全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 10 期 2015 年 5 月

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• 药剂与工艺 •
D-最优混料设计优化寒痹舒凝胶膏剂的基质组成及其体外评价
吴东盼 1, 2，田雪峰 1，蔡学军 1，陈照林 1，张 超 1，王海洋 1，马秉智 1，陆 进 1*，吴 清 2*
1. 中日友好医院 药学部，北京 100029
2. 北京中医药大学中药学院，北京 100102
摘 要：目的 优化寒痹舒凝胶膏剂的基质配方并研究其体外释放和透皮吸收行为。方法 采用 D-最优混料设计，以含药
凝胶膏剂的初黏力、持黏力和胶强度 3 个指标对基质组成进行优化，确定最优基质配方并进行验证试验；采用改良 Franz 扩
散池法，以蛇床子素为指标进行体外释放和经皮渗透性能的研究。结果 寒痹舒凝胶膏剂的基质配方为 NP700 6.97 g、甘羟
铝 0.30 g、酒石酸 0.25 g、甘油 35.00 g、PVP K90 3.87 g、蒸馏水 43.61 g；寒痹舒流浸膏 10 g。凝胶膏中蛇床子素 24 h 体外
释放达到（63.30±0.05）%，经皮渗透速率为 0.16 μg/(cm2·h)，24 h 累积渗透量为（3.61±0.32）μg/cm2。结论 D-最优混料
设计优化出的寒痹舒凝胶膏剂具有良好的黏附性和成型性。蛇床子素体外释放符合一级方程模型，体外透皮符合零级方程
模型。
关键词：D-最优混料设计；寒痹舒凝胶膏剂；蛇床子素；体外释放；透皮吸收
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)10 - 1445 - 09
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.10.008
Matrix formulation of Hanbishu Cataplasma optimized by D-optimal mixture
design and research on its in vitro evaluation
WU Dong-pan1, 2, TIAN Xue-feng1, CAI Xue-jun1, CHEN Zhao-lin1, ZHANG Chao1, WANG Hai-yang1,
MA Bing-zhi1, LU Jin1, WU Qing2
1. Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
2. College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China
Abstract: Objective To optimize the matrix formulation of Hanbishu Cataplasma (HC) and to investigate its realease and transdermal
absorption properties in vitro. Methods To optimize the cataplasma with liquid extract by D-optimal mixture design, using initial
bonding strength, endurance bonding strength, and gel strength as evaluating indicators, and to validate the optimal formulation.
Modified Franz diffusion cells were used to study the in vitro release and transdermal absorption of osthole in the HC. Results The
matrix formulation of HC was as follows: NP700 6.97 g, aluminum glycinate 0.30 g, tartaric acid 0.25 g, glycerin 35.00 g, PVP K90
3.87 g, water 43.61 g, and Hanbishu liquid extract 10 g. Cumulative release rate of osthole in HC was (63.30 ± 0.05)% in 24 h. The
percutaneous penetration rate of osthole was 0.16 μg/(cm2·h) and the 24 h permeated amount was (3.61 ± 0.32) μg/cm2. Conclusion
The optimal prescription of HC optimized by D-optimal mixture design has good adhesion and formability. In vitro release
characteriistics of osthole in HC conform to the first dynamical equation, and the transdermal absorption behavior is a zero-order
kinetics.
Key words: D-optimal mixture design; Hanbishu Cataplasma; osthole; in vitro release; transdermal absorption

寒痹舒凝胶膏剂处方为临床经验方，由独活、
续断、牛膝、威灵仙等中药组成，具有补益肝肾、
舒筋养血、祛风除湿、通络止痛的功效；临床采用
水煎液熏蒸的方式，治疗强直性脊柱炎肾虚督寒证，

