全 文 ：第25卷 第8期
2013年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 8
Aug., 2013
文章编号：1004-0374(2013)08-0762-09
上海光源X射线成像的生物医学应用研究进展
任玉琦，王玉丹，和　友，陈荣昌，邓　彪，杜国浩，付亚楠，
郭　瀚，彭冠云，周光照，薛艳玲，谢红兰，肖体乔*
(中国科学院上海应用物理研究所，上海 201800)
摘　要：基于同步辐射光源的 X射线成像技术在生物医学研究中有着十分重要的作用。上海光源是目前国
内唯一的第三代中能同步辐射装置，它的成功运行为 X射线成像技术的发展应用带来巨大推动作用。介绍
了基于上海光源发展的几种 X射线成像方法及其在生物医学研究中的应用进展。
关键词：同步辐射；上海光源；X射线成像；生物医学
中图分类号：Q-336 文献标志码：A
X-ray imaging and its biomedical applications at SSRF
REN Yu-Qi, WANG Yu-Dan, HE You, CHEN Rong-Chang, DENG Biao, DU Guo-Hao, FU Ya-Nan,
GUO Han, PENG Guan-Yun, ZHOU Guang-Zhao, XUE Yan-Ling, XIE Hong-Lan, XIAO Ti-Qiao*
(Shanghai Institute of Applied Physics, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201800, China)
Abstract: X-ray imaging based on synchrotron radiation plays a very important role in biomedical research.
Shanghai Synchrotron Radiation Facility (SSRF) is the only third-generation synchrotron radiation light source in
China and would provide an invaluable platform for X-ray imaging techniques. This article briefly introduced
several X-ray imaging methods and their applications in biomedical field at SSRF.
Key words: synchrotron radiation; SSRF; X-ray imaging; biomedicine
收稿日期：2013-04-22
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2010CB834301)；CAS-CSIRO合作研究项目(GJHZ-
1303)；国家自然科学基金项目联合基金重点项目
(U1232205)
*通信作者：E-mail: tqxiao@sinap.ac.cn
同步辐射装置是利用电子在磁场中做加速运动
产生同步辐射的大型科学实验装置。与常规 X光机
相比，同步辐射 (synchrotron radiation, SR)光源可
提供高几万倍的光通量以及平滑连续的能谱，能产
生任意能量的单色 X射线。同步辐射 X射线成像
基于同步辐射光源的高亮度、高单色性和准相干性
等优点，具有常规 X射线成像难以比拟的高时空分
辨优势，在材料、考古、地球科学，特别是生物医
学领域有着广泛的应用 [1-4]。第三代同步辐射装置
