全 文 ：第 １１ 卷第 ６ 期
２０１３ 年 １１ 月
生　 物　 加　 工　 过　 程
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｖｏｌ． １１ Ｎｏ． ６
Ｎｏｖ． ２０１３
ｄｏｉ：１０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １６７２ － ３６７８． ２０１３． ０６． ００５
收稿日期：２０１３ － ０４ － １６
基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３ 计划）（２０１２ＡＡ０２１２０１）
作者简介：陈长保（１９７２—），男，河南南阳人，工程师，研究方向：生物工程；陈晓春（联系人），博士，助理研究员，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｃｘｃ＿１９８１＠ １６３． ｃｏｍ
水 ／乙醇混合溶剂中的阿奇霉素结晶动力学
陈长保１，２，黄小权１，２，陈晓春１
（１． 南京工业大学 生物与制药工程学院，南京 ２１１８００； ２．南阳同凯生物技术有限公司，南阳 ４７３０００）
摘　 要：利用粒数密度和粒度之间的关系判别晶体生长模型；采用间歇动态法，以粒数衡算方程、溶质质量守恒和
ＭｃＣａｂｅ定律为基础，利用 Ｂｅｅｒ⁃Ｌａｍｂｅｒｔ定律，借助光学关联的方法，建立了包含透光率变量的伴有成核和晶体生长
的动力学模型；通过在线测量溶液密度与透光率数据，采用非线性最小二乘法拟合得到了晶体成核和生长动力学
经验方程，并以实时浓度为目标验证了动力学参数的准确性以及模型表达式的正确性。
关键词：阿奇霉素；结晶；动力学；成核
中图分类号：Ｒ９４３　 　 　 　 文献标志码：Ａ　 　 　 　 文章编号：１６７２ － ３６７８（２０１３）０６ － ００２４ － ０５
Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｔｈａｎｏｌ
ＣＨＥＮ Ｃｈａｎｇｂａｏ１，２，ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｑｕａｎ１，２，ＣＨＥＮ Ｘｉａｏｃｈｕｎ１
（１． Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｎａｎｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｎａｎｊｉｎｇ ２１１８００， Ｃｈｉｎａ；
２． Ｎａｎｙａｎｇ Ｂｉｏｔｏｇｅｔｈｅｒ Ｃｏ． ， Ｌｔｄ， Ｎａｎｙａｎｇ ４７３０００， Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｔｙｐｅ ｏｆ ｃｒｙｓｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ
ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ． Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｂａｌａｎｃｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｅ ｍａｓｓ
ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｌａｗ ａｎｄ ｔｈｅ ＭｃＣａｂｅ ｌａｗ，ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｗａｓ ｅｘｐｌｏｒｅｄ． Ｗｉｔｈ ｔｈｅ
ｈｅｌｐ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｅｅｒ⁃Ｌａｍｂｅｒｔ ｌａｗ， ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｅｌｓ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ
ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ ｗｅｒｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ⁃
ｌｉｑｕｉｄ ｐｈａｓｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ． Ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ ｒａｔｅ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｏｎ⁃
ｌｉｎｅ． Ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｃｒｙｓｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｌｅａｓｔ⁃ｓｑｕａｒｅｓ
ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ． Ｆｉｎａｌｌｙ， ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｖｅｒｉｆｉｅｄ ｂｙ ｒｅａｌ⁃ｔｉｍｅ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｃｏｕｌｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｓｉｍｕｌａｔｅ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ
ｐｒｏｃｅｓｓ，ｔｈｕｓ ｏｂｔａｉｎｉｎｇ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ；ｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ
　 　 近年来，随着药物多晶型在改善生物利用度及
药效作用的发现，药物多晶型的研究受到了国内外
的高度重视。 阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，ＡＺＭ）是第一
个半合成氮杂十五元环大环内酯类抗生素，由于具
有半衰期长、给药次数少、疗程较短和不良反应发
生率低等优势［１ － ２］，在国际抗感染药物市场上一直
是炙手可热的品种。 目前，国内外关于阿奇霉素多
晶型的研究仅局限于晶型的鉴别［３ － ６］，对阿奇霉素
指定晶型的定向制备过程以及不同晶型对药物溶
出度、生物利用度影响的研究鲜有报道，因此对阿
奇霉素多晶型制备过程的研究已迫在眉睫。
笔者采用间歇动态法，在线测量溶液密度与透
光率信息，通过粒数衡算与质量衡算，对阿奇霉素
结晶过程的动力学进行研究，以期为阿奇霉素指定
晶型的定向制备过程进行优化和模拟，为结晶器的
设计、操作和放大提供必要的理论依据。
１　 结晶过程分析
１． １　 晶核的形成
晶核的形成包括初级成核和二次成核［７］，初级
成核和二次成核对于过饱和度的需求不同。 初级
成核仅仅在较高的过饱和度水平下产生，瞬间产生
大量的晶核［８ － ９］，晶核的形成消耗了溶质，从而会引
起过饱和度的迅速下降，随着溶析剂的恒定流加，
当过饱和度水平回落到介稳区内时，不再产生初级
晶核，过饱和度也不再剧烈减小，过饱和度的变化
幅度也限定在一定的范围内。 因此，在经历了初级
成核后，体系中主要以二次成核和晶体的生长
为主［１０］。
１． ２　 粒度无关生长模型
在晶体的生长过程中，除了温度、过饱和度、搅
拌速度、杂质等因素往往会影响晶体生长的速率，
晶体粒度对晶体生长速率的也有一定的影响，
Ｂｅｒｌｉｎｅｒ等［１１］首先证明了反应控制下的晶体线生长
速率与粒子粒度无关，并命名为 ΔＬ 定律。 ΔＬ 定律
在实际应用中通常采用式（１）的经验关联式。