收稿日期：2015-01-06
作者简介：吴东盼（1989—），女，硕士在读，研究方向为中药新剂型与新技术。E-mail: wudongpan@163.com
*通信作者 陆 进，主任药师，学士，研究方向为医院药学。Tel: (010)84205559 E-mail: lujin07091@sina.com
吴 清，博士，教授，博士生导师。E-mail: qwu@vip.sina.com
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可以有效地缓解患者的晨间僵痛及腰背疼痛[1]。
中药凝胶膏剂是以亲水性聚合物或亲水性物质
为基质，与中药或中药提取物混合后，涂布于布、
无纺布上制成的外用制剂[2]。由于凝胶膏剂基质和
结构的特点，使其与传统的经皮给药制剂相比，具
有独特的优势[3]。首先，其基质载药量大，非常适
合中药成分复杂、复方给药的用药特点；其次，还
具有对皮肤无刺激性、贴敷舒适、可反复揭贴、不
污染衣物等优点。
D-最优混料设计法[4-7]是一种将 D-优化设计应
用于混料实验中的设计方法，其通过合理地选择少
量的试验点，得到试验指标与混料中各成分所占百
分比的回归方程，利用回归方程和其图形——响应
面给出统计结论；并可通过剔除方程中的非显著项，
来提高回归模型的准确度。因此具有实验次数少、
信息量充分、预测能力高、多目标同步优化的特点。
本实验采用 D-最优混料设计法对寒痹舒凝胶膏剂
的处方进行优化，以确定最优基质配方，并对其进
行体外评价。
1 仪器与材料
1260 型高效液相色谱仪，美国 Agilent 公司；
BSA423S-CW 型电子天平，德国赛多利斯仪器系统
有限公司；力新宝 FGP-0.5 数字式测力计、力新宝
FGS-50VB-H 数字式测力仪试验支架，日本电产新
宝株式会社；TK-20B 型药物透皮扩散试验仪，上
海锴凯科技贸易有限公司；CP-7800 型科德士宠物
用电推剪，深圳科德士电器有限公司；万能混合搅
拌机，三英制作所；涂布机（自制）。
聚丙烯酸钠 NP700、甘羟铝，美国 ISP 公司；
酒石酸、聚乙烯吡咯烷酮 K90（PVP K90），德国
BASF 公司；甘油，浙江遂昌惠康药业有限公司，
批号为 20130606；蛇床子素对照品，中国食品药
品检定研究院，批号为 110822-200407，质量分数
以 100%计；甲醇、乙腈，色谱纯，赛默飞世尔科
技（中国）有限公司；0.01 mol/L 磷酸盐（PBS）
缓冲液，北京中枋金桥生物科技有限公司；苄泽-
98，Sigma 公司，批号为 WXBB1075V；圆形透析
膜片，生工生物工程上海股份有限公司，截留相对
分子质量为 3 500，批号为 SP132488；寒痹舒流浸
膏（自制）。
雄性 SD 大鼠，约 5 周龄，由北京维通利华实
验动物技术有限公司提供，动物许可证号 SCXK
（京）2011-0004。
2 方法与结果
2.1 凝胶膏剂的制备
通过预试验，确定凝胶膏剂的制备工艺：取处
方量的 NP700、甘羟铝混合均匀，分散于处方量的
甘油中，作为 A 相；将 PVP K90、酒石酸共同溶于
蒸馏水，作为 B 相[8]；将 B 相一次性加入 A 相中，
快速搅拌，再加入一定量的寒痹舒流浸膏，搅拌均
匀后将其涂于无纺布上，放置成型，即得。
2.2 凝胶膏剂的评价指标
2.2.1 初黏力 根据初黏力测试方法中的探子初黏
力试验[9]，取凝胶膏以背衬层固定于洁净的不锈钢
板上，测力仪探针以 300 mm/min 的速度下降，与
凝胶膏表面接触 3 s 后离开，记录探针离开凝胶膏
表面时的最大力，连续测定 3 次，取平均值。
2.2.2 持黏力 参照医用胶带剥离强度的测定标
准[10]，取凝胶膏贴于洁净的不锈钢板上，用 2 kg
的压辊以 600 mm/min 的速度滚压 4 个往返，放置
10 min 后，测力计以 300 mm/min 的速度将其从不
锈钢板上拉离并做 180°的折返，记录测力仪显示的
读数。连续测定 3 次，取平均值。
2.2.3 胶强度 参考文献的方法[11]，将刚制备好的
凝胶膏装于 50 mL 塑料瓶中，加盖静置 1 周，待其
交联完成后，置于测力仪正下方，测力仪探头以 300
mm/min 的速度下降，并深入胶体 15 mm，记录此
时测力仪显示的读数，为胶体反抗探头做功的力，
即胶强度，反复测定 3 次，取平均值。
2.2.4 综合感官评分 综合感官评分标准[12-14]：
① 外观性状：膏体颜色均匀、表面平整、无胶团颗
粒，满分 10 分。② 反复揭贴性及残留性：取成型
凝胶膏剂 3 片，每次取 1 片反复揭开、粘贴于手腕
背部，反复 3 次，最后 1 次揭贴后用力甩 10 下不脱
落且无膏体残留为满分 10 分。③ 皮肤追随性：手
指触摸黏性适中，贴于手腕上，用力甩 10 下不脱落，
满分 10 分。④ 涂展性：抛锚性好，易于涂布，且
涂布时膏体不断条，满分 10 分。⑤ 渗布程度：肉
眼观察凝胶膏涂布一定时间后，有无透布现象，不
渗布为满分 10 分。
2.3 单因素试验
采用单因素试验设计，按“2.1”项下方法制备
凝胶膏剂，以综合感官评分为考察指标，优选每个
因素的最佳用量范围。综合感官评分越高，表明凝
胶膏的成型性越好。结果确定各成分的最佳用量范
围分别是 NP700 5.0～8.0 g、甘羟铝 0.3～0.4 g、酒
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石酸 0.20～0.25 g、PVP K90 3～4 g、甘油 30～35 g。
由单因素实验可知，膏体的渗布情况与载药量密切
相关，当流浸膏量超过 10 g 时，膏体出现严重渗布，
故确定载药量为 10 g。单因素试验设计与结果见表 1。