在生物医学应用方面的优越性是十分显著的，尤其
在生物软组织的成像方面具有独特的优势。此外，
由于单色光束在穿透样品的过程中只有强度改变而
能谱不变，可以消除医学成像中经常遇到的光束硬
化问题。另一方面，由于单色光的能量可调谐，便
可以针对特定样品选择最优能量，以更少的剂量得
到更好的成像质量。
目前世界上的同步辐射装置主要分布在美国、
欧洲以及东南亚等地。作为国内唯一的第三代同步
辐射装置，上海光源于 2009年建成并对用户开放
使用，其主要性能指标居国际前列。X射线成像及
生物医学应用光束线站 (BL13W)是上海光源首批
运行的七条线站之一。该线站利用插入件扭摆器作
为光源，采用双晶单色器将白光转为单色光，主要
开展单色 X射线成像实验研究，光子能量覆盖范围
为 8~72 keV，光子通量密度可达到 2.3 × 1010 phs/s/
mm2@20 keV，最大光斑尺寸可达 45 mm (水平 ) × 5
mm (垂直 )，光源点到样品距离为 34 m，发展了多
种 X射线成像方法，如吸收成像、同轴相衬成像、
任玉琦，等：上海光源X射线成像的生物医学应用研究进展第8期 763
光栅微分相衬成像、荧光成像、相干衍射成像、双
能减影成像、动态成像、同步辐射 X射线显微断
层成像 (synchrotron radiation X-ray microtomography,
SR-μCT)等，可实现生物医学样品的低剂量、无损、
高分辨、动态、三维成像，实测空间分辨率可达到 0.8
μm，其性能指标已达到国际上同类线站的先进水
平 [5]。目前线站运行稳定并已经取得了一批高水平
的研究成果 [6-34]。
1　上海光源生物医学成像方法
1.1　吸收成像
不同物质对 X射线的吸收和透射性能不同，
如图 1所示。当 X射线穿过样品时，吸收效应使得
出射光的光强衰减，吸收成像就是利用物质对 X射
线吸收能力的差异来分辨样品内部结构，如图 1 (a)
所示。这是自 X射线被发现以来，统治 X射线成
像领域长达 100多年的成像方法，这期间吸收成像
的最主要应用领域是生物医学和临床诊断 [35]。吸收
成像技术在上海光源得到极大的发展和广泛的应
用，尤其体现在血管造影、骨骼等密度较大的生物
结构研究中，可实现活体原位无损高分辨二维及三
维成像，为生物体病变研究和临床医学诊断提供可
靠的依据和保证，是生物医学成像研究和临床诊断
不可或缺的手段。
1.2　相衬成像
除吸收效应外，X射线穿过样品后还存在不同
介质对 X射线传播速度差异导致的相位改变，如图
1 (b)所示，X射线相位衬度成像就是利用 X射线
透过样品后引起的相位改变所产生的强度分布来分
辨样品内部结构信息，它克服了吸收成像方法的不
足，能对生物软组织成清晰像 [36-37]。对于生物软组
织而言，其相移截面大约是吸收截面的 1 000倍。
随着元素原子序数的增大，相移截面与吸收截面的
差别逐渐减小，相衬效果也就逐渐减弱。利用 X射
线相位信息对生物样品成像，具有极高的灵敏度，
而且大大减小了样品的辐射损伤 [38-39]。图 2为小鱼
样品的 X射线吸收像和相衬像的比较。可以看出利
用相衬成像，小鱼内部的软组织 , 如气泡等清晰可
见。图 3为高原蝗虫的相衬像，能够清楚观察蝗虫
体内的各种微管道。由此可见，相衬成像对研究生
物组织的内部结构具有非常显著的优势。
随着第三代同步辐射光源的迅猛发展，相衬成
像已经成为成像领域的研究热点，在生物医学领域
具有显著的优越性和发展潜力。上海光源主要发展
了两种 X射线相衬成像方法：同轴法 [40-41]以及光
栅微分法 [9]。
图1 X射线吸收(a)和相衬(b)成像原理示意图
图2 X射线吸收(a)和相衬(b)成像区别
生命科学 第25卷764
早在 2003年，肖体乔研究小组就开展了实验
