全 文 ：第25卷 第7期
2013年7月
Vol. 25, No. 7
Jul., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)07-0661-08
收稿日期：2013-02-06；修回日期：2013-03-29
基金项目：国家自然科学基金项目(30972466，81172-
660)；浙江省自然科学基金项目(LY12H26001)；宁波
自然科学基金项目(2010A610025，2010A610057)；
宁波市领军和拔尖人才培养工程项目；宁波市科
技创新团队(2011B82014)；浙江省教育厅科研项目
(Y200908119)
*通信作者：E-mail: zhangxiaohong1@nbu.edu.cn
褐色脂肪细胞的发育来源研究进展
陈士勇，王　欣，付建飞，张慧琴，张晓宏*
(宁波大学医学院，宁波 315211)
摘　要： 褐色脂肪组织 (brown adipose tissue, BAT)由富含线粒体、特异性表达解耦联蛋白的褐色脂肪细胞
构成，具有增强产热、拮抗实验动物肥胖的作用。长期以来，成年人体不存在功能性 BAT的错误认识严重
地阻碍了 BAT在人类肥胖防治中的应用。近年来的研究不仅明确了成年人体存在功能性 BAT，证实白色脂
肪组织在某些环境因素作用下可褐变 (出现浅褐色脂肪细胞 )，而且在经典褐色脂肪细胞以及浅褐色脂肪细
胞的发育来源方面也取得了突破性进展，使 BAT再次成为研究热点。就这些进展作一综述，为以 BAT为
靶点探索肥胖防治措施提供科学依据。
关键词：肥胖；褐色脂肪组织；褐变；浅褐色脂肪细胞
中图分类号：Q26 ；R589.2　　文献标志码：A
Advances in the developmental origin of brown adipocyte
CHEN Shi-Yong, WANG Xin, FU Jan-Fei, ZHANG Hui-Qin, ZHANG Xiao-Hong*
(Medical School of Ningbo University, Ningbo 315211, China)
Abstract: Brown adipose tissue (BAT) is mainly composed of brown adipocytes, which contain a large number of
mitochondria and express uncoupling protein. BAT functions to burn lipids to produce heat. The role of BAT in
combating animal obesity is well established. However, a generally accepted dogma that BAT is not present in adult
has impeded the application of BAT in control of human obesity. In recent years, interest in this tissue has re-
emerged due to the realization of active brown adipose tissue in adults and the inducible brown adipose tissue in
white adipose tissue depots in response to appropriate stimuli (browning process), as well as the great progress in
the developmental origin of classic brown adipocyte, and brite adipocyte. This review will focus on these recent ad-
vances to provide evidence for strategy of prevention and treatment of obesity by targeting the BAT.
Key words: obesity; brown adipose tissue; browning; brite adipocyte
哺乳动物的脂肪组织分为白色脂肪组织 (white
adipose tissue, WAT)和褐色脂肪组织 (brown adipose
tissue, BAT)，分别由白色脂肪细胞和褐色脂肪细胞
构成。二者形态不同、功能各异。白色脂肪细胞呈
单室性 (含一较大脂滴 )，线粒体含量少；褐色脂
肪细胞呈多室性 (含多个小脂滴 )，富含线粒体，
特异性表达解偶联蛋白 1 (uncoupling protein 1, UCP1)。
WAT主要以甘油三酯的形式储存能量，BAT则通
过氧化磷酸化解偶联，将物质氧化产生的化学能以
热能形式散失，增加能量消耗 [1]。动物实验表明
BAT具有抗肥胖作用，但是成年人体内不存在 BAT
的认识，阻碍了 BAT在人类肥胖防治领域的应用 [2]。
近年来的研究证实了 BAT在成人体内的存在，BAT
再次受到研究者的关注。本文就成人体内功能性
BAT的发现，以及最近几年对于褐色脂肪细胞来源
及其调控机制的研究进展作一综述，为以 BAT为
靶点探索肥胖防治措施提供科学依据。
1　成年人体褐色脂肪组织的发现
