全 文 ：第 １２卷第 ６期
２０１４年 １１月
生　 物　 加　 工　 过　 程
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｖｏｌ􀆰 １２ Ｎｏ􀆰 ６
Ｎｏｖ􀆰 ２０１４
ｄｏｉ：１０􀆰 ３９６９ ／ ｊ􀆰 ｉｓｓｎ􀆰 １６７２－３６７８􀆰 ２０１４􀆰 ０６􀆰 ０１６
收稿日期：２０１３－０４－１６
基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１２ＡＡ０２１２０１）
作者简介：陈晓春（１９８１—），男，江苏启东人，博士，助理研究员，研究方向：结晶生物化工，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｃｘｃ＿１９８１＠ １６３􀆰 ｃｏｍ
水 ／乙醇溶剂中阿奇霉素的热力学及多晶型研究
陈晓春１，黄小权１，２，陈长保１，２，付天松１，２
（１􀆰 南京工业大学 生物与制药工程学院，南京 ２１１８００； ２􀆰 南阳同凯生物技术有限公司，南阳 ４７３０００）
摘　 要：在 ２７８􀆰 ２～３０８􀆰 ２ Ｋ温度范围内，测定阿奇霉素在水 ／乙醇混合溶剂中的溶解度，根据固液平衡理论建立了
该体系的溶解度修正模型。 采用 Ｘ线粉末衍射法和差示扫描量热法，对阿奇霉素在不同温度、不同体积比的水 ／乙
醇混合溶剂中得到的晶体进行鉴别。 同时利用溶解度数据估算了阿奇霉素在水 ／乙醇体系中的溶解热（－２５􀆰 ２６ ～
－１６􀆰 １１ ｋＪ ／ ｍｏｌ）、混合热（ ９􀆰 ９４～ ３􀆰 ２５ ｋＪ ／ ｍｏｌ）。 通过溶液化学理论推导了阿奇霉素溶剂化平衡常数 Ｋ与活度系
数 γ２ 的方程： γ２ ＝ １ ／ （１ ＋ Ｋ） ，建立了溶剂化焓与温度、水 ／乙醇两者体积比（φ）之间的关系式，为 ΔＨ ＝
ＲＴｌｎ（１７􀆰 ８６ｅｘｐ（３􀆰 ４φ） － １） 。 采用溶析结晶方法得到的 ６种阿奇霉素晶体，均属单斜晶系，但具有不同的晶胞参
数且其密度和熔点也不同。 同时发现温度越高，水 ／乙醇体积比越大，得到的晶体稳定性越差（晶体的熔点和密度
降低）。 在水 ／乙醇混合溶剂的溶析结晶体系中，产生阿齐霉素多晶型的现象与溶剂化作用的强弱有关。
关键词：阿奇霉素；溶解度；多晶型；混合热；溶剂化平衡常数；溶剂化焓
中图分类号：ＴＱ４　 　 　 　 文献标志码：Ａ　 　 　 　 文章编号：１６７２－３６７８（２０１４）０６－００８４－０６
Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｏｆ ａｚｉｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｍｉｘｅｄ ｗａｔｅｒ⁃ｅｔｈａｎｏｌ ｓｏｌｖｅｎｔ
ＣＨＥＮ Ｘｉａｏｃｈｕｎ１，ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｑｕａｎ１，２，ＣＨＥＮ Ｃｈａｎｇｂａｏ１，２，ＦＵ Ｔｉａｎｓｏｎｇ１，２
（１􀆰 Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｔｅｃｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１１８００，Ｃｈｉｎａ；
２􀆰 Ｎａｎｙａｎｇ ｗｉｔｈ Ｋａｙ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ．，Ｎａｎｇｙａｎｇ ４７３０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ⁃ｅｔｈａｎｏｌ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ
ｂｅｔｗｅｅｎ ２７８􀆰 ２ ａｎｄ ３０８􀆰 ２ Ｋ􀆰 Ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ⁃
ｌｉｑｕｉｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｔｈｅｏｒｙ􀆰 Ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｘｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｒａｔｉｏ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ ｕｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ Ｘ⁃ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ （ＸＲＤ） ａｎｄ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ）􀆰 Ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｈｅａｔ （ －２５􀆰 ２６⁃－１６􀆰 １１ ｋＪ ／ ｍｏｌ） ａｎｄ ｔｈｅ ｍｉｘｉｎｇ
ｈｅａｔ （－９􀆰 ９４⁃－３􀆰 ２５ ｋＪ ／ ｍｏｌ） ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗｅｒｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ􀆰 Ｔｈｅ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ γ２ａｎｄ ｔｈｅ ｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｋ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗａｓ ｄｅｄｕｃｅｄ ａｓ
ｆｏｌｌｏｗｓ： γ２ ＝ １ ／ （１ ＋ Ｋ） ． Ａｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｅｎｔｈａｌｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ
ｖｏｌｕｍｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｔｈａｎｏｌ （φ） ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｘｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （ ΔＨ ＝ ＲＴｌｎ（１７􀆰 ８６ｅｘｐ（３􀆰 ４φ） － １） ）􀆰 Ｓｉｘ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ
ａｎｔｉ⁃ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｅｌｏｎｇ ｔｏ ｃｌｉｎｏｒｈｏｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ
ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ􀆰 Ｉｔ ｗａｓ ａｌｓｏ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｔｈａｔ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｃｒｙｓｔａｌ ｂｅｃｏｍｅ ｗｅａｋｅｒ （ ｔｈｅ ｍｅｌｔｉｎｇ
ｐｏｉｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ） ａｓ ｔｈｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ ｉｎ ｍｉｘｅｄ
ｓｏｌｖｅｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ􀆰 Ａｓ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ，ｉｎ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ⁃ｅｔｈａｎｏｌ ａｎｔｉ⁃ｓｏｌｖｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ
ａｚｉｈｒｏｍｙｃｉｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ􀆰
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ；ｓａｌｖａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ；ｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｅｎｔｈａｌｐｙ
　 　 近年来，随着药物多晶型在改善生物利用度及
药效作用方面的发现，药物的多晶型研究受到了国
内外的高度重视。 阿奇霉素是第一个半合成氮杂
１５元环大环内酯类抗生素，由于具有半衰期长、给
药次数少、疗程较短和不良反应发生率低等优
势［１－２］，在抗感染药物市场上一直是炙手可热的品
种。 目前，国内外关于阿奇霉素多晶型的研究仅局
限于晶型的鉴别［３－６］，对阿奇霉素指定晶型的定向
制备过程以及不同晶型对药物溶出度、生物利用度
影响的研究鲜有报道，因此对阿奇霉素多晶型制备
过程的研究已迫在眉睫。
本文着手于阿奇霉素相平衡数据的测定及热
力学研究，从溶剂化角度解释了水 ／乙醇混合溶剂
中产生多晶型的可能原因，为阿奇霉素指定晶型的
定向制备提供了理论依据，同时为阿奇霉素多晶型
对药物生物利用度及药效的研究奠定基础。
１　 实验方法
１􀆰 １　 实验药品
阿奇霉素原料，上海现代制药股份有限公司；
其他试剂均为市售分析纯。
１􀆰 ２　 实验仪器
Ｘ线粉末衍射仪，日本理学公司；ＤＳＣ２０４ 差热
分析仪，德国耐驰公司；ＪＳＭ ５９００ 型扫描电镜，日
本电子公司。
１􀆰 ３　 实验方法
１􀆰 ３􀆰 １　 溶解度的测定方法
采用静态法测定溶解度，即在恒定温度、水 ／乙
醇体积比等条件下将溶剂和过量溶质搅拌混合，经
长时间溶解趋于平衡后，采用高效液相色谱法测定
了 ２７８􀆰 ２ ～ ３０８􀆰 ２ Ｋ 范围内，阿奇霉素在不同温度、
不同比例下的水 ／乙醇混合溶剂中的溶解度。
１􀆰 ３􀆰 ２　 阿奇霉素多晶型的制备
以热力学为基础，在相同的溶液浓度、ｐＨ、搅拌
速度等条件下，溶析结晶得到 ６种不同温度和水 ／乙