Ｒｇ ＝ ｋｇ［ΔＣ（ ｔ）］ ｇ （１）
式中：Ｒｇ 为晶体线生长速率，指前因子 ｋｇ 和幂指数
ｇ均为生长动力学参数，ΔＣ为过饱和度。
通过对结晶过程中多次取样得到的阿奇霉素
晶体经过处理后，利用 Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｓ３５００ 粒度分析仪
（美国麦奇克有限公司）分析粒度分布，根据式（２）
计算粒数密度 ｎｉ，利用粒数密度和粒度之间的关系
来判别晶体生长模型。 阿奇霉素粒数密度分布结
果如图 １ 所示。 由图 １ 可以看出，在初级爆发成核
后，粒度对阿奇霉素晶体生长影响不大，因此本体
系采用粒度无关的生长模型是可行的。
ｎｉ ＝
ϕΔｍ
ｋｖρＡ ＬｉΔＬ
（２）
式中：Ｌｉ为平均粒度，ϕ 为主粒度Ｌｉ － １与Ｌｉ之间的个
数百分数，Δｍ 为晶浆质量，ρＡ 为阿奇霉素密度，ｋｖ
为晶体的形状因子。
图 １　 阿奇霉素粒数密度分布
Ｆｉｇ． １　 Ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ ｏｆ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙ ｆｏｒ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
２　 伴随成核和晶体生长的结晶动力学
模型
　 　 对于经历初级成核后的结晶体系，可认为结晶
体系混合均匀，特征尺寸不同的晶粒具有相同的线
性生长速率。 本文在模型的推导和建立中，针对粒
数衡算模型中包含积分和微分项的高阶偏微分方
程，应用矩量法，将偏微分方程转换为易于求解的
常微分方程。
２． １　 结晶器中结晶质量速率
根据物料衡算原理，结晶过程中无出料，单位
时间间隔（ ｔ ～ （ ｔ ＋ Δｔ））内溶液的质量变化来源于纯
水的加入和阿奇霉素的结晶。
ｍ（ ｔ ＋ Δｔ） － ｍ（ ｔ） ＝
ＱΔｔ ＋ ｍ（ＡＺＭ）（ ｔ ＋ Δｔ） － ｍ（ＡＺＭ）（ ｔ） （３）
　 　 而溶液的质量变化体现于溶液的密度和积的
变化，则
ｍ（ ｔ ＋ Δｔ） － ｍ（ ｔ） ＝
ρ（ ｔ ＋ Δｔ）Ｖ（ ｔ ＋ Δｔ） － ρ（ ｔ）Ｖ（ ｔ） （４）
式中：ｍ（ ｔ）为 ｔ时刻溶液的质量，ρ（ ｔ）为 ｔ时刻溶液
的密度，Ｖ（ ｔ）为 ｔ时刻溶液的体积，Ｑ为向结晶器中
加入水的质量流量，ｍ（ＡＺＭ）（ ｔ）为 ｔ 时刻结晶出来
ＡＺＭ的质量。 当 Δｔ→０，则式（３）和式（４）的微分方
程形式为
ｄ（ρＶ）
ｄｔ ＝ Ｑ ＋
ｄｍ（ＡＺＭ）
ｄｔ （５）
式中：ｄ（ρＶ） ／ ｄｔ 可展开为 Ｖｄρ ／ ｄｔ 与 ρｄＶ ／ ｄｔ 的综合
效应，前者反映溶液的密度变化，后者体现了溶液
的体积变化。 结晶器中 ＡＺＭ 的结晶质量速率可以
表示为
γ ＝ ｄｍ（ＡＺＭ）ｄｔ ＝ Ｖ
ｄρ
ｄｔ ＋ ρ
ｄＶ
ｄｔ － Ｑ ＝ ΔｍＢ ＋ ΔｍＧ
（６）
５２　 第 ６ 期 陈长保等：水 ／乙醇混合溶剂中的阿奇霉素结晶动力学
式中：ΔｍＢ 为晶核质量，ΔｍＧ 为晶体质量生长速率。
２． ２　 结晶器中晶体的生长质量
在结晶生长过程中，晶体生长导致的质量变化
率可表示为
ΔｍＧ ＝ －
６ｍＬ（１ ＋ Ｃ０）ｋｖρＡ ｌｎ
Ｉ
Ｉ０
ｋａｗρｏ
Ｒｇ （７）
式中：ｍＬ 为溶剂质量，ｋａ 为形状转换因子，ｋｖ 为体
积转换因子，Ｃ０ 为初始溶液的浓度，Ｉｏ 为入射光的
强度，Ｉ 为透射光强度，ｗ 为检测室的宽度，ρｏ 为初
始溶液的密度，ρＡ 为阿奇霉素的密度。
利用 Ｂｅｅｒ⁃Ｌａｍｂｅｒｔ 定律，借助光学关联的方法，
结晶器中的晶体生长的线质量生长速率 Ｒｇ 可表示为
Ｒｇ ＝
ｋａｗ
６ρＡｋｖｈｌｎ
Ｉ
Ｉ０
ｄＣ
ｄｔ （８）
式中转换因子 ｈ ＝
Ｖｔ
ｍＬ
，表示单位质量溶剂对应的晶
浆体积。
２． ３　 结晶器中的成核质量
在经历了初级成核后，二次成核产生的新核的
特征尺寸近似为 Ｌ０，晶核质量 ΔｍＢ 为单位时间内结
晶体系中新生成晶核的总体积与晶粒密度的乘积。