室微聚焦 X射线管同轴相衬成像研究和应用 [42-44]。
X射线同轴相衬成像的光路非常简单，与传统的吸
收衬度成像类似，如图 4所示，X射线经过样品后
有位相差会产生折射，直透光和折射光经过一定距
离的传播相互干涉，在样品不同物质的边界产生边
缘增强效应，可直接反映在强度分布图像中，这是
同轴法的一大优势，因此该方法也被称为同轴轮廓
法。随着上海光源的建成运行，同轴相衬成像方法
因其光路简单、无需附加光学元件、入射光子利用
率高及边缘增强等优点而颇受青睐，很多用户利用
此方法开展了各种基础性研究，为临床医学提供了
良好的技术支撑。
BL13W发展的另一种相衬成像方法基于 X射
线光栅微分成像系统，它主要由相位光栅 G1、振
幅光栅 G2和探测器组成，如图 5所示。入射光束
通过相位光栅 G1后，由于泰伯效应，将会产生周
期性的光栅自成像。在自成像平面上放置一个振幅
光栅 G2，由于两光栅条纹之间的相互干涉叠加，
将会产生明暗相间的莫尔条纹。在 G1前放置样品
后，将会引起入射光束的波前发生畸变，最终将会
导致在 G2后的莫尔条纹发生变化。通过探测莫尔
条纹的变化，可以测得样品各空间位置的相移，进
而实现其相位衬度成像。与其他方法相比，光栅微
分法对光源的空间相干性、时间相干性、单色性以
及光通量的要求相对较低，且由于透射光和杂散光
不直接参与成像，可以获得更高的信噪比和密度分
辨能力，并可拓展用于大视场成像。此外，这种方
法可以从单次曝光采集的数据中得到样品的吸收
像、相衬像和散射像。正是基于这些优点，光栅微
分成像方法从提出便备受关注，也得到了广泛的应
用研究 [45-47]。
1.3　荧光成像
除了吸收和相衬成像，上海光源还发展了 X
图3 高原蝗虫的相衬成像
图4 同轴X射线相衬成像原理示意图 图5 光栅微分相衬成像示意图(a)与实验装置图(b)
射线荧光成像。当一定能量的 X射线照射样品时，
会激发样品内的某些元素发射特征 X射线，通过对
不同元素发出的特征 X射线能量和强度进行分析，
可以获得样品内元素种类和含量的信息，这便是 X
射线荧光分析技术。由于同步辐射光源具有的高准
直性和能量连续可调特性，使得 X射线荧光成像的
空间分辨率和所分析元素范围都得到提高。上海光
源 BL13W和 BL15U线站发展了不同空间分辨率的
同步辐射荧光 CT技术，最高空间分辨率可达到 3
任玉琦，等：上海光源X射线成像的生物医学应用研究进展第8期 765
μm。同步辐射荧光成像实验示意图如图 6所示。通
过对同步辐射穿透路径上样品发射的特征 X射线的
采集，并借助计算机重建技术，无损地获得样品内
元素的空间分布，已经在生物医学领域得到了许多
应用 [48-50]。荧光 CT是一种可无损重建元素三维空
间分布的断层成像技术，对生物医学领域具有重要
意义，利用该方法也可研究重金属元素在生物体器
官或组织中的三维沉积分布，如重金属污染地区人
头发中的元素分布，有助于探索重金属污染的根源
和解决办法。
1.4　动态成像
上海光源是第三代同步辐射光源非常适合于进
行高分辨率的动态 X射线成像研究，其高通量特性
使得成像的曝光时间缩短，可以实现 X射线成像从
静态到动态的突破。同时，快速响应的快门和 X射
线探测器使得动态成像在上海光源成为现实。目前
BL13W能够在吸收、相衬两种成像机制下实现动
态成像，其时间分辨率可达 1 ms。针对不同样品的
实际应用，需要权衡动态成像空间分辨率和时间分
辨率。
上海光源BL13W发展的各种X射线成像方法，
为实现样品的原位无损高分辨低剂量二维及三维成
像提供了丰富的技术手段，可满足生物医学领域不
同用户的需求，同时大幅拓展了 X射线显微成像的
应用领域，极具推广应用的潜力。针对生物医学领