醇两者体积比（φ）下的阿奇霉素晶体，并采用 Ｘ 线
粉末衍射法及差示扫描量热法对其进行了鉴定。
１􀆰 ３􀆰 ３　 Ｘ线粉末衍射分析
在工作条件为 ２􀆰 ２ ｋＷ铜靶 Ｋα（λ ＝ １􀆰 ５４０ ５６）、
固体探测器、扫描范围 ５° ～ ８０°、扫描速度 １０ （°） ／
ｍｉｎ时。 分别测定不同溶剂结晶得到的阿奇霉素多
晶型的 Ｘ线粉末衍射图。
１􀆰 ３􀆰 ４　 差热和热重分析
分别称取不同溶剂结晶得到的阿奇霉素多晶
型 ９ ~３７ ｍｇ 装入铝坩埚，保护气 Ｎ２ 的气速为 ３０
ｍＬ ／ ｍｉｎ，升温范围为 １７ ~２００ ℃，升温速率为 １０􀆰 ０
Ｋ ／ ｍｉｎ。 分别测定 ＤＳＣ 差示扫描量热曲线和 ＴＧＡ
热重曲线。
１􀆰 ３􀆰 ５　 扫描电镜表征
采用 ＪＳＭ ５９００型扫描电镜观察不同溶剂结晶
得到的阿奇霉素多晶型 ２００～８ ０００倍的放大图并用
数码相机拍下显微照片，观察比较。
１􀆰 ４　 检测方法
以 ｐＨ＝ ６􀆰 ０的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，采
用紫外 可见分光光度法测定，检测波长为 ４８２ ｎｍ。
２　 结果与讨论
２􀆰 １　 溶解度
在 ２７８􀆰 ２～ ３０８􀆰 ２ Ｋ 范围内，测定阿奇霉素在不
同温度、不同比例下的水 ／乙醇混合溶剂中的溶解
度曲线，结果分别见图 １和图 ２（图 １中的 Ｂ 为初始
结晶体积的倍数）。
图 １　 阿奇霉素溶解度随温度的变化曲线
Ｆｉｇ􀆰 １　 Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗｉｔｈ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
由图 １和 ２可知：阿奇霉素在水 ／乙醇混合溶剂
中的溶解度随温度升高而缓慢增大，这与阿奇霉素
在溶液中的溶解为吸热过程相一致；另一方面，溶
解度随水 ／乙醇体积比的增大而显著减小，其原因
５８　 第 ６期 陈晓春等：水 ／乙醇溶剂中阿奇霉素的热力学及多晶型研究
图 ２　 阿奇霉素溶解度随水 ／乙醇体积比的变化曲线
Ｆｉｇ􀆰 ２　 Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ
ｒａｔｉｏ ｂｅｔｗｅｅｎ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｔｈａｎｏｌ
可能是混合溶剂的极性随纯水含量的增加而增加，
根据相似相溶原理，弱极性物质阿奇霉素的溶解度
也随之降低。 对比可以发现，不同体积比的水 ／乙
醇混合溶剂对阿奇霉素的溶解度影响较温度显著，
所以在结晶体系的选择上优先考虑溶析结晶。
２􀆰 ２　 溶解度模型的建立
根据流体相平衡分子热力学理论［７ １１］，对固液二
相共存物系，有普遍化的描述固液平衡溶解度方程
ｌｎ ｘ２γ２( ) ＝
ΔＨｔｐ
Ｒ
１
Ｔｔｐ
－ １
Ｔ
æ
è
ç
ö
ø
÷ －
ΔＣｐ
Ｒ ｌｎ
Ｔｔｐ
Ｔ
－
Ｔｔｐ
Ｔ
＋ １
æ
è
ç
ö
ø
÷ －
ΔＶ
ＲＴ
（ｐ － ｐｔｐ） （１）
式中： γ２为溶质活度系数； ｘ２为溶质摩尔分率；ΔＨｔｐ
为融化焓 （ Ｊ ／ ｍｏｌ）；ΔＣｐ 为定压比热容变化 （ ＫＪ ／
（ｍｏｌ·Ｋ）））；Ｔｔｐ为熔点（Ｋ）；ｐ 为压强（Ｐａ）；Ｒ 为常
数。 当忽略压力和热容的影响，三相点温度用熔点
替代时，方程可简化为
ｌｎ（ｘ２γ２） ＝
ΔＨｍｅｌ
Ｒ
１
Ｔｍｅｌ
－ １
Ｔ
æ
è
ç
ö
ø
÷ （２）