长期以来，人们普遍认为人体仅在新生儿阶段
生命科学 第25卷662
存在 BAT，随着年龄的增长，BAT明显降低，成年
人体不存在或没有功能性 BAT。但核医学的发展，
尤其是 PET-CT (positron emission tomography-computed
tomography)技术的发展，推动了人们对成人体内
BAT的认识。2002年，Hany等 [3]和 2003年，Co-
hade等 [4]都指出，非癌性颈部和肩部 18-氟脱氧葡
萄糖 (18-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)吸收与脂肪
组织有关。2003年，Yeung等 [5]报道，除了颈部非
癌性 18F-FDG吸收外，癌症患者肾脏周围和纵隔部
位脂肪组织也呈现非癌性 18F-FDG吸收，并首次指
出该现象与褐色脂肪组织有关。2007年，Neder-
gaard等 [6]综合文献报道，首次撰文指出，人体非
癌性颈、肩部 18F-FDG吸收部位为褐色脂肪组织。
2009年，Cypess等 [7]通过活检分析，最终证实颈
肩部 18F-FDG吸收增强部位组织为多室的、UCP1
阳性的褐色脂肪组织。2009年，Saito等 [8]与 Vir-
tanen等 [9]对健康成人的研究也发现，人体脊柱旁、
肩胛上及锁骨上脂肪组织在寒冷暴露后 18F-FDG吸
收增强；活检发现，这些脂肪细胞呈多室性，细胞
内有多个小脂滴，且能表达 UCP1及其 2型脱碘酶、
过氧化物酶体增殖活化受体 γ共激活因子 -1α (per-
oxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-
1α, PGC1α)、PRDM16 (PRD1-BF1-RIZ1 homologous
domain containing 16)和 b3肾上腺素受体 (b3-adre-
nergic receptor, b3-AR)，从而证实了健康成年人体
具有快速形成功能性 BAT的能力。
2　褐色脂肪组织的抗肥胖功能
动物实验研究显示，缺乏 BAT的小鼠，不仅
能量消耗明显降低，而且伴有胰岛素抵抗，在高脂
肪饮食情况下更易形成严重的肥胖。Commins等 [10]
对 ob/ob鼠的研究显示，肥胖小鼠 BAT含量明显低
于瘦型小鼠，UCP1蛋白表达及产热活性也显著降
低。Stanford等 [11]将 0.1~0.4 g BAT植入饮食诱导
肥胖小鼠体内，发现实验鼠体重明显降低，葡萄糖
代谢得到明显改善。Astrup等 [12]通过人体实验发现，
麻黄碱摄取者的代谢增加与 BAT含量增加有关。
Vijgen等 [13]对病态肥胖患者的研究显示，与 BAT
阴性者相比，BAT阳性患者由寒冷暴露引起的产热
与能耗显著增加，BAT活性与体重指数、体脂含量、
体脂百分比负相关。Yoneshiro等 [14]对健康成人研
究证实，BAT含量随年龄增长而减少，BAT活性也
随之降低，一定程度上解释了随年龄增长，肥胖发
病风险增加的现象。研究显示，50 g BAT充分活化，
可消耗日摄入能量的 20%[15]；63 g完全活化的人体
BAT，一年内燃烧的能量相当于 4.1 kg WAT [9]。以
上研究证实，BAT参与调节机体能量平衡，具有拮
抗肥胖形成的潜力。
3　褐色脂肪细胞的来源
哺乳动物存在两种褐色脂肪细胞：啮齿类动物
肩胛间等部位的经典褐色脂肪细胞 (classic brown
adipocyte)和特定情况下WAT中出现的褐色样脂肪
细胞 (brown-like adipocyte)或浅褐色脂肪细胞 (brite
adipocyte)。前者由褐色前体脂肪细胞分化形成；后
者则可能由脂肪组织衍生的干细胞分化而来或由白
色脂肪细胞直接转变形成。
3.1　经典褐色脂肪细胞形成的主要调控因子
3.1.1　Myf-5
生肌因子 5(myogenic factor 5, Myf-5)为肌源性
调节因子。人们曾认为，表达Myf-5的前体细胞可
特异性地分化为骨骼肌细胞。Seale等 [16]研究表明，
表达Myf-5的前体细胞也可分化为褐色脂肪细胞，
是褐色脂肪细胞与骨骼肌细胞的共同起源。但是
Sanchez-Gurmaches等 [17]也指出，在WAT中存在
Myf-5阳性表达和Myf-5阴性表达的两种前体细胞，
Myf-5阳性表达的前体细胞还可分化为白色脂肪细
胞。因此，Myf-5不是褐色脂肪细胞形成的关键调
节因子。
3.1.2　PRDM16
PRDM16是相对分子质量为 1.4×105的锌指蛋
白，是褐色脂肪细胞形成的分子开关，控制前体细
胞向褐色脂肪细胞分化。Seale等 [16]研究发现，
PRDM16低表达时，UCP1、Cidea、PGC-1α、Cy-
tochrome C等褐色脂肪细胞特异基因和产热基因表
达下调，向褐色脂肪细胞的分化受抑；Myod、Myf6
等肌细胞特异基因表达上调，向肌细胞的分化增强。
相反，异位表达 PRDM16可诱导前体细胞向褐色
脂肪细胞分化。PRDM16高表达的转基因小鼠，腹
股沟皮下WAT中出现表达 UCP1、Cidea、PGC-1α
等褐色脂肪特异标志的褐色样脂肪细胞，而白色脂
肪标志基因抵抗素 (resistin, Retn)表达下调，同时
伴随能耗增加，高脂饮食时体重增加减低、葡萄糖
耐受性提高；通过 shRNA技术致腹股沟皮下WAT
中 PRDM16下调时，其产热基因表达与细胞解偶
联呼吸均显著减少，Retn基因表达增加 [18]。