域中一些关键问题，众多研究组在 BL13W开展了
相关的关键基础性问题和应用研究，并取得了丰硕
的成果。
2　上海光源X射线成像生物医学应用
2.1　生物医用材料
适合骨组织再生的生物材料应具有生物学上有
益的属性，如生物活性、生物相容性、机械强度和
可控的生物降解性。近年来，具有连通孔隙结构的
合成三维支架已应用于骨再生研究，并获得大量研
究人员的关注。复合人骨形成蛋白的多孔钙 /镁基
支架材料 (CMMS/rhBMP-2)作为潜在的用于骨组织
修复的生物活性材料，具有优异的生物活性和生物
降解性。为了研究支架标本植入兔股骨缺损后成骨
作用对骨微观结构的影响和支架降解，华东理工大
学研究人员对植入手术完成 4周与 12周后的实验
兔进行 SR-μCT分析，结果如图 7所示。可以发现，
4周时，CMMS/rhBMP-2支架上可见明显的原位骨
形成，且支架出现降解；而在 CMMS支架上仅发
现少量新生骨在宿主骨及缺损边缘形成；致密的
CMMS/rhBMP-2在植入体外表面也仅形成相对较少
的新骨。12周时，整个 CMMS/rhBMP-2支架上可
观察到最广泛的骨长入及新骨皮质的形成，这可归
因于缓释的 rhBMP-2；与此同时，CMMS支架上的
新生骨较少；而致密的 CMMS/rhBMP-2上明显沉
积较少的新生骨且材料在缺陷位置大量残留，缺损
部位仍没有愈合 [21]。以上结果表明，本研究所合成
的分层宏观 /介孔结构的可生物降解 CMMS支架在
复合 rhBMP-2后，在兔股骨空洞缺损模型中显著促
进骨修复，从而可能适用于大段骨缺损情况下的骨
组织修复临床应用。
2.2　脑卒中机理研究
脑卒中是中国死亡率最高的疾病。对于缺血性
脑卒中，除发病 4.5 h内可以进行溶栓治疗之外，
目前还缺乏有效的治疗手段，因此，利用小动物 (鼠 )
脑卒中模型进行临床前研究对于开创脑卒中新疗法
十分重要。然而，实验室提示有效的神经保护药物
在多个临床中心实验中都显示无效，说明基础研究
与临床实践存在着鸿沟，其主要原因是实验设计的
不合理性、实验动物模型的不稳定性，以及实验观
察手段的局限性。而无法在活体内直接动态观察脑
缺血时的血管和血流改变是其中重要的原因之一。
国内外研究人员对脑卒中进行了大量的研究，已经
图6 上海光源BL13W线站荧光CT成像系示意图
生命科学 第25卷766
发现血管新生在脑功能恢复中起重要作用，但是对
脑缺血后的血管新生的分子和细胞机制还缺乏了
解，也缺乏有效的手段对血管新生进行实时、高分
辨率的影像学研究。上海交通大学相关研究组利用
上海光源，在国际上首次报道了活体动态观察到正
常小鼠的豆纹动脉，以及在大脑中动脉缺血后豆纹
动脉的改变。如图 8所示，可以很清晰地观察到豆
纹动脉的形态和走向，测量得到的小鼠豆纹动脉直
径为 (43.0 ± 6.8) μm。观察豆纹动脉在缺血条件下
的病变对明确脑缺血后微血管病变的发生和发展机
制具有重大意义 [12,23]。
利用同步辐射 X射线显微成像，对功能性血
管新生进行原位活体的研究，明确血管新生发生发
展的动态过程，为世界首创。该方法已成为了解脑
缺血情况下以及药物干预情况下的脑微小血管状况
的最有潜力的、不可取代的、功能独特的技术。
2.3　真皮组织结构
目前研究认为，瘢痕组织形成与真皮组织结构
受损导致的真皮模板缺损有关。从宏观层面看，瘢
痕组织形成后局部皮肤及硬度均高于周围正常组
织；从微观层面看，瘢痕组织胶原粗大、硬度高，
平行排列于表皮层下，部分胶原失去正常组织的“提
篮”样编织状态，呈现特有的旋涡状。创伤导致组
织结构的完整性和连续性破坏，引起“真皮模板”
缺失，进而影响细胞修复功能，导致疤痕形成。正
常真皮组织结构，尤其是三维组织结构及其受损后
的结构变化规律有助于完善真皮模板缺损学说和瘢