式中： ΔＨｍｅｌ 为熔化焓（ Ｊ ／ ｍｏｌ）； Ｔｍｅｌ 为溶质的熔点
（Ｋ）。
结合阿奇霉素溶解特性，推导出适合三元体系
中溶质摩尔组分的计算公式，建立了适合该体系的
溶解度模型，并计算相关结晶热力学数据。
在三元体系中，溶质的摩尔分数可表达为
ｘ２ ＝
ｃ２
ｃ１ ＋ ｃ２ ＋ ｃ３
（３）
式中：ｃ为单位体积饱和溶液中各组分的物质的量
（ｍｏｌ ／ Ｌ）；下标 １、２ 和 ３ 分别表示乙醇、溶质和水，
其中
ｃ１ ＝
ρ１
Ｍ１
·
Ｖ１
Ｖ
＝ ｆ１（Ｔ）
Ｖ１
Ｖ
（４）
ｃ３ ＝
ρ３
Ｍ３
·
Ｖ３
Ｖ
＝ ｆ３（Ｔ）
Ｖ３
Ｖ
（５）
式中：ρ１、Ｍ１和 ρ３、Ｍ３分别为无水乙醇、纯水的密度
（ｇ ／ ｃｍ）和摩尔质量（ｇ ／ ｍｏｌ）；Ｖ１和 Ｖ３分别为乙醇和
纯水混合前的体积（ｍＬ）；ｆ（Ｔ）为温度函数。
实验数据表明，在溶液体系中，溶质的摩尔浓
度相对较低，因此式（３）可变形为
ｘ２ ＝
ｃ２
ｆ１（Ｔ）
Ｖ１
Ｖ
＋ ｆ３（Ｔ）
Ｖ３
Ｖ
＝
ｃ２
Ｆ（Ｔ，φ）
（６）
式中 Ｆ（Ｔ，φ）为温度和水 ／乙醇体积比的函数。
在三元体系中，溶质的溶解必然会引起溶液体
积的变化，特别是溶解度因溶液状态的差异而变化
显著的物质，溶解过程中体积的变化是不可忽视
的。 一般来说，溶液体积的变化与溶液的状态有很
大的关系，可表达为
ΔＶ ＝ ｆ２（Ｔ，φ）Ｖ （７）
式中：ΔＶ为溶质溶解过程中引起的体积变化量；Ｖ
为溶液的总体积。
假设 Ｖ３ ＝ Ｖ１φ ，而 Ｖ１ ＋ ΔＶ ＋ Ｖ３ ＝ Ｖ ，可得到：
Ｖ１
Ｖ
＝ １
１ ＋ φ
１ － ｆ２（Ｔ，φ）[ ] （８）
Ｖ３
Ｖ
＝ φ
１ ＋ φ
１ － ｆ２（Ｔ，φ）[ ] （９）
式中 φ为水 ／乙醇的体积比。
采用本实验自行设计的结晶器装置测得乙醇
与纯水［１２］在 ２７８􀆰 ２～３０８􀆰 ２ Ｋ下的密度 ρ１、 ρ３与 １ ／ Ｔ
的函数关系为：
ρ１ ＝ ８􀆰 ８５５ × １０４ ／ Ｔ ＋ ４９０􀆰 ３ （１０）
ρ３ ＝ ３􀆰 ５７０ × １０４ ／ Ｔ ＋ ８７６􀆰 ５ （１１）
　 　 在 ２７８􀆰 ２ ～３０８􀆰 ２ Ｋ下，溶质引起的溶液体积变
化程度由实验数据关联得到
ｆ２ Ｔ，φ( ) ＝ － ２􀆰 ５１３ ＋ ９􀆰 ２９ × １０
－３Ｔ( )ｅｘｐ － ３􀆰 ０６φ( )
（１２）
　 　 综上所述，修正式 Ｆ（Ｔ，φ） 可表达为
Ｆ（Ｔ，φ） ＝ １
１ ＋ φ
ｆ１（Ｔ） ＋ ｆ３（Ｔ）φ( ) １ － ｆ２（Ｔ，φ）( )
（１３）
　 　 根据固液平衡溶解度方程，建立了溶解度修正
模型
ｃ２ ＝
１
１
γ
２
ｅｘｐ
ΔＨｍ
Ｒ
（ １
Ｔｍ
－ １
Ｔ
）
æ
è
ç
ö
ø
÷
é
ë
êê
ù
û
úú
Ｆ（Ｔ，φ） （１４）
６８ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １２卷　
　 　 采用非线性最小二乘法回归模型参数，回归结
果如表 １所示。
表 １　 模型参数回归结果表
Ｔａｂｌｅ １　 Ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｅｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
φ γ２ ／ １０
－２ΔＨｍｅｌ ／ （１０
４Ｊ·ｍｏｌ－１） Ｔｍ ／ Ｋ
０ ６􀆰 ４６２ ３ －３􀆰 ４９０ ３８９􀆰 ５
０􀆰 ２ ３􀆰 ５８７ ４ －３􀆰 ３９５ ３８８􀆰 ９
０􀆰 ３ ２􀆰 ０６２ ４ －３􀆰 ０２９ ３８８􀆰 ６