核因子CtBPs和 PGC-1s可竞争性地与 PRDM16
结合。转录共抑制因子 C末端结合蛋白 (C terminal
陈士勇，等：褐色脂肪细胞的发育来源研究进展第7期 663
binding protein, CtBPs)分为CtBP1和CtBP2 两种亚型。
Kajimura等 [19]报道，CtBP1和 CtBP2可与 PRDM16
804~808位的 PLDLS模序结合，形成 PRDM16/CtBP
复合物并结合到白色脂肪细胞特异基因，如 Retn
的启动子区，抑制其表达。PGC-1α/1b可置换 Ct-
BPs，与 PRDM16结合并形成 PRDM16 / PGC-1s转
录复合物，活化包括 PGC-1α在内的褐色脂肪细胞
特异基因。上述研究证实，PRDM16是褐色脂肪细
胞形成的主调控因子，可与 PGC-1α和 CtBP结合，
同时发挥活化褐色脂肪相关基因和抑制白色脂肪相
关基因表达的作用。
3.1.3　C/EBPb
CCAAT增强子结合蛋白 (CCAAT/enhancer bin-
ding protein, C/EBP) b可与 PRDM16结合，促进褐
色脂肪细胞分化。C/EBPb与 PRDM16共表达诱导
成纤维细胞向褐色脂肪细胞分化；C/EBPb缺失时，
PRDM16诱导成肌细胞向褐色脂肪细胞分化作用严
重受阻，UCP1表达降低，骨骼肌特异基因表达增
强 [20]。
3.1.4　BMP7
骨形成蛋白 (bone morphogenic proteins, BMPs)
属于转录生长因子 b (transforming growth factor b,
TGF-b)超家族，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等。
细胞外信号分子 BMPs有约 20个成员，其中 BMP2、
BMP4、BMP6、BMP7和 BMP9与脂肪细胞分化相
关，可与细胞膜上的特异受体结合使其磷酸化，启
动下游的 Smad信号通路和丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen activated protein kinase, MAPK)信号通路，
调控脂肪细胞发育。与其他成员不同的是，BMP7
不仅调控褐色脂肪前体细胞的分化，而且参与诱导
UCP1的表达。Tseng等 [21]首次全面分析并证实了
BMP7在褐色脂肪细胞分化中的重要作用：间充质
干细胞 C3H10T1/2经 BMP7预处理 72 h后，诱导
形成的成熟细胞呈现褐色脂肪细胞的形态，细胞内
脂质蓄积明显降低，表达 UCP1蛋白；C/EBPα、
PPARg和 aP2等生脂因子表达上调；PGC-1α表达
上调、核呼吸因子 -1(NRF-1)以及线粒体特异蛋白
Tfam和细胞色素 C明显增加，提示细胞由多能干
细胞转变为定向褐色前体脂肪细胞。将 BMP7干预
后的 C3H10T1/2植入裸小鼠皮下 6周，发现有脂肪
组织形成，主要细胞成分为多室性的、表达 UCP1
的褐色脂肪细胞。Tseng等 [21]还观察了 BMP7敲除
小鼠和过表达小鼠的 BAT含量，意外发现 BMP7
敲除小鼠的胚胎严重缺乏 BAT，仅存的少量 BAT
几乎不表达 UCP-1蛋白；新生 BMP7敲除小鼠肩
胛间 BAT明显降低，仅为野生小鼠的 30%~50%，
而包括肝脏在内的其他内脏器官以及体格却无明显
改变；相反，BMP7过表达小鼠的WAT含量无变化，
BAT含量明显增加，耗能增加，增重减慢。Tseng
等 [21]的研究还证实，BMP7通过 p38 MAPK活化
PGC-1α，促进褐色脂肪前体细胞的分化。
3.1.5　miRNAs
miRNAs是长 18~25 nt的非编码 RNA。近年
的研究表明，某些 miRNAs在褐色脂肪细胞分化中
起重要作用。Sun等 [22]研究证实，褐色脂肪中富含
的 miR-193b-365簇参与介导褐色脂肪生成。阻断
miR-193b和 (或 )miR-365的原代褐色脂肪前体细
胞，矮小相关转录因子表达上调，褐色脂肪形成受
抑，成肌标志因子表达增强；而异位表达 miR-193b
和 (或 )miR-365的 C2C12成肌细胞，则表现为肌
生成受抑，褐色脂肪生成增强。Walden等 [23]研究
表明，miR-455表达上调有利于褐色脂肪细胞分化。
在去甲肾上腺素和罗格列酮作用下，miR-455促进
褐色脂肪细胞分化作用更为明显 [24]。
与前述几种 miRNA不同的是，miR-133在肌
肉组织和肌细胞中高表达，促进生肌过程。研究表
明，miR-133直接作用于 PRDM16 3非翻译区，调
控骨骼肌干细胞 (卫星细胞 )向肌细胞或褐色脂肪
细胞的分化。抑制miR-133表达可导致 UCP1、Cidea
等褐色脂肪特异标志表达增加，解偶联呼吸增强，
诱导卫星细胞向褐色脂肪细胞分化；而 miR-133过
表达的前体褐色脂肪细胞，PRDM16、PGC-1α蛋
白以及 UCP1、Cidea等褐色脂肪特异标志基因表达
均显著下降，褐色脂肪细胞分化严重受阻和产热活
性明显降低 [25]。
3.2　浅褐色脂肪细胞的发育来源及调节因子
3.2.1　脂肪组织衍生的干细胞分化与COX-2/PG
途径
b肾上腺素受体活化或冷暴露诱导WAT中形
成的浅褐色脂肪细胞，表型介于经典的褐色和白色
脂肪细胞之间，细胞内有多个小脂滴，线粒体数量
较多，可能由WAT中血管壁的 PPARg+/CD24+的脂