痕形成机制，为制备人工皮肤提供理论依据，为阐
明真皮模板缺损学说提供进一步实验支持，为阐明
创面愈合、瘢痕形成机制提供资料。
为了研究真皮组织结构，明确真皮模板及其组
成，运用 SR-μCT成像技术分析真皮组织胶原结构，
样品选取为已固定的大鼠正常真皮组织和瘢痕真皮
组织若干。正常真皮组织三维重建图像如图 9所示，
正常组织是以橄榄样结构为基本单位，由 3~5束胶
原纤维束编织而成，在胶原纤维上有规则排列的齿
状结构。同时研究也发现瘢痕组织与正常组织三维
结构有明显区别。瘢痕组织胶原纤维平行排列，部
分卷曲混乱、相互缠绕，有接近橄榄样结构的趋势。
胶原增粗变硬，部分区域排列稀疏，部分区域排列
图7 兔股骨上产生空洞缺损后4周及12周的三维SR-μCT重建图形
任玉琦，等：上海光源X射线成像的生物医学应用研究进展第8期 767
致密。胶原组织之间存在黏连，胶原纤维束及齿状
结构排列无序 [22,31,51]，这意味着创伤愈合后，胶原
纤维能够恢复正常但编织能力受损。
随着 X射线成像技术的不断成熟，相信未来
能够采用包括人体增生性瘢痕组织在内的多种标本
进行真皮组织三维结构观察，寻找包括人体真皮组
织在内的创伤前和创伤愈合不同时期真皮组织三维
结构的变化规律，为深入了解真皮模板缺损学说以
及组织工程人工皮肤的构建奠定基础。
2.4　肿瘤早期诊断
恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病之
一，其发病率在逐年增加。肿瘤的早期诊断能大大
提高治愈机会。肿瘤新生血管对肿瘤的生长、转移
有重要作用，上海交通大学相关研究组利用上海光
源对裸鼠 Lewis肺癌新生血管开展了 SR-μCT成像
研究。样品裸鼠注射硫酸钡 (BaSO4)造影剂，并用
10%甲醛固定。投影图像采集能量为 37.6 keV，靠
近钡的吸收边 37.45 keV。裸鼠 Lewis肺癌新生血
管吸收成像及三维结构如图 10所示，在造影剂
BaSO4作用下，肺部两边血管清晰可见。图 10(c)
中黑色的箭头为肿瘤，周围布满了不连续和扭曲的
(a)有噪声的脑血管造影原始数据，骨骼等信号被减影后；(b)碘造影剂注射1 s时，有尾箭头指向大脑中动脉起始处，无尾箭
头指向注射碘造影剂后立即观察到的两根豆纹动脉；(c)注射碘造影剂2 s后可清晰观察到从大脑中动脉主干发出的两根豆纹
动脉(无尾箭头)；(d)注射碘造影剂3 s后新出现两根豆纹动脉(左边的无尾箭头)；(e)注射碘造影剂3.5 s后所有豆纹动脉同时出
现。标尺1 mm
图8 小鼠豆纹动脉的连续造影观察
图9 真皮组织的三维重建结构(a)及部分放大图(b)
生命科学 第25卷768
血管，这就是肿瘤血管生成的特点。这是首次利用
SR-μCT技术实现肺癌三维结构的成像 [14]。这预示
着同步辐射成像在肿瘤发生发展机制与早期诊断研
究方面具有广阔的应用潜力 [25]。
肺中支气管经多次反复分枝成无数细支气管，
其末端膨大成囊。囊的四周由单层上皮细胞构成的
半球状囊泡即为肺泡，它是肺部气体交换的主要部
位，也是肺的基本功能单位。肺癌、矽肺等肺部病
变中肺泡功能形态都发生病理性改变。如肺大泡则
常继发于矽肺、肺炎和肺结核，而肺泡癌 (一种周
围型肺癌 )则是由起源于支气管黏膜上皮的生长较
慢的癌细胞沿细支气管肺泡管和肺泡壁生长形成。
首都医科大学研究人员利用 SR-μCT对一日龄新生
小鼠 (P1)的肺部进行形态研究，成功重建小鼠肺的
三维结构图像 (图 11)。在 CT切片和三维重建图中，
气管、各级支气管和终末端肺泡均清晰可见。肺泡
直径和表面积等单个肺泡三维形态参数被精确测
量，随机选取的 21个肺泡的平均直径约 (135.7 ±
18.7) μm，平均表面积 (4.4 ± 1.7) μm2。这对肺部复