０􀆰 ５ １􀆰 １００ ０ －２􀆰 ７６８ ３８７􀆰 ８
０􀆰 ８ ０􀆰 ５５０ ０ －２􀆰 ３７７ ３８７􀆰 ５
１􀆰 ０ ０􀆰 ２７５ ０ －１􀆰 ９６７ ３８６􀆰 ７
１􀆰 ２ ０􀆰 １３７ ５ －１􀆰 ７１７ ３８６􀆰 １
１􀆰 ５ ０􀆰 ００５ ０ －１􀆰 ４８６ ３８５􀆰 ６
由表 １ 可知，模型回归得到的熔点范围为
３８５􀆰 ６～３８９􀆰 ５ Ｋ，此范围与化工词典中的数据基本
吻合（３８５􀆰 ２～３８８􀆰 ２ Ｋ）。 采用溶质摩尔浓度为目标
函数对模型进行评价，误差采用式（１５）表示的平均
百分比形式。
ε ＝ １００
ｎ ∑
ｃｃａｌ２ － ｃｅｘｐ２
ｃｅｘｐ２
（１５）
式中 ｃｅｘｐ２ 、 ｃｃａｌ２ 分别为溶质摩尔浓度的实验值和计
算值。
阿奇霉素在不同体积比的水 ／乙醇混合溶剂中溶
解度回归结果误差分析及模型回归系数如表 ２所示。
由表 ２中的模型回归系数（Ｒ２）可以看出，此修正模型
适合该溶液体系，对溶解度数据关联效果较好。
２􀆰 ３　 阿奇霉素的多晶型现象及鉴别
众所周知，多晶型特征上的差异源于它们晶胞
结构的不同。 按照有机分子在形成晶胞时的不同
方式，主要有以下 ２ 种形成机制［１３］：填充多晶型和
构象多晶型。 此外，溶剂分子和溶质分子之间的相
互作用而形成的溶剂化晶体，称为假多晶型现象。
假多晶型现象在医药结晶中很常见［１４－１５］，研究表
明［１６－１９］，药物的多晶型产生与药物分子结构有关，
亦与结晶过程所用溶剂种类及组成、溶液浓度、温
度及工艺条件等有密切的关系。 同时晶型表现在
晶体结构、密度、溶解度、熔点等方面的差异可用作
为晶型的鉴别的依据。
国内外专利研究报道［３－６］，阿奇霉素在不同水 ／
有机溶剂体系中可以形成多晶型，并通过核磁共振
分析，其光谱中具有相应的溶剂峰，目前对其结晶
过程中操作条件对晶型的影响及机制研究未见报
道。 本论文实验得到 ６ 种的阿奇霉素晶体 Ｘ 线粉
末衍射结果如图 ３所示。
表 ２　 阿奇霉素在不同溶剂溶解度回归结果误差分析
Ｔａｂｌｅ ２　 Ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｗａｔｅｒ⁃ｍｅｔｈａｎｏｌ ｖｏｌｕｍｅ ｒａｔｉｏ
φ ε Ｒ２
０ ０􀆰 ４７１ ０􀆰 ９９８ ２
０􀆰 ２ ０􀆰 ７５３ ０􀆰 ９９３ ７
０􀆰 ３ ０􀆰 ４４９ ０􀆰 ９８６ ８
０􀆰 ５ ０􀆰 １８０ ０􀆰 ９９２ ０
０􀆰 ８ ０􀆰 １１７ ０􀆰 ９９０ ３
１􀆰 ０ ０􀆰 ０６８ ０􀆰 ９９７ ８
１􀆰 ２ ０􀆰 ００９ ０􀆰 ９９８ ９
１􀆰 ５ ０􀆰 ００６ ０􀆰 ９８８ ２
图 ３　 阿奇霉素 ６种晶体 Ｘ线粉末衍射对照图谱
Ｆｉｇ􀆰 ３　 ＸＲＤ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｉｘ ａｚｉｈｒｏｍｙｃｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｓ
从图 ３可知：６种晶体的主峰位置基本重合，衍射数
据存在的差别，通过计算得到 ６ 种晶体均属单斜晶
系，但具有不同的晶胞参数。
从图 ４阿奇霉素晶体差示扫描量热分析对照图
可以看出，６ 种晶体在 １２０􀆰 ０ ～ １４３􀆰 ７℃有不同的熔
点，且熔点差别明显，可作为专属性鉴别方法。
ｎ ＡＺＭ表示在相同的外界条件下，温度和纯水 ／乙醇比
分别为 ２８３􀆰 ２ Ｋ、０􀆰 ６；２８３􀆰 ２ Ｋ、１􀆰 ０；２８３􀆰 ２ Ｋ、１􀆰 ５；３０３􀆰 ２ Ｋ、０􀆰 ６；
３０３􀆰 ２ Ｋ、１􀆰 ０和 ３０３􀆰 ２ Ｋ、１􀆰 ５时结晶得到的阿奇霉素晶体（下同）。
