全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 1 期 2013 年 1 月

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美国 FDA 对植物药制剂临床前毒理研究的要求
王根辈 1，曹 晶 1，马晓慧 1, 2，栗志文 1，罗瑞芝 1，郭治昕 1，孙 鹤 1, 2
1. 天津天士力集团研究院 药理毒理所，天津 300410
2. 天津大学药物科学与技术学院，天津 300072
摘 要：通过学习理解美国食品药品监督管理局（FDA）对植物药的法规和植物药毒理研究审评所依据的指导原则，以及申
报植物药的体验，通过分析 FDA 区别对待植物药的情况，同时对在不同临床申报阶段需开展的毒理研究进行分析，为我国
中药制剂在进行 FDA 申报时所需开展的毒理研究提供参考依据。
关键词：植物药；临床前毒理研究；法规依据；美国食品药品监督管理局；中药制剂
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)01 - 0116 - 04
DOI：10.7501/j.issn.0253-2670.2013.01.021
Requirements of FDA for preclinical toxicological studies on preparation
of phytomedicine in US
WANG Gen-bei1, CAO Jing1, MA Xiao-hui1, 2, LI Zhi-wen1, LUO Rui-zhi1, GUO Zhi-xin1, SUN He1, 2
1. Department of Pharmacology & Toxicology, Tasly R&D Institute, Tianjin Tasly Group Co., Ltd., Tianjin 300410, China
2. School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China
Key words: phytomedicine; preclinical toxicological studies; regulations; FDA; preparation of Chinese materia medica

中药想要以药品的形式顺利进入美国市场，适
应美国食品药品监督管理局（FDA）的法律性规范
是关键。目前我国正在积极地推行中药的现代化和
国际化，国内多家中药的研制单位和生产企业正在
将中药研制和生产的战略方向由国内转向国外，其
中美国市场是国内中药企业的主攻方向[1-3]。在这种
背景下，系统了解美国 FDA 对植物药态度变化以
及 FDA 对植物药毒理学研究的要求是十分必要的，
现将美国 FDA 对植物药制剂的毒理学研究要求进
行评述。
1 FDA 对植物药的认知历程
FDA 对植物药的认知随着时间的变迁已发生
了质的变化。首先是在 1994 年美国国会通过《食品
健康与教育法令》，该法令明确地将包括中药在内的
植物药列为营养补充剂，这是美国 FDA 对植物药
态度发生变化的一个重要标志。FDA 于 1996 年起
草《植物药研制指导原则》草案，该指导原则的面
世，标志着 FDA 对包括中药在内的植物药的态度
发生了质的飞跃，为我国中药以植物药的身份进入
美国市场创造了良好的机遇。2004 年 FDA 发布《植
物药产业指南》，该指南中明确指出植物药可以
OTC 或新药的形式在美国上市，同时也认可了植物
药不同于化学药的特性，即在植物药研发过程中，
药学研究无须再对其中单个或多个植物中的多个组
分进一步纯化，药效毒理研究也无须对每一个组分
进行分辨和药效研究，也就是说经合理组方的复方
中药是可以被 FDA 接受的。该指南的出台也直接促
成全球第 1 个植物药 Veregen®在美国的批准上市，
这是 FDA 历史上第一个植物性产品以药品的形式获
得批准的先例[4-5]。
2 FDA 对植物药毒理学研究的法规依据
