全 文 :·240· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 2 期 2015 年 1 月
白花蛇舌草黄酮类成分大鼠在体肠吸收研究
李 芳 1, 2,杨培民 2*,曹广尚 2*
1. 山东中医药大学药学院,山东 济南 250355
2. 山东中医药大学附属医院,山东 济南 250011
摘 要:目的 考察白花蛇舌草醇提物中 5 种黄酮类成分在大鼠肠道的吸收特性。方法 采用大鼠在体单向肠灌流模型,运
用 HPLC-DAD 法测定肠灌流液中芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素和山柰酚,计算各黄酮类成分在大鼠小肠的吸收参数。
结果 白花蛇舌草黄酮类成分在大鼠肠道的有效渗透系数(Peff)均较小;白花蛇舌草总黄酮质量浓度为 0.5~4.0 g/L 时,吸
收速率常数(Ka)、Peff值差异无显著性;在 2.0 g/L 下,芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素和山柰酚的 Ka 分别为 0.011 3、
0.015 4、0.010 2、0.030 5、0.027 5 min−1;芦丁和异槲皮苷在不同肠段的 Ka 顺序分别为回肠>十二指肠>空肠≈结肠,空
肠>十二指肠>回肠≈结肠。结论 白花蛇舌草中 5 种黄酮类成分吸收均呈一级动力学过程,提示为被动扩散吸收;各黄酮
成分之间的吸收有差异性,黄酮苷类成分的 Ka 值小于黄酮苷元;各黄酮成分在不同肠段均有吸收,芦丁和异槲皮苷的最佳
吸收部位分别为回肠和空肠。
关键词:白花蛇舌草;黄酮类;在体单向肠灌流模型;肠吸收;芦丁;异槲皮苷;槲皮苷;槲皮素;山柰酚
中图分类号:R285.5 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2015)02 - 0240 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.02.017
In situ intestinal absorption of flavonoids from Hedyotis diffusa in rats
LI Fang1, 2, YANG Pei-min2, CAO Guang-shang2
1. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China
2. The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011, China
Abstract: Objective To investigate the intestinal absorption characteristics of five kinds of flavonoids from Hedyotis diffusa extract
in rats. Methods The in situ rat single-pass intestinal perfusion model was used. The contents of rutin, isoquercitrin, quercetin,
kaempferol, and quercetin in perfusates were determined by HPLC-DAD, and the rat intestinal absorption parameters of flavonoids
were calculated. Results In perfusion model, the effective permeability coefficients (Peff) of all components were low. The absorption
rate constant (Ka) and Peff had no significant difference when the concentration of total flavonoids from H. diffusa was 0.5—4.0 g/L. In
the 2.0 g/L concentration, Ka of rutin, isoquercitrin, quercetin, kaempferol, and quercetin were 0.011 3, 0.015 4, 0.010 2, 0.030 5, and
0.027 5 min−1, respectively; The Ka sequences of rutin and isoquercitrin in different intestinal segments were ileum > duodenum >
jejunum ≈ colon and jejunum > duodenum > ileum ≈ colon. Conclusion The absorption of the five flavonoids from H. diffusae is a
first-order process with the passive diffusion mechanism. The absorption rates of each flavonoid are significantly different. The
absorption rate of flavonoid glycosides is lower than that of aglycones. The flavonoids from H. diffusa could be absorbed in all the
intestinal segments. The best parts of intestine to absorb rutin and isoquercitrin are ileum and jejunum.