图 ４　 阿奇霉素 ６种晶体热分析（ＤＳＣ）对照图
Ｆｉｇ􀆰 ４　 ＤＳＣ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｓｉｘ ａｚｉｈｒｏｍｙｃｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｓ
７８　 第 ６期 陈晓春等：水 ／乙醇溶剂中阿奇霉素的热力学及多晶型研究
从表 ３可以看出，６种晶体均属单斜晶系，但具
有不同的晶胞参数，且其密度和熔点也不同。 同时
发现温度越高，水与乙醇体积比越大，得到的晶体
熔点和密度，稳定性越差。
表 ３　 ６种晶体的结构和物化性质差别
Ｔａｂｌｅ ３　 Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ
晶体 β ／ （°） Ｖ ／ ｎｍ３ ρ ／ （ｇ·ｍＬ－１） ｔｍｅｌ ／ ℃
１ ＡＺＭ １０８􀆰 ６ ４􀆰 ６８７ ３４ １􀆰 １８ １４３􀆰 ７
２ ＡＺＭ １１１􀆰 ６９ ４􀆰 ３４２ ２８ １􀆰 １５ １３４􀆰 ２
３ ＡＺＭ １１１􀆰 ４８ ４􀆰 ３４５ ２６ １􀆰 １４ １２８􀆰 ４
４ ＡＺＭ １１０􀆰 ５２ ４􀆰 ４８７ ５２ １􀆰 １６ １３５􀆰 ８
５ ＡＺＭ １０９􀆰 ３３ ４􀆰 ３１０ ５５ １􀆰 １４ １３０􀆰 ５
６ ＡＺＭ １０８􀆰 １０ ４􀆰 ２８９ ３４ １􀆰 １０ １２０􀆰 ０
　 注：β为晶胞的夹角；Ｖ为晶胞体积； ρ为晶胞密度；ｔｍｅｌ表示晶体的
熔点。
２􀆰 ４　 水 ／乙醇混合溶剂中多晶型形成机制初探
２􀆰 ４􀆰 １　 溶剂化与混合热
在固液平衡过程中，溶解度与溶解热 ΔＨｓｏｌ
（Ｊ ／ ｍｏｌ）的近似关系为
ｌｎ
ｃ２ｔ２
ｃ２ｔ１
＝
ΔＨｓｏｌ
Ｒ
１
Ｔ２
－ １
Ｔ１
é
ë
êê
ù
û
úú （１６）
式中 ｃ２ｔｉ表示 ｔｉ 时刻溶质的摩尔浓度。 而溶解热、混
合热及熔化热存在以下关系：
ΔＨｓｏｌ ＝ ΔＨｍｅｌ － ΔＨｍｉｘ （１７）
式中下标 ｓｏｌ和 ｍｉｘ分别表示溶解和混合。
应用溶解度数据估算阿奇霉素的溶解热，比较
模型回归得到的熔化热，可得阿奇霉素在不同体积
比的水 ／乙醇混合溶剂中的混合热，结果见表 ４。
表 ４　 阿奇霉素在水 ／乙醇混合溶剂中的混合热
Ｔａｂｌｅ ４　 Ｈｅａｔ ｏｆ ｍｉｘｉｎｇ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ／ ｅｔｈａｎｏｌ
１０４Ｊ ／ ｍｏｌ
φ ΔＨｓｏｌ ΔＨｍｅｌ ΔＨｍｉｘ
０ －２􀆰 ５２６ －３􀆰 ４９０ －０􀆰 ９６４
０􀆰 ２ －２􀆰 ５１３ －３􀆰 ３９５ －０􀆰 ８８２
０􀆰 ３ －２􀆰 ２４４ －３􀆰 ０２９ －０􀆰 ７８５
０􀆰 ５ －２􀆰 ０２９ －２􀆰 ７６８ －０􀆰 ７３９
０􀆰 ８ －１􀆰 ７０６ －２􀆰 ３７７ －０􀆰 ６７１
１􀆰 ０ －１􀆰 ３７１ －１􀆰 ９６７ －０􀆰 ５９６
１􀆰 ２ －１􀆰 ２６８ －１􀆰 ７１７ －０􀆰 ４４９
１􀆰 ５ －１􀆰 ６１１ －１􀆰 ４８６ －０􀆰 ３２５
　 　 由表 ４可知混合热为负值，表明阿奇霉素在水 ／
乙醇混合溶剂呈负偏差，发生了溶剂化作用，并且
随着水 ／乙醇体积比的升高其溶剂化作用相应减弱。
２􀆰 ４􀆰 ２　 溶剂化常数与活度系数
在水 ／乙醇混合溶剂中，根据溶液化学理论［１０］，
阿奇霉素溶剂化作用示意图如下：
ＡＺＭ ＋ ｎＢ ＝ （ＡＺＭ）Ｂｎ （１８）
式中：Ｂ和（ＡＺＭ）Ｂｎ分别为混合溶剂和阿奇霉素溶