当一个新药想进入美国市场时，必须按照 FDA
规定的一系列流程进行严格审批。FDA 的 CDER
（Center for Drug Evaluation and Research）部门执行
人用药品的审批职能。在药品注册过程中，必须按
照不同阶段所需毒理学资料及时向 CDER 进行递
交[6-7]。FDA 并未针对植物药研制发布单独的毒理
研究指导原则，而是采用化学药物研制的毒理研究

收稿日期：2012-08-13
作者简介：王根辈（1982—），男，助理研究员，主要从事新药安全性评价研究工作。Tel: (022)26735708 E-mail: wanggenbei@tasly.com
网络出版时间：2012-12-19 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20121219.1640.002.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 1 期 2013 年 1 月

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指导原则，包括 ICH 发布的 12 个指导原则外；同
时 FDA 又提出了 16 个指导文件：SPA 递交指南、
啮齿类动物致癌性实验设计和结果分析统计学考
虑、致癌性研究法案指南、致癌性实验设计方案的
提交、短期遗传毒性试验、原料药和产品中杂质遗
传毒性和致癌性检测推荐的方法、推荐的遗传毒性
试验结果综合分析法指导原则、药物代谢产物的安
全性实验、动物模型-确保动物实验中有效性的重
要因素、药物制剂的单剂量毒性实验、生殖与发育
毒性-研究结果综合评价相关性指导原则、生物制
品的指导原则、医疗器械的免疫毒性评价、儿科药
物的非临床评价、非临床药理毒理学申请的格式和
内容、药品或者生物药联合应用的非临床安全性评
价。因此植物药在申报 FDA 时，所要开展的毒理
研究需要根据人用药物注册技术要求国际协调会
议（ICH）和 FDA 的毒理指导原则开展相应的安
全性评价。
3 FDA 对植物药毒理学研究的总体要求
FDA 对于植物药没有分类要求，均归属于植
物药，但仍需进行分阶段申报。在美国，FDA 对
植物药是以上市与否为标准进行区别对待的，将在
美国或美国以外的国家和地区合法上市且没有已
知的不安全问题的植物制剂称之为“已上市者”；
在各地均未合法上市或有已知的不安全问题的植
物制剂称为“未上市者”。二者在美国开展临床试
验时，所需要提供的毒理学研究资料要求差别很
大。对于“已上市者”在临床申请初期、临床 I 期
和临床 II 期研究阶段（IND 阶段）时，所要求的
毒理学评价资料要求相对较为宽松，但对于要申报
扩大临床 III 期研究（NDA 阶段）时，提交的毒理
学资料则基本等同于化学药，依据临床用药周期的
长短，需要开展完善的符合 GLP 标准的临床前毒
理研究（表 1）。
4 FDA 对各项毒理实验研究的要求
4.1 单次给药毒性实验
以前单次给药采用两种哺乳动物和两种给药途
径（一种为临床给药途径，另一种为注射给药途径）
进行，但是目前 FDA 与 ICH 均不推荐再进行单独
表 1 FDA 植物药申报不同阶段需开展的毒理研究
Table 1 Toxicological studies in various stages of phytomedicine declaration in FDA
阶段 美国已上市者 其他国家已上市者 未上市者
IND 阶段（I 期和
II 期临床阶段）
①遗传毒性试验；②进行数据
库检索研究，以鉴定与欲销售
的最终制剂、各种植物成分、
植物成分中已知的化学组分等
有关的安全性和有效性相关的
资料；③提交从医学或毒理数
据库（如 Medline、Toxline、
TOMES、RTEC）中获取的有
效数据的综述
①遗传毒性试验；②进行数据库检索研究，以
鉴定与欲销售的最终制剂、各种植物成分、植
物成分中已知的化学组分等有关的安全性和有
效性相关的资料；③提交从医学或毒理数据库
（如 Medline、Toxline、TOMES、RTEC）中获