杂解剖学结构进行精确成像，为肺泡水平呼吸机
制和呼吸系统疾病诊断的研究，提供了一个新的
视角 [15,19]。
2.5　肝硬化诊断
肝硬化 (hepatic cirrhosis)是临床常见的慢性进
行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形
成的弥漫性肝损害。肝硬化的主要发病机制是进行
性纤维化。研究人员利用同步辐射荧光 CT分析纤
维化病变大鼠肝脏中的Zn元素和 Fe元素分布 [49-50]。
作为对比，将自然干燥后的正常大鼠肝脏和病变肝
脏并列放在样品台上进行元素分析。图 12为正常
大鼠肝脏和病变肝脏的 Zn元素和 Fe元素分布图。
从图像中可清楚地观察到，病变肝脏内的 Fe元素
含量高于正常肝脏，但是 Zn元素浓度无明显变化。
当大鼠肝脏发生纤维化病变时，Fe元素发生沉积。
这一结论对肝硬化的诊断和治疗有所帮助。
2.6　药剂研制
粉体混合是药剂学的基础单元操作，混合均匀
才能保证制剂含量均一。充分混匀的药物和辅料，
箭头所示为肿瘤，标尺为1 mm
图10 裸鼠Lewis肺癌新生血管吸收成像(a、b)及SR-
μCT成像三维结构(c)
图11 小鼠肺部SR-μCT切片、三维重建结构及肺泡形
态参数的测量
任玉琦，等：上海光源X射线成像的生物医学应用研究进展第8期 769
在压片、胶囊填充过程中受机械振动等因素的影响，
不同比重、粒径、形态的颗粒会出现分层，从而影
响固体制剂的含量均匀性。传统评价方法粗放，亟
需建立定量表征与可视化相结合的分析方法。
中科院上海药物所张继稳研究组与上海光源成
像研究组合作，采用 SR-μCT技术，发展了立体、
可视化、定量测定二元颗粒系统混合均匀度的新方
法，以 n-in-one方式对每个颗粒进行定量表征，获
得颗粒群体的动态分布，可视化展现颗粒性粉体的
混匀及振动过程的立体画面，并以球形度为参数，
用统计学方法评价两种不同颗粒的频次分布及二元
颗粒系统的混匀度。该研究以两种常规填充剂微晶
纤维素及淀粉颗粒为对象，采用 SR-μCT对其分别
进行表征，根据球形度不同对两种颗粒进行区分，
根据球形度的频次分布定量评价两种颗粒在不同空
间位置的分布，并以混匀度指数评价体系的混合程
度。同时，考察旋转时间或振荡时间对混匀度或分
离度的影响。结果表明，颗粒体系的混匀度或分离
度随着旋转时间或振荡时间的增加而增加 [10,16]。该
成果有助于提升我国固体药物制剂的研究水平，具
有重要的方法学意义和应用价值。更多内容请参考
本专题中“同步辐射显微 CT研究药物制剂结构的
进展”一文。
3　总结与展望
随着第三代同步辐射光源的广泛使用，X射线
光源的特性得到了极大的改善，为新的 X射线成像
方法的诞生创造了条件，同时传统的成像方法也得
到了显著改善。针对生物医学领域不同用户的需求，
上海光源 BL13W大力发展各种 X射线成像方法，
包括吸收成像、同轴相衬成像、光栅微分相衬成像、
荧光成像、动态成像等，为实现样品的原位无损高
分辨低剂量二维及三维成像提供了丰富的技术手
段，为生物体病变研究和临床医学诊断提供了可靠
的依据和保证，是生物医学成像研究和临床诊断不
可或缺的手段，同时大幅拓展了 X射线显微成像的
应用领域，如生物医学研究中脑中风、骨骼病变、
呼吸系统病变、肿瘤血管形成机理、生物体重金属
污染等与民众健康息息相关的关键基础性问题的研
究，极具推广应用的潜力。随着同步辐射技术和光
学技术的发展，成像空间分辨率和时间分辨率会不
断提高，辐射剂量将进一步降低，这为生物医学样
品研究提供了更广阔的空间，开辟了生物医学应用
的新局面。
[参　考　文　献]
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