肪祖细胞 (adipocyte progenitors, APs)分化而来 [26]。
Wu等 [27]报道，小鼠皮下脂肪组织中存在浅褐色脂
肪细胞的祖细胞，数量多于内脏脂肪组织。这些祖
细胞体外可分化为浅褐色脂肪细胞，后者在无环磷
酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 刺
激的情况下几乎不表达产热基因包括 UCP1，类似
生命科学 第25卷664
于白色脂肪细胞；一旦受到 cAMP刺激，这些细胞
即可活化、表达与经典褐色脂肪细胞近似水平的
UCP1，提示浅褐色脂肪细胞具有其他脂肪细胞不
具备的在储存能量表型和散失能量表型之间转换的
能力。Wu等 [27]研究还发现，BAT表达浅褐色脂肪
细胞而不是经典褐色脂肪细胞的分子标志物，指出
人体BAT很可能是由浅褐色脂肪细胞构成的。但是，
仅依此报道即判定人体 BAT由浅褐色脂肪细胞构
成，证据还很不充分，尚需更多的研究加以证实。
环氧合酶 2 (cyclooxygenase-2, COX-2)调节整
体能量稳态和脂肪组织代谢。选择性抑制 COX-2，
可延缓癌症患者和荷瘤小鼠的体重丢失和能量消
耗 [28]；COX-2部分敲除鼠表现为脂肪蓄积 [29]。b3-AR
激动剂CL316,243可明显升高内脏WAT COX-2 mRNA
水平，促进WAT合成前列腺素 E2 (prostaglandin E2,
PGE2)和 PGI2
[30]，促使WAT中形成具有产热能力
的诱导性 BAT(褐色样脂肪细胞岛 )[31]。Vegiopoulos
等 [32]基于以下证据指出，COX-2在WAT诱导性
BAT的形成中起重要作用：一方面，CL316,243处
理的野生小鼠，WAT中出现大量多室的、UCP1表
达阳性的、体积较小的脂肪细胞，COX-2表达增强，
应用 COX-2抑制剂塞来考昔则上述现象明显受抑；
另一方面，COX-2过表达的 K5COX2转基因小鼠
WAT中 PG水平明显增加，内脏脂肪组织也出现多
室的、表达 COX-2的褐色样脂肪细胞；而塞来考
昔处理的 K5COX2小鼠WAT COX-2蛋白表达和血
浆 PG水平明显降低，内脏脂肪组织中无褐色样脂
肪细胞。为明确其中的分子机制，Vegiopoulos等 [32]
从WAT的血管基质细胞中分离出 Lin–CD29+CD34+
Sca1+的脂肪祖细胞，应用环前列腺素 (cPGI2)或将
其与 CL316,243处理的小鼠WAT共培养，发现细
胞表达 UCP1 mRNA。若在 Lin–CD29+CD34+Sca1+
细胞分化的过程中给予 cPGI2，则可明显增加 BAT
标志基因的表达。同样地，Vegiopoulos等 [32]用
cPGI2处理人WAT血管基质细胞的研究也取得了类
似的结果。但是，若用 PGI2受体 Ptgir抑制剂孵育
Lin–CD29+CD34+Sca1+祖细胞 [33]或从核受体 PPARg[34]
敲除小鼠分离的 Lin–CD29+CD34+Sca1+祖细胞，然
后应用 cPGI2处理，却未见上述变化。同时，CL316, 243
也无法诱导 Ptgir–/–小鼠和 PPARg+/–小鼠 BAT在
WAT中出现。上述结果证实，WAT中浅褐色脂肪
细胞岛的形成与脂肪祖细胞的分化有关，COX-2/PG
途径及其下游的膜受体 Ptgir和核受体 PPARg参与
介导该过程。
3.2.2　白色脂肪细胞向褐色直接转变及调节因子
对WAT与 BAT的深入研究发现，脂肪组织具
有可塑性，即在特定情况下WAT中出现的浅褐色
脂肪细胞可能是由白色脂肪细胞直接转变形成，并
发现 b3-AR、PGC-1α和 PPARg等信号因子在白色
脂肪细胞向褐色的直接转变中发挥重要作用。
3.2.2.1　b3-AR
b-AR分为 b1、b2和 b3三种亚型 [35]。b3-AR
在啮齿类动物WAT和 BAT中均有较多分布，在人
体中则主要分布在 BAT[36]。b3-AR参与介导实验动
物WAT中浅褐色脂肪细胞的形成，如 Collins等 [37]
研究指出，CL316,243增加WAT脂肪分解，显著
减轻实验小鼠的体重，这与促进富含线粒体的多室
性、UCP1表达阳性的浅褐色脂肪细胞的形成有关。
Himms-Hagen等 [38]进一步研究发现，CL316,243
处理的小鼠WAT中脂肪细胞总量不变，白色脂肪
细胞总量减少，DNA含量降低，细胞无增殖。Mu-
rano等 [39]也发现，寒冷暴露 10 d的 Sv129成年雌
鼠WAT中出现 UCP1阳性的、多室的、富含线粒
体的褐色样脂肪细胞。这些褐色样脂肪细胞的数量
与所丢失的白色脂肪细胞数量基本相同，且寒冷暴
露前后WAT中细胞总数、DNA总量无变化，亦无
细胞凋亡发生。研究证实，这些褐色样脂肪细胞的
形成与 b3-AR活化有关。Jimenez等 [40]以 b3-AR
敲除小鼠和野生小鼠为对象进行对比观察，结果发
现寒冷暴露 10 d后野生型小鼠WAT出现褐色脂肪
细胞，而敲除鼠WAT却没有发现褐色脂肪细胞。
Himms-Hagen等 [38]和 Granneman等 [41]分别于 2000
年和 2005年指出，在 b3-AR激动剂作用下，WAT
中新形成的褐色脂肪细胞来自成熟白色脂肪细胞的
直接转变。2010年，Barbatelli等 [42]更为系统地论
证了 b3-AR与寒冷暴露诱导的WAT中褐色脂肪细
胞形成的关系。该研究发现，寒冷暴露 (6 °C，10 d)
后小鼠皮下WAT(腹股沟WAT)和内脏WAT(子宫