ΔｍＢ ＝ ρＡＶｔｋｖＬ３０ Ｂ０ （９）
式中：Ｖｔ 为晶浆的体积；Ｌ０ 为新核的特征尺寸；ｋｖ 为
体积形状因子；Ｂ０ 为二次成核速率，即单位时间内
单位体积晶浆中所生成的晶粒个数。 此时二次成
核速率通常采用经验表达式关联体系过饱和度，即
Ｂ０ ＝ ｋｂ（ΔＣ） ｂ （１０）
式中：指前因子 ｋｂ 和幂指数 ｂ 均为成核动力学参
数；ΔＣ为过饱和度。
２． ４　 伴随成核和晶体生长的结晶动力学模型
在结晶过程中，结晶质量速率来源于晶体的成
核和晶体长大两个方面，则 ＡＺＭ的结晶过程动力学
模型可表示为
ｄｍ（ＡＺＭ）
ｄｔ ＝Ｖ
ｄρ
ｄｔ ＋ ρ
ｄＶ
ｄｔ － Ｑ ＝ 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　
ρＡＶｔＫｖＬ３０Ｂ０ －
６ｍＬ（１ ＋ Ｃ０）ｋｖρＡｌｎ
Ｉ
Ｉ０
ｋａｗρｏ
Ｒｇ　 　 （１１）
由式（１１）可知：只要在线测定结晶过程中溶液透光
率、实时浓度和相对过饱和度，利用非线性最小二
乘拟合可同时得到晶核形成和晶体生长的动力学
参数 ｋｂ、ｂ、ｋｇ 和 ｇ。
３　 模型求解及验证
阿奇霉素动力学实验在如图 ２ 所示的实验装
置中进行。 该系统由结晶器、加热系统、恒温系
统、激光测定系统、溶液浓度检测系统、搅拌系统
等组成。 通过恒温水浴槽维持结晶器夹套的温
度，控制精度 ± ０􀆰 １℃ ；溶液密度采用 ＢＳ１１０Ｓ 的精
密电子天平（梅特勒 托利多国际股份有限公司）
测定；激光光源采用 Ｈｅ ／ Ｎｅ激光器（南京来创激光
科技有限公司，定制），波长为 ６８０ ｎｍ。 采用双光
路检测系统，激光发射器和接收器（南京来创激光
科技有限公司，定制）的信号数据由 ＡＤ ／ ＤＡ 数据
采集卡送入计算机处理，采样时间间隔为 ２ ｓ。 仪
器的灵敏度和数据重现性良好，测试数据的最大
偏差小于 １％ ［１２］ 。
１—结晶器；２ ～ ３—数控恒温槽；４—搅拌器；５—密度计；
６—天平；７—蠕动泵；８—激光发生器；９—光纤；１０—温度探头；
１１—光电探测器；１２—Ｈａｌｌ探头；１３—转速计；
１４—密度回流管；１５—ＲＳ２３２ ／ ４８５ 模块；１６—计算机
图 ２　 阿奇霉素动力学实验研究装置示意
Ｆｉｇ． ２　 Ｓｋｅｔｃｈ ｏｆ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｄｙｎａｍｉｃ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
３． １　 溶液密度、体积和透光率随时间的变化
在整个结晶操作过程中，溶液实时采集的透射
光强度和密度计显示值的变化见图 ３ ～ ７。 整个结
晶过程中透射光强度和密度计值随着溶析结晶过
程中阿奇霉素溶液密度和透光率的实时变化趋势
见图 ３ 和图 ４。 在溶析结晶的初期（０ ～ ２８ ｍｉｎ），透
射光强度排除自身的电流噪音误差，基本保持一条
水平直线，此时密度计显示值随着溶析剂（乙醇）的
不断加入，数值不断降低，在 ２８ ｍｉｎ 左右，透射光强
度开始变化，有一个明显的下降，这表明体系中有
晶核出现。 这恰与密度计显示值的突升点相对应，
６２ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １１ 卷　
从 ２８ ｍｉｎ 开始，密度计显示值从原先的缓慢下降，
开始上升。 从 ２８ ｍｉｎ开始直至溶析结晶结束，透射
光强度呈现下降的趋势。
图 ３　 溶液密度与时间的变化关系
Ｆｉｇ． ３　 Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｉｍｅ
图 ４　 溶液结晶过程中透光率的变化
Ｆｉｇ． ４　 Ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ
采用多项式对体系密度和密度变化速率的回
归方程，见式（１２）。
ρｓｏｌ ＝ ８􀆰 ０ × １０ －５ ｔ２ － ２􀆰 ９８ × １０ －３ ｔ ＋ ０􀆰 ９４２