表 1 单因素试验结果
Table 1 Results of single factor experiments
辅料种类 辅料用量/g
感官指标各项评分
综合感官评分
外观性状 反复揭贴性及残留性 皮肤追随性 涂展性 渗布程度
NP700 5 8 10 8 10 10 46
6 8 10 8 8 10 44
7 6 10 10 8 10 44
8 6 10 10 6 10 42
9 4 8 4 4 10 30
10 2 6 4 2 10 24
甘羟铝 0.2 8 4 10 10 0 32
0.3 8 8 10 10 8 44
0.4 8 8 10 10 10 46
0.5 4 10 6 4 10 34
酒石酸 0.10 6 4 8 2 0 20
0.15 8 4 8 6 2 28
0.20 8 8 10 8 10 44
0.25 8 10 10 8 10 46
0.30 8 8 8 8 2 34
PVPK90 2 8 6 4 10 10 38
3 8 8 8 10 10 44
4 8 10 10 8 10 46
5 4 10 10 4 10 38
甘油 20 4 8 4 4 10 30
25 6 8 6 4 10 34
30 8 10 8 8 10 44
35 8 6 8 10 10 42
40 8 2 8 10 6 34
寒痹舒流浸膏 7 6 6 8 6 10 36
8 8 8 8 6 10 40
9 8 8 8 8 10 42
10 8 8 8 10 10 44
11 8 4 8 10 2 32

2.4 D-最优混料设计[15]
在应用 D-最优混料设计优化寒痹舒凝胶膏剂
的配方前，已采用单因素设计，以综合感官评分为
指标，优选出了每个因素的最佳用量范围，且确定
了凝胶膏剂中流浸膏量为 10 g，辅料总量为 90 g，
辅料用量范围：NP700（A）5.00～8.00 g、酒石酸
（B）0.20～0.25 g、甘羟铝（C）0.30～0.40 g、PVP
K90（D）3.00～4.00 g、甘油（E）30.00～35.00 g、
蒸馏水（F）42.35～51.50 g。
2.4.1 基质处方优化及模型拟合[14] 根据实验设
计软件 Design-Expert 8.0.6 优化的凝胶膏处方，以
及单因素试验筛选出的各辅料范围，以膏体的初黏
力、持黏力及胶强度为指标，建立指标与各辅料用
量之间的定量数学模型，进行处方的优化。试验设
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计及结果见表 2。根据测定结果，分别以膏体的初
黏力、持黏力和胶强度为因变量，以辅料 A、B、C、
D、E、F 用量为自变量，应用实验设计软件 Design-
Expert 8.0.6 进行模型拟合，结果见表 3。