旁WAT)中出现一些 UCP1阳性的褐色样脂肪细胞
(细胞内有少量小室，线粒体兼具褐色与白色特征 )。
定量电镜发现，寒冷暴露并未引起WAT前体脂肪
细胞增加；mRNA检测发现，寒冷暴露不影响细胞
增殖相关蛋白 Ccna1的表达，反而增加抗有丝分裂
蛋白 C/EBPα的表达，支持新出现的褐色样脂肪细
胞不是由前体脂肪细胞分化而来。RT-qPCR检测则
证实，寒冷暴露增强肩胛间 BAT和WAT产热基因
和其他褐色脂肪特异基因的表达，应用 b3-AR抑制
剂却只降低WAT中上述基因的表达。另外该研究
陈士勇，等：褐色脂肪细胞的发育来源研究进展第7期 665
还发现，给予 CL316,243也可诱导小鼠WAT出现
褐色脂肪细胞，且细胞形态与寒冷暴露诱导的褐色
脂肪细胞相一致；而 b3-AR敲除小鼠，即使接受冷
刺激，WAT中也无褐色脂肪细胞形成。基于此，
Barbatelli等 [42]指出，寒冷暴露诱导的WAT中出现
褐色脂肪细胞主要是由 b3-AR介导的成熟白色脂肪
细胞直接转变而来。Vitali等 [43]对寒冷暴露后的
C57BL/6J小鼠的研究也支持白色脂肪细胞可直接
转变为褐色。Emorine等 [44]与 Lowell等 [45]的研究也
证实，寒冷暴露引起WAT中褐色脂肪细胞的出现
与 b3-AR活化有关。交感神经释放的儿茶酚胺也可
与脂肪细胞上的肾上腺素受体结合，并通过 p38/
MAPK途径促进 UCP1和 PGC-1α的转录，增强线
粒体生物合成和能量消耗等 [46]。
尽管 b3-AR激动剂可诱导WAT褐变、增加能
量消耗，但其临床抗肥胖效果并不理想，主要原因
为：一方面，现有 b3-AR激动剂存在心脏、精神、
胃肠等的不良反应 [1]；另一方面，人类与啮齿类动
物的 b3-AR氨基酸序列存在 10%~20%的差异，而
现有 b3-AR激动剂活化人体 b3-AR的效能大多比
较低，激活 b3-AR而不是 b1和 b2-AR的特异性也
比较差。为此，Lowell 等 [45] 提出构建表达人
b3-AR的重组细胞系的设想，以筛选效能高、选择
性强的人体 b3-AR激动剂。
3.2.2.2　PGC-1α
与 WAT 相 比，PGC-1α 在 BAT 中 高 表 达。
PGC-1α作为 PPARg的辅激活因子，可调节褐色脂
肪细胞内 UCP1表达及产热，也可共活化其他转录
因子，作用于脑、肝脏、骨骼肌、心脏等器官，调
节整体能量平衡 [47]。PGC-1α转染的人皮下白色脂
肪细胞可表达 UCP1、呼吸链蛋白、脂肪酸氧化酶
等褐色脂肪细胞的分子标志；功能与代谢研究显示，
这些细胞的脂肪酸氧化增强和产热增加，是具有褐
色脂肪细胞活性的白色脂肪细胞。PGC-1α过表达
的转基因鼠腹股沟皮下WAT中出现许多多室的、
UCP1表达阳性的褐色样脂肪细胞，伴有 UCP1与
Cidea mRNA表达水平上调和其他产热相关基因表
达增强 [48]。PGC-1α基因敲除的褐色前体脂肪细胞
分化不受影响，但是线粒体合成和功能障碍，无法
呈现褐色表型，cAMP诱导的产热能力显著降低 [49]。
Lin等 [50]报道，PGC-1α敲除小鼠褐色脂肪细胞对
寒冷暴露下 cAMP诱导产热基因表达反应减弱，冷
适应产热能力下降。此外，核受体辅阻遏物受体相
互作用蛋白 140 (receptor-interacting protein140, RIP140)、
甾体激素受体 (steroid receptor coactivator, SRC)等
可调节 PGC-1α表达及其转录活性。RIP140可与
PGC-1α直接结合，抑制其与靶基因的结合 [51]。白
色脂肪细胞中，RIP140过表达可抑制线粒体生物合
成与氧化代谢，而WAT中 RIP140基因敲除则可诱
导褐色样脂肪细胞出现 [52]。SRC-1可增强 PGC-1α
对 PPARg转录活性共活化作用，SRC-1敲除时 BAT
UCP1表达减少，适应性产热能力降低。PGC-1α在
BAT等组织中表达依赖于 cAMP表达，C/EBPb可
与 PGC-1α启动子区近端的 cAMP反应元件结合，
促进 PGC-1α表达，介导白色脂肪细胞褐变 [53]。
3.2.2.3　PPARg
过氧化物酶体增殖体激活受体 (peroxisome pro-
liferator activated receptor, PPAR)属于核受体超家
族，有 PPARα、PPARd(b)和 PPARg三种亚型。其中，
PPARg主要在白色和褐色脂肪组织中表达，调节白
色和褐色脂肪细胞的脂质生成 [54]。噻唑烷二酮类药
物 (thiazolidinediones, TZDs)是临床应用的 PPARg
激动剂，包括马来酸罗格列酮、吡格列酮和罗格列
酮等。一系列研究提示，PPARg激动剂可诱导白色
脂肪褐变，如对体外培养的白色脂肪细胞的研究发
现，PPARg激动剂罗格列酮处理可诱导白色脂肪细
胞褐变，表现为线粒体总量增加、氧消耗明显上调、
脂质氧化增强 [55]。Wilson-Fritch等 [56]还发现，罗
格列酮干预的 ob/ob小鼠WAT中线粒体含量增加，
线粒体生成相关基因表达上调，WAT能耗增加。用
匹格列酮治疗糖尿病患者，发现患者皮下脂肪中
mtDNA拷贝数增加，PGC-1α、线粒体转录因子及
脂肪酸氧化相关基因表达上调 [57]。近年来，在
PPARg诱导白色脂肪褐变的机制领域取得了一定进
展。Ohno 等 [58] 指出，PPARg 可与 PRDM16 协同