Key words: Hedyotis diffusa Willd.; flavonoids; in situ rat single pass perfusion model; intestinal absorption; rutin; isoquercitrin;
quercetin; quercetin; kaempferol
白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草 Hedyotis
diffusa Willd. 的干燥全草[1],具有清热解毒、消肿
止痛、收敛止血、利湿通淋、燥湿祛痰的功效。白
花蛇舌草黄酮类成分主要是以槲皮素、山柰酚为苷
元的黄酮苷[2],具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌消炎、
增强免疫功能等作用[3-10]。
收稿日期:2014-03-26
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81274052);山东省自然科学基金资助项目(ZR2011HL043);山东省优秀中青年科学家科研奖励基
金资助项目(BS2013YY052)
作者简介:李 芳(1988—),女,硕士研究生,研究方向为中药制剂学。Tel: 18340036339 E-mail: fangli997@126.com
*通信作者 杨培民,男,教授,博士生导师,从事中药制剂研究。Tel: (0531)68617607 E-mail: jnypm7777@126.com
曹广尚 Tel: (0531)68617919 E-mail: cgs198041@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 2 期 2015 年 1 月 ·241·
在体肠灌流技术在阐明药物在体内吸收、代谢
及设计吸收性好、生物利用度高的口服药物等方面
都是很有效的工具,具有广泛的应用前景[11-12]。为
考察中药口服后在肠道的吸收规律,本实验采用大
鼠在体单向肠灌流模型,探讨白花蛇舌草醇提物中
5 种黄酮成分肠道吸收代谢情况,为提高中药生物
利用度,设计适宜现代剂型,指导临床合理给药提
供依据。
1 材料
1.1 药品与试剂
芦丁对照品(批号 100080-200707)、槲皮苷对
照品(批号 111538-200504)、槲皮素对照品(批号
100081-200907 )、 山 柰 酚 对 照 品 ( 批 号
110861-200808)均购于中国食品药品检定研究院,
异槲皮苷对照品(批号 100080-200306)购于南京
安博睿拉生物科技有限公司;甲醇、乙腈为色谱纯;
水为纯净水;其他试剂均为分析纯;AB-8 型大孔
吸附树脂购于沧州宝恩化工有限公司。白花蛇舌草
药材购自山东中医药大学附属医院,经山东中医药
大学生药系李峰教授鉴定为茜草科植物白花蛇舌
草 Oldenlandia diffusa (Wind.) Roxb. 的干燥全草。
1.2 仪器
Agilent 1260 型高效液相色谱仪(美国 Agilent
公司);AB135-S 型电子天平(Mettler Toledo);
KQ-500E 型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公
司);VG3S25 旋涡混合仪(德国 IKA 公司);d-37520
osterode 型超高速低温离心机(德国 Heraeus);
BT300-2J 恒流泵(保定兰格恒流泵有限公司);
XMTD-4000 型电热恒温水浴锅(北京市永光明医
疗仪器有限公司)。
1.3 动物
SD 大鼠,雄性,体质量(200±20)g,中国
科学院动物研究所提供,动物许可证号 SYXK(京)
2012-0008。
2 方法与结果
2.1 白花蛇舌草总黄酮提取物制备
称取白花蛇舌草粉末 500 g,加入 70%乙醇 6 000
mL,浸泡 1 h,回流提取 2 次,首次 2 h,第 2 次
1.5 h,滤过,合并滤液,离心,取上清液,减压回
收乙醇并浓缩至 0.2 g/mL。按 2.5 g/g(药材/树脂)
上柱,静置 1 h,先用 5 BV 蒸馏水以 3 BV/h 洗脱,
再用 5 BV 70%的乙醇以 2 BV/h 的流速洗脱,收集
乙醇洗脱液,回收乙醇,浓缩,减压干燥,即得白
花蛇舌草总黄酮提取物(总黄酮质量分数为
60.5%)。
2.2 溶液配制
2.2.1 Krebs-Ringer(K-R)溶液制备 称取氯化钠
7.8 g、氯化钾 0.35 g、氯化钙 0.37 g、碳酸氢钠 1.37
g、磷酸二氢钠 0.32 g、氯化镁 0.02 g、葡萄糖 1.4 g,
加水定容至 1 000 mL,即得。
2.2.2 空白肠灌流液的制备 将 K-R 试液按“2.4”
项方法灌流并收集流出液即得空白肠灌流液。
2.2.3 供试品溶液制备 精密称取白花蛇舌草总
黄酮提取物适量,置于 50 mL 量瓶中,加入 5 mL