表 2 D-最优混料试验设计及结果
Table 2 Design and results of D-optimal mixture test
编号 A/g B/g C/g D/g E/g F/g 初黏力/N 持黏力/N 胶强度/N
1 5.00 0.20 0.30 4.00 35.00 45.50 0.053 0.277 0.397
2 8.00 0.20 0.30 3.00 35.00 43.50 0.093 0.291 1.163
3 5.00 0.25 0.40 3.00 30.00 51.35 0.043 0.200 0.518
4 5.00 0.20 0.40 4.00 30.00 50.40 0.048 0.307 0.543
5 5.00 0.20 0.30 3.00 31.49 50.01 0.047 0.228 0.380
6 8.00 0.20 0.30 4.00 30.00 47.50 0.094 0.403 1.216
7 8.00 0.22 0.35 4.00 32.69 44.74 0.121 0.388 1.365
8 5.00 0.25 0.40 4.00 35.00 45.35 0.065 0.262 0.547
9 5.00 0.20 0.30 3.00 30.00 51.50 0.054 0.203 0.378
10 8.00 0.25 0.40 4.00 30.00 47.35 0.12 0.267 1.732
11 8.00 0.20 0.40 3.00 30.00 48.40 0.093 0.219 1.433
12 5.00 0.20 0.40 3.00 35.00 46.40 0.056 0.154 0.466
13 5.00 0.25 0.40 3.58 33.60 47.18 0.061 0.413 0.523
14 6.42 0.20 0.33 3.41 30.09 49.55 0.072 0.427 0.772
15 8.00 0.25 0.30 3.54 32.65 45.26 0.118 0.446 1.263
16 6.29 0.20 0.33 3.46 31.32 48.40 0.073 0.351 0.736
17 8.00 0.25 0.40 3.00 35.00 43.35 0.112 0.418 1.465
18 7.38 0.25 0.30 4.00 35.00 43.07 0.101 0.455 1.035
19 6.98 0.20 0.40 3.00 34.30 45.12 0.083 0.238 1.040
20 5.00 0.25 0.30 4.00 30.00 50.45 0.064 0.277 0.459
21 5.00 0.25 0.30 3.00 35.00 46.45 0.056 0.266 0.430
22 6.54 0.23 0.30 3.43 30.00 49.51 0.079 0.305 0.820
23 8.00 0.25 0.30 3.00 30.00 48.45 0.117 0.232 1.255
24 6.41 0.20 0.30 4.00 32.87 46.22 0.096 0.406 0.729
25 5.00 0.20 0.40 4.00 30.00 50.40 0.068 0.321 0.543
26 8.00 0.22 0.35 4.00 32.69 44.74 0.126 0.392 1.387
27 5.00 0.25 0.30 3.00 35.00 46.45 0.058 0.292 0.431
28 8.00 0.20 0.40 4.00 35.00 42.40 0.113 0.417 1.374
29 6.48 0.25 0.40 3.00 32.55 47.33 0.077 0.327 0.980
30 8.00 0.25 0.40 4.00 30.00 47.35 0.115 0.310 1.730
31 6.54 0.23 0.30 3.43 30.00 49.51 0.082 0.326 0.816
表 3 回归分析结果
Table 3 Regression analysis
响应值 模型 P 失拟项 复相关系数 调整复相关系数 预测复相关系数
初黏力 线性模型 ＜0.000 1 0.427 3 0.930 2 0.916 3 0.889 6
持黏力 二次模型 ＜0.000 1 0.125 4 0.946 4 0.892 7 0.801 0
胶强度 二次模型 ＜0.000 1 0.254 6 0.999 9 0.999 6 0.998 1
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初黏力＝0.016 261 A－4.245 83×10−3 C＋
0.154 77 B＋9.572 99×10−3 D－7.281 15×10−4 E－
1.405 30×10−3 F；持黏力＝−0.289 52 A＋0.365 13
C＋5 523.625 29 B－30.220 61 D－0.254 76 E－
0.027 603 F－61.850 37 AB＋0.385 31 AD＋
0.011 627 AE－57.952 66 BC－63.249 11 BD－
61.295 28 BE－61.800 03 BF＋0.371 03 DE＋0.372 30
DF＋3.692 41×10−3 EF；胶强度＝0.975 99 A＋
644.091 18 C－2 045.438 18 B＋2.928 24 D＋0.141 64
E－0.030 411 F－6.634 58 AC＋23.316 81 AB－
0.039 451 AD－0.017 201 AE－0.011 241 AF＋
25.795 25 BC－6.679 97 CD－7.374 41 CE－7.232 80
CF＋23.680 12 BD＋22.654 14 BE＋22.797 10 BF－
0.051 438 DE－0.033 340 DF。
由表 3 可知 3 个指标所拟合的模型均具有高度
显著性（P＜0.000 1）。复相关系数越接近 l，说明
模型的预测值与实验值的相关性就越好。此处 3 个
方程的复相关系数分别为 0.930 2、0.946 4、0.999 9，
表明 3 个指标的方程拟合度较好。模型失拟项表示
模型预测值与实际值不拟合的概率。表 3 中 3 个指
标失拟项的 P 值均大于 0.100 0，亦表明 3 个指标的
方程对实验结果拟合良好。
2.4.2 优化处方及验证试验 利用软件的最优化功
能，以最大初黏力、持黏力及最小胶强度为指标优
选处方，得到了 5 组最优配比，辅料配比及指标预
测值见表 4。选择其中较优的（期望值最大）第 1
组，进行 3 批验证，结果见表 5。结果表明处方的
初黏力、持黏力和胶强度的实际值均接近预测值，
表明 D-最优混料设计可以准确地预测寒痹舒凝胶
膏剂的最优配比。因此确定基质的最优配方为寒痹
舒流浸膏 10 g、NP700 6.97 g、酒石酸 0.25 g、甘羟
铝 0.30 g、PVP K90 3.87 g、甘油 35.00 g、蒸馏水
43.61 g。
2.5 蛇床子素定量测定
2.5.1 色谱条件 色谱柱为 Kromsail C18 柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为水-乙腈（54∶46）；
体积流量 1.0 mL/min；检测器为二极管阵列检测器；
检测波长 322 nm；柱温 25 ℃；进样量为 20 μL。
表 4 最优处方配比及指标预测值
Table 4 Proportion and index predictive value of optimal prescriptions
编号 NP700/g 甘羟铝/g 酒石酸/g PVP K90/g 甘油/g 蒸馏水/g 初黏力/N 持黏力/N 胶强度/N 期望值
1 6.97 0.3 0.25 3.87 35 43.61 0.101 0.455 0.920 0.749
2 7.64 0.3 0.20 3.88 35 42.98 0.105 0.455 1.025 0.731
3 7.99 0.3 0.20 4.00 35 42.51 0.113 0.454 1.116 0.724
4 6.59 0.4 0.25 3.62 35 44.14 0.091 0.455 1.010 0.677
5 7.33 0.3 0.20 3.78 30 48.39 0.095 0.428 1.000 0.676