作用，促使白色脂肪细胞褐变，PRDM16可激活
PPARg转录功能，而 PPARg可延长 PRDM16蛋白
的半衰期，升高 PRDM16蛋白水平。PPARg介导
的白色脂肪细胞褐变还与白色脂肪细胞内源性生成
的 PGC-1b和 CtBPs有关。PPARg激动剂 TZDs可促
使 PRDM16与 PGC-1b结合和反馈性地诱导 PGC-1α
表达 [56]。PPARg激动剂还可促使 CtBPs与 PRDM16
结合，抑制 Retn的生成和 RIP140(有维持白色脂肪
细胞表型作用 )的表达 [59-60]。但是，临床常用的
PPARg激动剂存在增加食欲，甘油三酯在脂肪细胞
内累积，体重增加等副作用。
3.2.2.4　RARα或RXRα
维甲酸 (retinoic acid, RA)可上调实验动物 BAT
生命科学 第25卷666
和骨骼肌中 UCP1 mRNA及蛋白水平，抑制WAT中
瘦素表达 [61]。Mercader等 [62]对 NMRI小鼠和小鼠
胚胎成纤维细胞 (mouse embryonic fibroblasts, MEFs)模
型的研究证实，RA干预降低实验动物体脂含量，
诱导WAT中出现多腔室的浅褐色脂肪细胞，PGC-1α、
UCP1 mRNA等褐色脂肪细胞特异标志物表达增加。
RA不依赖于肾上腺素受体，而是与特异性受体RARα
(retinoid acid receptor α)或 RXRα (retinoid X receptor
α)结合，直接调控 UCP1基因转录 [63]。
3.2.2.5　miRNA-196a
Mori等 [64]报道，寒冷暴露或 b肾上腺素刺激
升高间充质脉管细胞或白色前体细胞 miR-196a水
平，诱导 C/EBPb及 UCP1表达，促进WAT中生
成浅褐色脂肪细胞，并指出该作用可能与 miRNA-
196a转录后抑制白色脂肪基因 HOXc8有关，而
HOXc8被证实与组蛋白去乙酰化酶 3协同作用于
C/EBPb 3调节区，抑制 C/EBPb表达。miR-196a
过表达的转基因鼠表现为肥胖抵抗、能耗增加，提
示诱导形成的浅褐色脂肪细胞具有代谢活性，miR-
196a-Hoxc8-C/EBPb通路可作为诱导WAT褐变的
分子靶点。
4　结语
近年来，认识 BAT、挖掘其在肥胖防制中的应
用价值成为代谢病研究的一大热点，在褐色脂肪细
胞发育来源及调节机制方面也取得了很多突破性的
进展。然而，人类认识褐色脂肪细胞的里程才刚刚
开始，还有许多难题需要解决。首先，目前已有的
研究资料大多来自于啮齿类动物，结果外推到人时
面临挑战，需要建立可用的人体模型细胞。其次，
浅褐色脂肪细胞对能量消耗的贡献及对整体代谢的
影响还需探讨。再次，关于WAT褐变的机制，尽
管目前的证据指向脂肪组织衍生的干细胞分化和白
色脂肪细胞的直接转变两种作用，但是不能排除两
种机制的共同作用，若为两种机制同时参与，是哪
种机制为主等均有待阐明。相信以 BAT为靶点，
探索安全有效的、诱导WAT中褐色脂肪细胞形成
和活化的方法必将成为代谢病研究的新方向。
[参　考　文　献]
[1] Tews D, Wabitsch M. Renaissance of brown adipose tis-
sue. Horm Res Paediatr, 2011, 75(4): 231-9
[2] Enerback S. Human brown adipose tissue. Cell Metab,
2010, 11(4): 248-52
[3] Hany TF, Gharehpapagh E, Kamel E, et al. Brown adipose
tissue: a factor to consider in symmetrical tracer uptake in
the neck and upper chest region. Eur J Nucl Med Mol Im-
aging, 2002, 29(10): 1393-8
[4] Cohade C, Osman M, Pannu HK, et al. Uptake in supra-
clavicular area fat (“USA-Fat”): description on 18F-FDG
PET/CT. J Nucl Med, 2003, 44(2): 170-6
[5] Yeung HW, Grewal RK, Gonen M, et al. Patterns of 18F-
FDG uptake in adipose tissue and muscle: a potential
source of false-positives for PET. J Nuclear Med, 2003,
44(11): 1789-96
[6] Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B. Unexpected evi-
dence for active brown adipose tissue in adult humans.
Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 293(2): E444-52
[7] Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification
and importance of brown adipose tissue in adult humans.