70%乙醇使其充分溶解,用 K-R 试液稀释至刻度即
得供试液贮备液。取适量贮备液,用 K-R 试液稀释
成质量浓度分别为 0.5、2.0、4.0 g/L 的溶液,即得
不同质量浓度的供试品溶液。
2.3 白花蛇舌草总黄酮 HPLC 分析
2.3.1 色谱条件 ZORBAX SB-C18 色谱柱(250
mm×4.6 mm,5 μm);流动相为 0.05%磷酸溶液
(A)-乙腈(B),梯度洗脱:0~5 min,10% B;5~
40 min,15%~25% B;40~60 min,25%~40% B;
60~70 min,40%~10% B。检测波长 254 nm,柱
温 30 ℃,体积流量 1.0 mL/min。
2.3.2 标准曲线的绘制 精密称取芦丁、异槲皮
苷、槲皮苷、槲皮素和山柰酚对照品适量,加甲醇
制成质量浓度分别为 236、201、142、128、127 mg/L
的混合对照品溶液。分别移取适量上述对照品溶
液,以 K-R 试液稀释至不同质量浓度对照品系列溶
液,按照上述色谱条件测定,以各成分质量浓度为
横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),得回归方程,
芦丁:Y=20 079 X−5 286(r=0.999 3),异槲皮苷:
Y=17 094 X−46 515(r=0.999 6),槲皮苷:Y=10 920
X−5 926(r=0.999 6),槲皮素:Y=8 277.9 X−4 574.2
(r=0.999 7),山柰酚:Y=9 145.0 X−2 727.1(r=
0.999 6);线性范围依次为 2.13~23.60、1.41~
20.10、0.72~14.20、0.64~12.80、1.92~12.70 mg/L。
2.3.3 专属性试验 取空白肠灌流液、对照品+空白
肠灌流液和供试品肠灌流液进样分析,色谱见图 1。
2.3.4 精密度、回收率和稳定性试验 精密称取芦
丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素和山柰酚的混合对
照品适量,用空白肠灌流液分别配制芦丁(23.6、
70.8、141.6 mg/mL)、异槲皮苷(14.07、42.21、84.42
mg/mL)、槲皮苷(7.10、21.30、42.60 mg/mL)、槲
皮素(6.40、19.20、38.4 mg/mL)、山柰酚(19.05、
·242· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 2 期 2015 年 1 月
1-芦丁 2-异槲皮苷 3-槲皮苷 4-槲皮素 5-山柰酚
1-rutin 2-isoquercitrin 3-quercitrin 4-quercetin 5-kaempferol
图 1 空白肠灌流液 (A)、对照品+空白肠灌流液 (B) 和
肠灌流液样品 (C) 的 HPLC 色谱图
Fig. 1 HPLC of blank intestinal perfusion (A), reference
substance + blank intestinal perfusion (B), and intestinal
perfusion sample (C)
57.15、114.30 mg/mL)不同质量浓度的混合对照品
溶液,计算日内和日间精密度。5 个成分日间和日
内精密度均小于 5%(n=6),符合药物分析精密度
要求。精密称取芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素
和山柰酚的混合对照品适量,用空白肠灌流液溶解
并定容,按“2.3.1”项下条件分析,结果芦丁、异
槲皮苷、槲皮苷、槲皮素和山柰酚的平均回收率在
95.3%~103.1%,RSD 均<4%(n=6),符合定量
测定要求。以空白肠灌流液制备不同质量浓度的白
花蛇舌草总黄酮供试品溶液,置 37 ℃恒温水浴中
保温 2 h,分别于 0、0.5、1.0、1.5、2.0 h 取样,测
定 5 种黄酮类成分,结果 RSD 值均小于 6%(n=3),
说明白花蛇舌草总黄酮在空白肠灌流液中稳定性
良好。
2.4 大鼠在体单向肠灌流实验[13-14]
取禁食 12 h(自由饮水)的 SD 大鼠称质量,
ip 10%水合氯醛 3.5 mL/kg 麻醉并固定。沿腹部正
中线打开腹腔。小心分离出十二指肠、空肠、回肠
和结肠,各段取约 10 cm,于两端切口插管,结扎。
用预热至 37 ℃的等渗生理盐水将肠内容物冲洗干
净,再用空气将生理盐水排净,将各肠段与灌流泵
连接,形成回路。取“2.2.3”项制备的供试品溶液
(预热至 37 ℃)200 mL,先以 2.0 mL/min 的体积
流量灌流 12 min,排除肠内气泡,再将体积流量调
为 0.25 mL/min 灌流,预平衡 30 min 后,于 30~45、
45~75、75~120、120~150 min 时间段收集灌流
液样品 1 mL。然后将所灌流的肠段剪下,测量其长