表 5 最优处方验证结果
Table 5 Results of verification of optimal prescription
批号 初黏力/N 持黏力/N 胶强度/N
1 0.101 0.438 0.918
2 0.105 0.441 0.922
3 0.106 0.427 0.904
平均 0.104±0.003 0.435±0.007 0.915±0.009

2.5.2 供试品溶液的制备 取凝胶膏 1.0 g，精密称
定，精密加入甲醇 20 mL，称定质量，回流提取 30
min，冷却至室温，再称定质量，用甲醇补足减失
的质量，摇匀，用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，即得。
2.5.3 线性关系考察 取蛇床子素对照品 6.7 mg，
精密称定，置于 100 mL 量瓶中，用甲醇溶解并稀
释至刻度，摇匀，得对照品储备液。精密量取一定
量该储备液，配成质量浓度为 0.013 4、2.68、10.72、
16.08、21.44、26.8 mg/L 的蛇床子素对照品溶液，
各吸取 20 μL 进样，记录峰面积。以蛇床子素质量
浓度为横坐标（X），峰面积积分值为纵坐标（Y），
进行线性回归，得回归方程 Y＝36 392 X－1.999 4，
r＝0.999 9，结果表明蛇床子素在 0.013 4～26.8
mg/L 与峰面积积分值具有良好的线性关系。
2.5.4 专属性考察 取寒痹舒凝胶膏剂处方中除独
活外的其余药材，按“2.1”项下方法制备成独活阴
性凝胶膏剂，并按“2.5.2”项下方法制备独活阴性
凝胶膏剂溶液，另取蛇床子素对照品溶液、供试品
溶液各 20 μL，进样测定，结果见图 1。由结果可知，
基质辅料及处方中的其余药材对测定无干扰，该检
测方法的专属性符合要求。
2.5.5 精密度试验 吸取质量浓度为 16.08 mg/L的
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 10 期 2015 年 5 月