N Engl J Med, 2009, 360(15): 1509-17
[8] Saito M, Okamatsu-Ogura Y, Matsushita M, et al. High
incidence of metabolically active brown adipose tissue in
healthy adult humans: effects of cold exposure and adipos-
ity. Diabetes, 2009, 58(7): 1526-31
[9] Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, et al. Functional brown
adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med, 2009,
360(15): 1518-25
[10] Commins SP, Watson PM, Padgett MA, et al. Induction of
uncoupling protein expression in brown and white adipose
tissue by leptin. Endocrinology, 1999, 140(1): 292-300
[11] Stanford KI, Middelbeek RJ, Townsend KL, et al. Brown
adipose tissue regulates glucose homeostasis and insulin
sensitivity. J Clin Invest, 2013, 123(1): 215-23
[12] Astrup A, Bulow J, Madsen J, et al. Contribution of BAT
and skeletal muscle to thermogenesis induced by ephed-
rine in man. Am J Physiol, 1985, 248(5): e507-15
[13] Vijgen GH, Bouvy ND, Teule GJ, et al. Brown adipose
tissue in morbidly obese subjects. PLoS One, 2011, 6(2):
e17247
[14] Yoneshiro T, Aita1 S, Matsushital M, et al. Age-related
decrease in cold-activated brown adipose tissue and accu-
mulation of body fat in healthy humans. Obesity, 2012,
19(9): 1755-60
[15] Rothwell NJ, Stock MJ. Luxuskonsumption, diet-induced
thermogenesis and brown fat: the case in favour. Clin Sci
(Lond), 1983, 64(1): 19-23
[16] Seale P, Bjork B, Yang WL, et al. PRDM16 controls a
brown fat/skeletal muscle switch. Nature, 2008, 454
(7207): 961-7
[17] Sanchez-Gurmaches J, Hung CM, Sparks CA, et al. PTEN
loss in the Myf5 lineage redistributes body fat and reveals
subsets of white adipocytes that arise from Myf5 precur-
sors. Cell Metab, 2012, 16(3): 348-62
[18] Seale P, Conroe HM, Estall J, et al. PRDM16 determines
the thermogenic program of subcutaneous white adipose
tissue in mice. J Clin Invest, 2011, 121(1): 96-105
[19] Kajimura S, Seale P, Tomaru T, et al. Regulation of the
brown and white fat gene programs through a PRDM16/
CtBP transcriptional complex. Genes Dev, 2008, 22(10):
1397-409
陈士勇，等：褐色脂肪细胞的发育来源研究进展第7期 667
[20] Kajimura S, Seale P, Kubota K, et al. Initiation of myo-
blast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBPb tran-
scriptional complex. Nature, 2009, 460(7259): 1154-8
[21] Tseng YH, Kokkotou E, Schulz1 TJ, et al. New role of
bone morphogenetic protein 7 in brown adipogenesis and
energy expenditure. Nature, 2008, 454(7207): 1000-4
[22] Sun L, Xie HM, Mori MA, et al. Mir193b-365 is essential
for brown fat differentiation. Nat Cell Biol, 2011, 13(8):
958-65
[23] Walden TB, Timmons JA, Keller P, et al. Distinct expres-
sion of muscle-specific microRNAs (myomirs) in brown
adipocytes. J Cell Physiol, 2009, 218(2): 444-9
[24] Eisenberg I, Eran A, Nishino I, et al. Distinctive patterns
of microRNA expression in primary muscular disorders.
Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(43): 17016-21
[25] Yin H, Pasut A, Soleimani VD, et al. MicroRNA-133
controls brown adipose determination in skeletal muscle
satellite cells by targeting prdm16. Cell Metab, 2013,
17(2): 210-24
[26] Rodeheffer MS, Birsoy K, Friedman JM. Identification of
white adipocyte progenitor cells in vivo. Cell, 2008,
135(2): 240-9
[27] Wu J, Bostrom P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a
distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human.
Cell, 2012, 150(2): 366-76
[28] Davis TW, Zweifel BS, ONeal JM, et al. Inhibition of cy-
clooxygenase-2 by celecoxib reverses tumor induced
wasting. J Pharmacol Exp Ther, 2004, 308(3): 929-34
[29] Fain JN, Ballou LR, Bahouth SW. Obesity is induced in
mice heterozygous for cyclooxygenase-2. Prostaglandins
Other Lipid Mediat, 2001, 65(4): 199-209
[30] Guerra C, Koza RA, Yamashita H, et al. Emergence of
brown adipocytes in white fat in mice is under genetic
control. Effects on body weight and adiposity. J Clin In-
vest, 1998, 102(2): 412-20
[31] Gesta S, Tseng YH, Kahn CR. Developmental origin of
fat: tracking obesity to its source. Cell, 2007, 131(2): 242-
56
[32] Vegiopoulos A, Muller-Decker K, Strzoda D, et al. Cy-
clooxygenase-2 controls energy homeostasis in mice by de
novo recruitment of brown adipocytes. Science, 2010,
328(5982): 1158-85
[33] Murata T, Ushikubi F, Matsuoka T, et al. Altered pain per-
ception and inflammatory response in mice lacking prosta-
cyclin receptor. Nature, 1997, 388(6643): 678-82
[34] Falcetti E, Flavell DM, Staels B, et al. IP receptor-depen-
dent activation of PPARg by stable prostacyclin analogues.
