和颗粒细胞内游离钙离子浓度升
高，导致环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,
cAMP)的生成增加及 cAMP反应元件结合蛋白
(cAMP-response element binding protein, CREB)磷酸
化，MAPK信号途径激活以及内皮一氧化氮合酶
(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)快速激活，
介导不同生物学效应 [34]。
4.2　调节激素合成
除了受体途径以外，环境雌激素还可以抑制激
素合成。TCDD可以诱导 CYP1B1 mRNA 的水平增
加，从而调节雌二醇合成 [7]。长期 TCDD暴露诱导
CYP1B1转录活性增加，从而下调 CYP17A1和生
长分化因子 9 (growth differentiation factor 9, GDF9)，
最终影响卵泡因子的生成 [35]。BPA通过抑制类固
醇激素合成急性调节蛋白 (steroidogenic acute regulatory
protein, Star)、3β-类固醇脱氢酶 (3β-hydroxysteroid
dehydrogenase, Hsd3b1)和 CYP17A1的转录，导致
类固醇激素合成减少 [36]。
环境雌激素还可抑制类固醇激素代谢相关酶的
活力，延长激素活性，进一步改变内源性雌激素的
代谢状况。雌激素磺基转移酶在内源性雌激素代谢
中起重要作用。二恶英类、双酚 A等能抑制磺基转
移酶，从而增加雌激素的生物利用度 [37]。PCBs代
谢物不仅能与 ER结合，还能抑制雌激素磺基转移
酶的活力，使内源性雌激素失活减慢，从而表现出
雌激素样活性。
5　其他
环境雌激素除了对人类生殖功能产生危害外，
还可以影响到与生殖功能相关的一些行为，如二苯
醚和 PCBs可以导致性行为异常 [38]，PCBs 还可以
导致妊娠妇女中维生素 D3 的水平改变 [39]。此外，
环境雌激素还与生殖系统癌症相关，如睾丸癌 [40]。
总之，环境雌激素对人类危害十分严重，尤其
是对生殖功能，其作用机制尚未阐明。目前，深入
研究环境雌激素的生殖毒性机制，建立有效的预防
体系，将是关系到人类繁衍的重要研究领域。
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