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图 1 蛇床子素对照品 (A)、寒痹舒凝胶膏剂 (B) 和缺独活阴性凝胶膏剂 (C) 的 HPLC 图
Fig. 1 HPLC of osthole reference substance (A), Hanbishu Cataplasma sample (B), and negative sample without Angelicae
Pubescentis Radix (C)

蛇床子素对照品溶液 20 μL，重复进样 6 次，记录
峰面积，结果蛇床子素峰面积的 RSD 为 0.89%，表
明仪器精密度良好。
2.5.6 稳定性试验 取寒痹舒凝胶膏样品、24 h 的
透皮接受液样品和释放液样品，分别在 0、2、4、6、
8、10、12、24 h 进样测定，记录峰面积，结果蛇床
子素峰面积的 RSD 分别为 0.99%、0.96%和 0.74%，
表明24 h内凝胶膏中及透皮接收液和释放液中的蛇
床子素稳定。
2.5.7 重复性试验 按“2.5.2”项下方法平行制备
供试品溶液 6 份，按“2.5.1”项下色谱条件检测，
记录峰面积，结果蛇床子素峰面积的RSD为 2.89%，
表明方法的重复性良好。
2.5.8 回收率试验 取凝胶膏 1.0 g，精密称定，并
平行称取 6 份，精密加入一定量蛇床子素对照品溶
液，按“2.5.2”项下方法制备供试品溶液，测定质
量浓度，计算回收率，结果蛇床子素平均加样回收
率为 102.32%，RSD 为 1.38%。寒痹舒凝胶膏剂定
量测定加样回收率合格。
2.5.9 样品测定结果 取寒痹舒凝胶膏 1.0 g，精密
称定，并平行称取 3 份，分别按照“2.5.2”项下方
法制备供试品溶液，按“2.5.1”项下色谱条件检测，
测定峰面积。结果凝胶膏中蛇床子素平均质量分数
为 110.10 μg/g，RSD 为 1.52%（n＝3）。
2.6 体外释放试验
采用 Franz 扩散池法，上室为扩散室，下室为
接受室，有效扩散面积 3.14 cm2。将凝胶膏（含膏
量 350.8 mg）贴于圆形透析膜片上，再将透析膜片
固定在两室之间。接收室注满接受介质为 3%苄泽
98-pH 7.4 PBS 缓冲溶液[16]，排出气泡，使液面完全
与透析膜片接触。磁搅拌转速设定为 300 r/min，控
制温度（32.0±0.1）℃，计时。于设定的时间点 1、
2、4、6、8、10、12、24 h 移取接收液 1 mL，同时
补加同样体积的新鲜接收液，滤过，用 HPLC 测定
样液中蛇床子素的量，计算蛇床子素的累积释放率
（Q）[17]。
Q＝(VCn＋∑−
=
1
1
n
i
Ci×1)/W
Q 为第 n 个时间点的累积释放率，V 为接收室中接收液的体
积（mL），Cn为第 n 个取样点测得的药物质量浓度（μg/mL），
Ci 为第 n 个取样点之前所有取样点的药物质量浓度之和，1
代表取样体积为 1 mL，W 为凝胶膏中所含药物质量（μg）
以 Q 对释放时间（t）作图，绘制体外释放曲线，
见图 2。由图 2 可知，寒痹舒凝胶膏中蛇床子素 24 h
累积释放率为（63.30±0.05）%。对上述释放数据
进行模型拟合[18]，结果见表 6。
由表 6 可知，寒痹舒凝胶膏中蛇床子素体外释
放符合一级动力学方程。由Ritger-Peppas方程可知，
拟合系数 n 在 0.45～0.89，说明凝胶膏中蛇床子素



图 2 寒痹舒凝胶膏中蛇床子素体外释放曲线 (n = 5)
Fig. 2 In vitro release curves of osthole in Hanbishu
Cataplasma (n = 5)

表 6 蛇床子素 24 h 体外释放模型拟合
Table 6 Fitting of cumulative release models in vitro of
osthole for 24 h
模型 拟合方程 R
零级 Q＝2.414 8 t＋6.120 3 0.993 1
一级 ln(1−Q)＝−0.039 5 t＋4.595 8 0.997 6
Higuchi Q＝14.877 t1/2－12.825 0.995 3
Hixcon-Crowell (1−Q)1/3＝−0.804 9 t＋31.293 0.993 1
Ritger-Peppas lgQ＝0.791 9 lgt＋0.714 9 0.999 0
70
60
50
40
30
20
10
0
Q
/%