Biochem Biophys Res Commun, 2007, 360(4): 821-7
[35] Strosberg AD. Structure, function, and regulation of
adrenergic receptors. Protein Sci, 1993, 2(8): 1198-209
[36] Krief S, Lonnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribu-
tion of b3-adrenergic receptor mRNA in man. J Clin In-
vest, 1993, 91(1): 344-9
[37] Collins S, Daniel KW, Petro AE, et al. Strain-specific re-
sponse to b3-adrenergic receptor agonist treatment of diet-
induced obesity in mice. Endocrinology, 1997, 138 (1):
405-13
[38] Himms-Hagen J, Melnyk A, Zingaretti MC, et al. Mul-
tilocular fat cells in WAT of CL-316243-treated rats derive
directly from white adipocytes. Am J Physiol Cell Physiol,
2000, 279(3): C670-81
[39] Murano I, Zingaretti CM, Cinti S. The adipose organ of
Sv129 mice contains a prevalence of brown adipocytes
and shows plasticity after cold exposure. Adipocytes,
2005, 1(2): 121-30
[40] Jimenez M, Barbatelli G, Allevi R, et al. b3-adrenoceptor
knockout in C57BL/6J mice depresses the occurrence of
brown adipocytes in white fat. Eur J Biochem, 2003,
270(4): 699-705
[41] Granneman JG, Li P, Zhu Z, et al. Metabolic and cellular
plasticity in white adipose tissue I: effects of b3-adrener-
gic receptor activation. Am J Physiol Endocrinol Metab,
2005, 289(4): E608-16
[42] Barbatelli G, Murano I, Madsen L, et al. The emergence
of cold-induced brown adipocytes in mouse white fat de-
pots is determined predominantly by white to brown adi-
pocyte transdifferentiation. Am J Physiol Endocrinol Me-
tab, 2010, 298(6): E1244-53
[43] Vitali A, Murano I, Zingaretti MC, et al. The adipose or-
gan of obesity-prone C57BL/6J mice is composed of
mixed white and brown adipocytes. J Lipid Res, 2012,
53(4): 619-29
[44] Emorine LJ, Marullo S, Briend-Sutren MM, et al. Molecu-
lar characterization of the human b3-adrenergic receptor.
Science, 1989, 245(4922): 1118-21
[45] Lowell M, Flier JS. Brown adipose tissue, b3-adrenergic
receptors, and obesity. Annu Rev Med, 1997, 48: 307-16
[46] Collins S, Bordicchia M. Heart hormones fueling a fire in
fat. Adipocyte, 2013, 2(2): 1-6
[47] Liang H, Ward WF. PGC-1α: a key regulator of energy
metabolism. Adv Physiol Educ, 2006, 30(4): 145-51
[48] Tiraby C, Tavernier G, Lefort C, et al. Acquirement of
brown fat cell features by human white adipocytes. J Biol
Chem, 2003, 278(35): 33370-6
[49] Uldry M, Yang W, St-Pierre J, et al. Complementary ac-
tion of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis
and brown fat differentiation. Cell Metab, 2006, 3(5): 333-
41
[50] Lin JD, Wu PH, Tarr PT, et al. Defects in adaptive energy
metabolism with CNS-linked hyperactivity in PGC-1α
null mice. Cell, 2004, 119(1): 121-35
[51] Hallberg M, Morganstein DL, Kiskinis E, et al. A func-
tional interaction between RIP140 and PGC-1α regulates
the expression of the lipid droplet protein CIDEA. Mol
Cell Biol, 2008, 28(22): 6785-95
[52] Leonardsson G, Steel JH, Christian M, et al. Nuclear re-
ceptor corepressor RIP140 regulates fat accumulation.
Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(22): 8437-42
[53] Karamanlidis G, Karamitri A, Docherty K, et al. C/EBPb
reprograms white 3T3-L1 preadipocytes to a brown adipo-
cyte pattern of gene expression. J Biol Chem, 2007,
282(34): 24660-9
[54] Ferre P. The biology of peroxisome proliferator-activated
receptors relationship with lipid metabolism and insulin
生命科学 第25卷668
sensitivity. Diabetes, 2004, 53(Suppl 1): S43-S50
[55] Wilson-Fritch L, Burkart A, Bell G, et al. Mitochondrial
biogenesis and remodeling during adipogenesis and in re-
sponse to the insulin sensitizer rosiglitazone. Mol Cell
Biol, 2003, 23(3): 1085-94
[56] Wilson-Fritch L, Nicoloro S, Chouinard M, et al. Mito-
chondrial remodeling in adipose tissue associated with
obesity and treatment with rosiglitazone. J Clin Invest,
2004, 114(9): 1281-9
[57] Bogacka I, Xie H, George A, et al. Pioglitazone induces
mitochondrial biogenesis in human subcutaneous adipose
tissue. Diabetes, 2005, 54(5): 1392-9
[58] Ohno H, Shinoda K, Spiegelman BM, et al. PPARg ago-
nists induce a white-to-brown fat conversion through sta-
bilization of PRDM16 protein. Cell Metab, 2012, 15(3):
395-404
[59] Nascimento CO, Hunter CL, Trayhurn P. Regulation of
haptoglobin gene expression in 3T3-L1 adipocytes by cy-
tokines, catecholamines, and PPARg. Biochem Biophys
Res Commun, 2004, 313(3): 702-8
[60] Castriota G, Thompson GM, Lin Y, et al. Peroxisome pro-
liferator-activated receptor g agonist inhibit adipocyte ex-
pression of α1-acid glycoprotein. Cell Biol Int, 2007,
31(6): 586-91
[61] Kumar M, Scarpace P. Differential effects of retinoic acid
on uncoupling protein-1 and leptin gene expression. J
Endocrinol, 1998, 157(2): 237-43
[62] Mercader J, Ribot J, Muranoet I, et al. Remodeling of
white adipose tissue after retinoic acid administration in
mice. Endocrinology, 2006, 147(11): 5325-32
[63] Alvarez R, Andres JD, Yubero P, et al. A novel regulatory
pathway of brown fat thermogenesis. Retinoic acid is a
transcriptional activator of the mitochondrial uncoupling
protein gene. J Biol Chem, 1995, 270(10): 5666-73
[64] Mori M, Nakagami H, Rodriguez-Araujo G, et al. Essen-
tial role for miR-196a in brown adipogenesis of white fat
progenitor cells. PLoS Biol, 2012, 10(4): e1001314