剂化物；ｎ为系数。
由实验数据可得，阿奇霉素摩尔分数很小（ｘ２ ＜
０􀆰 ０１），混合溶剂摩尔分数近似为 １，故溶剂化过程
中的平衡常数 Ｋ为
Ｋ ＝
ｙ （ＡＺＭ）Ｂｎ
ｙ２ｙＢｎ
≈
ｙ （ＡＺＭ）Ｂｎ
ｙ２
（１９）
存在溶剂化作用的溶液中：
ｙｓｏｌｖ ＝ １ － ｎｙ （（ＡＺＭ）Ｂｎ） （２０）
ｘ２ ＝ ｙ２ｙｓｏｌｖ ＋ ｙ （（ＡＺＭ）Ｂｎ） （２１）
式中 ｙｓｏｌｖ、 ｙ （（ＡＺＭ）Ｂｎ）、 ｙ２ 分别表示水 ／乙醇混合
溶剂、（ＡＺＭ）Ｂｎ、溶质真实摩尔分数。
根据式（１９） ～ 式（２１）可得到如下活度系数与
溶剂化平衡常数 Ｋ之间关系式：
γ２ ＝
ｙ２
ｘ２
＝
ｙ２
ｙ２ｙｓｏｌｖ ＋ ｙ （（ＡＺＭ）Ｂｎ）
＝ １
１ － ｎＫｙ２ ＋ Ｋ
（２２）
实验条件下的阿奇霉素摩尔分数很小，式（２２）可简
化为
γ２ ＝
１
１ ＋ Ｋ
（２３）
２􀆰 ４􀆰 ３　 溶剂化焓
溶剂化过程中，溶剂化平衡常数 Ｋ 与温度的关
系为
ΔＨ ＝ ＲＴｌｎ Ｋ （２４）
式中 ΔＨ为溶剂化焓（Ｊ ／ ｍｏｌ）。
将拟合出的 γ２ 值，采用指数函数关联 φ得到
γ２ ＝ ０􀆰 ０６５ｅｘｐ（ － ３􀆰 ４φ） （２５）
由式（２３） ～式（２５）可得溶剂化焓与温度和纯水含
量的关系如图 ５所示，关系式为
ΔＨ ＝ ＲＴｌｎ（１７􀆰 ８６ｅｘｐ（３􀆰 ４φ） － １） （２６）
　 　 由图 ５可以看出，溶剂化焓随温度和乙醇 水混
合溶液中水的体积比增加而升高，所以在高温及
水 ／乙醇体积比较大的情况下不利于阿奇霉素的溶
剂化，得到的阿奇霉素溶剂化物不稳定，熔点较低，
由于溶剂化作用的减弱，晶体晶腔中溶剂化数量和
８８ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １２卷　
图 ５　 阿奇霉素溶剂化焓随水 ／乙醇体积比
和温度的变化图
Ｆｉｇ􀆰 ５　 Ｓｏｌｖａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｖｓ􀆰 ｔｈｅ ｖｏｌｕｍｅ ｒａｔｉｏ
ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ ｔｏ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
比例的相应降低，晶体的密度也随之下降，这与上
述实验结果较吻合，因而说明了在不同温度、不同
体积比的水 ／乙醇混合溶剂中，阿奇霉素多晶型的
产生的与阿奇霉素溶剂化作用的强弱有关。
３　 结　 论
１）测定了 ２７８􀆰 ２ ～ ３０３􀆰 ２ Ｋ 下阿奇霉素在不同
体积组成的水 ／乙醇混合溶剂体系中的溶解度，建
立了该体系的溶解度修正模型，并采用误差分析对
模型进行了评价，关联效果较好。
２）在不同温度、不同体积比的水 ／乙醇溶剂结
晶得到了阿奇霉素 ６ 种晶体，通过鉴别证实了阿奇
霉素多晶型的存在。
３）根据阿奇霉素在不同的水 ／乙醇溶剂中产生
多晶型的机制，应用溶液化学理论推导了溶剂化平
衡常数表达式，利用溶解度数据估算了熔化热，溶
解热、混合热、活度系数，建立了阿奇霉素溶剂化焓
与温度、水 ／乙醇混合溶剂体积比之间的关系方程。
尝试从溶剂化作用角度解释阿奇霉素在不同温度，
不同体积比的乙醇和水混合溶剂中产生多晶型的
可能机制与溶剂化作用的强弱有关。
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（责任编辑　 荀志金）
９８　 第 ６期 陈晓春等：水 ／乙醇溶剂中阿奇霉素的热力学及多晶型研究