0 5 10 15 20 25
t/h
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
t/min
蛇床子素
蛇床子素
A B C
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的释放机制是非 Fick 扩散，即为药物的扩散和骨架
溶蚀双重机制的共同作用。进一步由 Higuchi 方程
的拟合结果优于 Hixson-Crowell 方程，可知扩散较
溶蚀起主要作用。
2.7 体外透皮试验
2.7.1 离体皮肤的制备 将 SD 大鼠脱颈椎处死，
并剥离腹部皮肤，用脱脂棉球沾 PBS 缓冲盐溶液擦
去其皮下脂肪组织和结缔组织，再用 PBS 缓冲溶液
冲洗干净。
2.7.2 体外透皮试验 采用 Franz 扩散池法，上室
为扩散室，下室为接受室，有效扩散面积 3.14 cm2。
将凝胶膏（含膏量 350.8 mg）贴于鼠皮上，再将鼠
皮固定在两室之间。接收室注满接受介质为 3%苄
泽 98-pH 7.4 PBS 缓冲溶液[16]，排出气泡，使液面
完全与皮肤内层接触。磁搅拌转速设定 300 r/min，
控制温度（32.0±0.1）℃，计时。于设定的时间点
1、2、4、6、8、10、12、24 h 移取接收液 1 mL，
同时补加同样体积的新鲜接收液，滤过，用 HPLC
测定样液中蛇床子素的量，计算蛇床子素的单位面
积累积渗透量（Qn）。
Qn＝(VCn＋∑−
=
1
1
n
i
Ci×1)/S
Qn为第 n 个时间点的单位面积累积渗透量（μg/cm2），V 为
接收室中接收液的体积（mL），Cn为第 n 个取样点测得的药
物质量浓度（μg/mL），1 代表取样体积 1 mL，S 为扩散面积
（3.14 cm2）
以 Qn 对渗透时间 t 作图，绘制累积渗透曲线，
见图 3。以 Qn 对渗透时间 t 作线性回归，所得方程
即渗透动力学方程，结果 Qn＝0.157 9 t－0.216 7，
r＝0.996 1。由回归方程可知，寒痹舒凝胶膏剂中蛇
床子素透皮速率常数（Js）为 0.16 μg/(cm2·h)，24 h
单位面积累积透过量为（3.61±0.32）μg/cm2（n＝5）。
根据“2.5.9”项下所得膏中蛇床子素的平均质量分
数，计算 24 h 内蛇床子素的累积透过率（Q24）为
29.35%。对上述透皮数据进行模型拟合[18]，结果见




图 3 寒痹舒凝胶膏中蛇床子素体外透皮渗透曲线 (n = 5)
Fig. 3 In vitro transdermal permeation curves of osthole in
Hanbishu Cataplasma (n = 5)
表 7。由表 7 可知，凝胶膏中蛇床子素体外透皮符
合零级方程，说明凝胶膏中蛇床子素的经皮渗透与
其浓度无关。Ritger-Peppas 方程拟合系数 n 大于
0.89，说明膏中蛇床子素的渗透主要是由骨架溶蚀
作用造成的，而非 Fick 扩散机制作用。进一步由
Hixson-Crowell 方程的拟合结果优于 Higuchi 方程，
也证实溶蚀起主要作用。

表 7 蛇床子素 24 h 体外 Q24-t 模型拟合
Table 7 Fitting of cumulative permeation models in vitro of
osthole for 24 h
模型 拟合方程 R
零级 Q24＝1.282 5 t－1.734 8 0.996 1
一级 ln(1−Q24)＝−0.015 6 t＋4.639 6 0.993 8
Higuchi Q24＝9.007 7 t1/2－16.211 0.981 3
Hixcon-Crowell (1−Q24)1/3＝−0.427 5 t＋33.912 0.996 1
Ritger-Peppas lgQ24＝1.073 2 lgt－0.033 1 0.991 9