取的有效数据的综述；④提供其在人体中使用
安全的资料，并包括每年销售量、接触人群数
量以及不良反应发生率的数据；⑤提供根据适
应症、剂量、支持安全性的先人经验为基础逐
例测定临床前毒理学资料的性质
①遗传毒性研究；
②急性毒性研究；
③14 d 重复给药毒
性试验及系统暴露
数据；④1～3 个月
亚慢性毒性试验；
⑤提供来源于参考
文献或和药典的有
关制品的先人安全
使用的文件
DNA 阶段（新药
上市申请阶段）
①6/9 个月长期毒性试验（啮齿
类/非啮齿类）；②药动和毒代
动力学研究；③代谢产物的安
全性评价；④致癌性研究；⑤
免疫毒性；⑥生殖毒 I 段、生
殖毒 II 段、生殖毒 III 段试验；
⑦光毒性研究等试验
与美国已上市者相同






与美国已上市者相同
首次用于育龄
妇女前
①遗传毒性；②急性毒性试验；
③重复给药毒性试验；④生殖/
发育毒性试验
与美国已上市者相同 与美国已上市者相同
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的单次给药实验[8]。因为单次给药毒性所能得到的
信息完全可以通过剂量递增实验或在重复毒性实验
中开展短期剂量探索实验中获得。
4.2 重复给药毒性实验
重复给药毒性实验的期限通常与拟定的临床试
验的期限、临床适应症和用药人群有关[8]。原则上，
采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行
的毒性实验的期限不应短于临床实验期限，并应达
到推荐的最长实验期限。
4.3 遗传毒性实验
遗传毒性实验是指用于能够检出 DNA 损伤的
体外和体内实验。ICH 推荐的遗传毒性实验标准组
合有 2 种[9]。在选择标准实验组合时，如果剂量设
计合适时，可将体内遗传毒性实验结合在重复给药
毒性实验中进行。针对植物药，完整的遗传实验组
合应在 II 期实验开始前完成。
4.4 致癌性实验
国际上对于预期长期使用的药物已经要求进行
啮齿类动物致癌实验，并且致癌性实验一般应在临床
研究期间完成，在申请上市时提交。中药的优势在于
针对慢性疾病有较好的疗效，一般药物临床使用多为
长期持续使用。因此对于临床长期使用的植物药必须
考虑开展致癌性研究，以支持其批准上市[9]。
4.5 生殖毒性实验
根据用药人群的不同，应在适当的时候开展生
殖毒性实验研究[8]。对于拟开展 FDA 申请的中药品
种，如果在申请时缺少在人体或动物中生殖毒性的
文件资料，则应在扩大临床试验前（如 III 期试验）
进行实验。
4.6 非临床药物代谢动力学/毒性动力学研究
在植物药的开发过程中，监测植物药中主要或
代表性的化学成分，可以提供有价值的系统暴露数
据以便进行全面评价。由于植物药制剂的复杂性，
对其开展药动学研究则有助于设计或解释毒性研
究。针对植物药代谢物的安全性评价，FDA 和 ICH
有如下要求：①只有在人体代谢物的暴露量超过药
物相关总暴露量的 10%，且明显高于毒性研究中的
最大暴露量时，该代谢物的非临床研究才有意义。
同时应在扩大临床试验前（如 III 期试验）进行实验，
以支持 III 期临床试验的实施。②对于每日给药量小
于 10 mg 的药物，当有关物质所占比例较大时，可
能需要对该有关物质进行实验。③一些没有潜在毒
性的代谢物（如大多数谷胱甘肽交联物）不需要进
行实验。④对于确实有安全隐患的代谢物（如人体
特有的代谢物），其非临床特性应当根据具体情况进
行分析。
5 对植物药申报 FDA 所需开展毒理学研究的启示
5.1 重视毒代动力学研究，加强植物药代谢物的研究
毒代动力学研究是临床前药物安全性评价实验
的一个重要组成部分，通过毒代动力学研究，可以
说明药物在体内的处置过程（吸收、分布、消除），
通过测定毒性剂量和安全剂量下的血药浓度，提供
安全窗口，同时可以解释毒理作用机制，有助于指
导设计合理的给药方案，开展治疗药物的安全监测，
从而开发出高效、安全的新药[10-12]。目前国内中药
企业针对植物药的药动学研究，多数处于临床前研
究和临床申报阶段，而临床药动学研究则开展较少，
同时国内开展毒代动力学研究的中药企业也不多