（１２）
在实验过程中实时地记录结晶器中液面变化，结合
结晶器的形状用水标定，得到在结晶过程中体系体
积与时间的关系，经过多项式拟合得到式（１３）。
Ｖ ＝ － ０􀆰 ００４ｔ２ ＋ ２􀆰 ０２ｔ ＋ ０􀆰 ９４２ （１３）
同时采用指数形式对透光率数据进行拟合得到式
（１４）。
ｌｎ ＩＩ０
＝ － ９􀆰 ２８５ × １０ －３ｅ０􀆰 ０１２ｔ － ０􀆰 ２５２ （１４）
３． ２　 浓度与过饱和度随时间的变化
溶液过饱和度为实际浓度与平衡浓度之差，
其推动着晶核的形成与晶体的持续生长。 结晶过
程中溶液的实时浓度由密度计测定，平衡浓度阿
奇霉素溶解度模型插值得到。 通过平衡浓度可以
得到体系的过饱和度，采用多项式拟合，得到式
（１５）和式（１６）。
Ｃ（ ｔ） ＝ － ４􀆰 ９１ × １０ －５ ｔ２ ＋ １􀆰 ８３ × １０ －３ ｔ － ０􀆰 ００３ ４
（１５）
ΔＣ（ ｔ） ＝ － ４􀆰 ９１ × １０ －５ ｔ２ ＋ ３􀆰 ２８６ × １０ －３ ｔ － ０􀆰 ０８８ ４
（１６）
图 ５　 结晶线质量生长速率与溶液过饱和关系
Ｆｉｇ． ５　 Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｌｉｎｅａｒ ｇｒｏｗｔｈ ｒａｔｅ
图 ６　 成核速率与溶液过饱和关系
Ｆｉｇ． ６　 Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ ｒａｔｅ
　 　 从图 ５ 和图 ６ 可看出，随着溶液中过饱和程度
的增加，晶体的线生长速率和成核速率迅速地增
大，采用多项式可很好地拟合溶质的过饱和度和晶
体增长与成核速率之间的关系。
３． ３　 晶体成核和生长动力学方程
由实验数据出发，采用非线性最小二乘法回
归，得到了初始质量浓度 １５０ ｇ ／ ｍＬ，搅拌速度 １５０
ｒ ／ ｍｉｎ、温度 ２０ ℃，流加速率 ２ ｍＬ ／ ｍｉｎ（快速流加
０􀆰 ３ 倍纯水后）条件下的阿奇霉素结晶动力学方程
式（１７）和式（１８）。
Ｂ０ ＝ ６􀆰 ３３ΔＣ（ ｔ） ０􀆰 ７３２ 　 Ｒ２ ＝ ０􀆰 ９９７ （１７）
Ｒｇ ＝ ０􀆰 ０９７ × ［ΔＣ（ ｔ）］ １􀆰 ５１ 　 Ｒ２ ＝ ０􀆰 ９９８ （１８）
３． ４　 结晶动力学模型的验证
为了验证求取动力学参数的准确性以及模型表
达式的正确性，对结晶过程中溶液实时浓度的变化进
行模拟，并与实际测量结果进行比较，结果见图 ７。
７２　 第 ６ 期 陈长保等：水 ／乙醇混合溶剂中的阿奇霉素结晶动力学
图 ７　 结晶过程溶液平衡浓度的拟合
Ｆｉｇ． ７　 Ｆｉｔ ｃｕｒｖｅｓ ｏｆ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ
由图 ７ 可知：使用本文的动力学参数得到的实
时浓度预测曲线与实测值几乎完全一致，表明动力
学预测模型表达式是正确的，且得到的动力学参数
是可靠的。
４　 结　 论
利用双光路检测系统，采用间歇动态法，在线
测量溶液密度与透光率信息，通过粒数衡算与质量
衡算，对阿奇霉素结晶过程的动力学进行了研究，
得到以下结论：
１） 利用粒数密度和粒度之间的关系来判别晶
体生长模型，发现粒度对阿奇霉素晶体生长影响不
大，推断晶体生长模式为粒度无关生长。 在动力学
研究中采用粒度无关生长模型是可行的。
２） 采用间歇动态法，以粒数衡算方程、质量守
恒和 ＭｃＣａｂｅ定律为基础，利用 Ｂｅｅｒ⁃Ｌａｍｂｅｒｔ 定律，
借助光学关联的方法，建立了包含透光率变量的伴
有成核和晶体生长的动力学模型，可用于模拟历经
爆发成核后的结晶动力学。
　 　 ３）通过测定结晶过程中溶液体积、密度、透光
率和浓度与时间的变化规律，采用非线性最小二乘
法拟合得到了晶体成核和生长动力学经验方程，并
以实时浓度为目标验证了模型的准确性。
参考文献：
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８２ 生　 物　 加　 工　 过　 程　 　 第 １１ 卷