3 讨论
3.1 优化设计方法的选择
D-最优混料设计具有试验次数少，预测能力高
等优点，其不仅在农业、工业及食品领域[19-21]已得
到广泛应用，而且，近年来在药剂辅料配比中也有
所应用[7,15,22]，它是解决指标与成分比例之间关系的
一种实验设计方法。由于凝胶膏的黏附性能及成型
性与辅料间的配比密切相关，因此，本实验以组成
凝胶膏剂的 6 种辅料为考察因素，以膏体的初黏力、
持黏力及胶强度为指标，优化基质处方。结果证明，
D-最优混料设计可用于寒痹舒凝胶膏剂的处方优
化，拟合的方程具有较高的预测性。
3.2 凝胶膏黏附力测定方法的选择
《中国药典》2010 年版对贴膏剂黏附力的测定
方法做了修订，包括初黏力、持黏力和剥离强度。
其中初黏力是采用斜坡滚球法测定，以所黏附的钢
球的球号来表示初黏力的大小，此方法没有做到指
标的量化，且钢球的球号并不能反映膏体跑膏、脱
膏等情况[23]；持黏力的大小则是以凝胶膏脱落实验
板时所用的时间或在一定时间内移动的距离来间接
表示，此法同样没有对指标做到量化，且会受背衬
性质、膏体黏附面尺寸等因素的影响。因此，本实
验并未参考《中国药典》2010 年版方法，而是参考
文献方法[10-11,13]，利用数显式测力仪测定上述 3 个
指标。初黏力通过探子初黏力法模拟手轻触膏面时，
贴膏剂与皮肤自然接触所具有的亲和力来表示，符
4

2

0 Q
n/(
μg
·c
m
−2
)
4 6 8 10 12 22 24
t/h
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合初黏力的定义[24]。持黏力以 180°剥离强度来指
征，体现凝胶膏从皮肤剥离时的黏附性。并对膏体
内部的力（内聚力、胶强度）进行检测，以保证凝
胶膏具有良好的成型性。
3.3 透皮接收介质的选择
本实验以寒痹舒凝胶膏剂处方中君药独活的有
效成分蛇床子素为指标，考察了寒痹舒凝胶膏剂的
体外透皮特性。蛇床子素具有较高的脂溶性，其油
水分配系数（lgK）为 3.46[25]，难溶于水。而常用
的接收液——生理盐水[26]及 PBS 缓冲液[27]无法溶
解蛇床子素，达不到漏槽条件。针对此类物质，文
献报道可在接收液中加入甲醇[28]、PEG 400[29]、聚
山梨酯-80[30]等，来增加药物的溶解度，但是，这些
添加剂的浓度不宜过高，否则会影响皮肤的正常生
理结构而改变其特性[31]。笔者查阅文献发现，3%
苄泽 98-pH 7.4 PBS 缓冲液[16]可作为强亲脂性药物
的体外透皮试验接收液，它可以有效增加药物的溶
解度且对皮肤的生理结构无影响。经预试验证实其
可满足蛇床子素的漏槽条件。因此，本实验选择 3%
苄泽 98-pH 7.4 PBS 缓冲溶液作为蛇床子素的接收
介质。
3.4 体外释放与透皮研究
药物从亲水性凝胶基质中的释放受多种因素的
影响[32]，如药物的溶解度、相对分子质量及粒径等。
药物的溶解度越大，相对分子质量越小，粒径越大，
从基质中释放的速度越快。释放模型拟合结果表明，
蛇床子素从凝胶膏中的释放为扩散和基质溶蚀的双
重机制，以扩散为主。由于蛇床子素为脂溶性药物，
主要通过溶蚀作用通过水溶性凝胶基质，导致其释
放速度较慢，24 h 累积释放率仅达到 63.30%。
凝胶膏中蛇床子素的经皮渗透机制为骨架的溶
蚀作用。分析其可能的原因为由于皮肤角质层的屏
障作用，药物的扩散行为减弱，同时凝胶膏基质吸
收了透过皮肤的水分，引起了基质的骨架溶蚀作用。
由 Ritger-Peppas 方程可知，凝胶膏中蛇床子素的体
外释放行为与体外透皮行为不完全相关。对于经皮
给药制剂，药物释放与透皮行为的相关性不是非常
重要[33]。药物的透皮行为与药物的疗效密切相关，
可作为筛选处方的依据；而药物的释放度可作为制
剂简便的体外评价指标。比较蛇床子素的体外释放
与经皮渗透行为可知，凝胶膏中蛇床子素的体外释
放速率大于其体外透皮速率，由此判断该制剂属于
皮肤控释型。
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