见。为了更好地评价植物药的安全性，国内中药企
业应该重视毒代动力学研究，同时加强对植物药代
谢产物的研究。在植物药代谢产物研究中如果发现
某代谢产物在人体的暴露量超过药物相关总暴露量
的 10%，且明显高于毒性研究的最大暴露量时，则
需要专门针对该代谢物进行相应的非临床研究，特
别是要对代谢产物开展遗传毒性研究。而如果在植
物药的代谢产物中确实有安全隐患的代谢物时，则
需具体情况具体分析，以便为人类提供安全有效的
治疗药物。
5.2 根据临床用药周期，合理安排致癌性研究
FDA规定临床使用 6个月的药物则需开展致癌
性研究，但在临床用药过程中，对于临床使用 3 个
月的药物很有可能会持续使用到 6 个月，因此美国
大多数临床使用 3 个月的药物，在广泛应用于人体
之前，多已进行了两种动物的致癌实验[13]。同时
FDA 对致癌性实验的开展有着明确的要求：在致癌
性实验正式开展之前，应进行 3 个月重复给药毒性
实验，以确定致癌性实验的剂量；待剂量确定后向
FDA 递交致癌性实验方案的 SPA。SPA 中应该包括
致癌性实验的剂量选择、具体实验方案等具体细节，
FDA 将会在 45 个工作日内给予回复，只有在 FDA
认可致癌性实验的方案及给药剂量的前提下，才能
正式开展 2 年的致癌性实验，但是一个完整的致癌
性实验所需时间约为 4 年，同时致癌性实验的病理
阅片，FDA规定必须要进行第 3者阅片（同行评议），
以保证实验结果的客观、真实、可靠。由此可见致
癌性实验是一个耗费时间长、投入资金大的实验。
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因此建议植物药在申报 FDA 期间，根据临床用药
周期合理安排时间，如果能够在 II 期临床开展期间
或者更早就开展致癌性实验，将能够有效缩短植物
药申请 NDA 的时间；同时选择国际有资质、有承
担申请 FDA 致癌性实验的 IND 或者 NDA 经历的、
能够与 FDA 及时有效沟通的、具有国际毒性病理
专家组的、从事药物安全性评价的 CRO 公司来承
担致癌性试验，将是确保植物药顺利完成 FDA 申
请的关键所在。
5.3 遵循 Case by case 原则，积极同 FDA 进行沟通
天士力集团的复方丹参滴丸已完成 FDA II 期
临床试验，目前已启动 III 期临床试验。通过复方丹
参滴丸向 FDA 申报历程，可以清楚地发现 FDA 新
药评审崇尚科学精神和民主原则。FDA 对植物药的
审评目前处于探索阶段，评审专家在具体问题上，
一般遵循 Case by case 原则，国内中药企业完全可
以同 FDA 专家进行讨论，共同探索，当出现不同
意见时也可以争论，提出符合中医药理论的观点。
因此 FDA 虽然对植物药申请 NDA 进行毒理学评价
时，有着等同化学药一样的严格毒理学评价标准，
但是依然可以基于中药在中国拥有数千年的使用历
史，以及单个中药品种在不同国家的临床使用数据，
在申请 NDA 需要补充具体毒理实验时，诸如具体
的毒理实验内容、毒理资料的递交时间等问题，依
然可以同 FDA 进行积极的沟通讨论，以确保植物
药 NDA 的顺利申报和 FDA 批准。
6 结语
我国中药制剂关于临床前安全性评价的规定与
美国 FDA 对植物药规定的理念不同，这种理念的
不同源于中西方文化的差异。中药制剂的临床前安
全性评价依据是中药传统文化，君臣佐使的理念；
而美国 FDA 对植物药的临床前安全性评价依据的
是西方现代文化，提取蒸馏等现代化制药方法。在
中药国际化日益深入的今天，对中药毒副作用的判
断标准及客观数据的研究显得越来越迫切。因此，
深入分析美国对植物药的法律性规范，以及系统学
习 ICH 发布的安全性评价的系列指导原则，将国际
GLP 规范与中药毒理学研究有机地结合，使 GLP
规范的普遍性与中药毒理学的特殊性相统一，提供
具有说服力的毒理学基础和科学数据，这将是中药
国际化的必由之路，同时也对我国中药制剂是否能
够顺利进入美国医药市场具有重要的指导意义。
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