度和内径。在所取肠灌流液样品中分别加入 0.5 mL
甲醇沉淀蛋白,超声并涡旋 5 min,12 000 r/min 离
心 5 min,取上清液,0.45 μm 微孔滤膜滤过即可进
样分析。
2.4.1 肠吸收参数计算[8] 在体单向肠灌流模型用
重量分析法对灌流液的流入和流出的体积进行校
正,消除其体积变化的影响,进而计算药物吸收百
分率(Pa)、吸收速率常数(Ka)和有效渗透系数
(Peff)。
Pa=1-(Cout×Qout)/(Cin×Qin)
Ka=(Pa×Qin)/V
Peff=−Q×ln[(Cout×Qout)/(Cin×Qin)]/A
Qin和 Qout分别为肠道进出口灌流液的体积,Cin和 Cout分别为
肠道进出口灌流液的质量浓度,Q 为灌流速度(0.25 mL/min),
V 为灌流肠段的体积,A 为灌流肠段的表面积(A=2πrl,r
和 l 分别为所灌流肠段的半径和长度)
2.4.2 统计学分析 数据以 ±x s 表示,实验数据采
用 SPSS 16.0 统计软件进行 ANOVA 分析和 t 检验
分析。
2.5 不同因素对药物肠吸收影响的考察
2.5.1 不同质量浓度对各成分肠吸收的影响 分
别取“2.2.3”项制备的质量浓度为 0.5、2.0、4.0 g/L
的白花蛇舌草总黄酮供试品溶液,按“2.4”项方法
进行小肠段(自十二指肠上端起到结肠下端)单向
灌流实验,计算在不同质量浓度下白花蛇舌草总黄
酮中不同成分的肠吸收动力学参数。结果见表 1。
结果发现芦丁、异槲皮苷、槲皮苷、槲皮素、山
柰酚 5 种黄酮类成分的 Ka 和 Peff 在大鼠全肠段的
吸收无显著差异。说明 5 种黄酮类成分在 0.5~4.0
g/L 时,吸收不存在自身质量浓度抑制作用,吸收
呈一级动力学过程,提示药物以被动扩散机制进
入体循环。
2.5.2 各成分在不同肠段的吸收比较 对中浓度
下各肠段中 5 种黄酮类成分的吸收参数(表 2)进
行 ANOVA 分析。结果表明,芦丁十二指肠、回肠
渗透系数与空肠、结肠比较差异有显著性(P<
0.05),而回肠与十二指肠比较差异无显著性,结肠
A
B
C
0 10 20 30 40 50 60
t/min
0 10 20 30 40 50 60
0 10 20 30 40 50 60
1
2
3
4
5
1
2
3 4 5
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 2 期 2015 年 1 月 ·243·
表 1 不同质量浓度的白花蛇舌草黄酮提取物在大鼠肠段
吸收参数 ( ± = 5x s , n )
Table 1 Absorption parameters of H. diffusa flavonoid
extract with different concentration at intestinal segments in
rats ( ± = 5x s , n )
化合物
质量浓度/
(g·L−1)
Ka/(×10−3
min−1)
Peff/(×10−3
cm·min−1)
0.5 9.4±0.6 1.23±0.43
2.0 11.3±2.7 1.74±0.31
芦丁
4.0 12.3±3.4 2.05±0.28
0.5 10.3±2.4 2.01±0.18
2.0 15.4±1.7 2.48±0.23
异槲皮苷
4.0 20.3±2.1 3.09±0.25
0.5 5.6±0.8 1.34±0.37
2.0 10.2±0.6 1.60±0.12
槲皮苷
4.0 11.3±1.4 2.08±0.25
0.5 21.4±4.3 3.92±0.19
2.0 30.5±2.9 4.18±0.32
槲皮素
4.0 31.7±3.5 4.23±0.28
0.5 18.3±2.3 2.95±0.31
2.0 27.5±3.1 3.90±0.29
山柰酚
4.0 29.4±1.8 4.05±0.24
的吸收均小于其他肠段,十二指肠、空肠小于回肠,
说明芦丁的吸收部位主要在回肠。芦丁吸收参数依
次为回肠>十二指肠>空肠≈结肠;对于异槲皮
苷,十二指肠、空肠渗透系数与回肠、结肠比较差
异有显著性(P<0.05),空肠的吸收大于十二指肠,
说明异槲皮苷的吸收部位主要在空肠。吸收参数依
次为空肠>十二指肠>回肠≈结肠。槲皮苷、槲皮
素、山柰酚在不同肠段的吸收参数差异无显著性,
提示槲皮苷、槲皮素、山柰酚在大鼠全肠段均有吸
收,没有特异的吸收部位。
3 讨论
黄酮类成分是很多中药的主要活性成分,国内
外对黄酮类成分的吸收、代谢等研究尚处于初期阶
段,有必要进一步丰富和提高活性黄酮类成分的体
内分析方法。在体肠灌流技术在揭示中药吸收机制
研究中以其简便、快捷、可行等特点备受青睐,对
于预测活性成分肠道吸收机制,提高中药生物利用
度乃至研发高效中药制剂提供理论依据,必将逐渐
应用于中药吸收动力学、吸收机制、药物配伍机制
及中药新制剂等领域。
本实验采用的是 HPLC-DAD 检测器,利用
表 2 白花蛇舌草提取物中不同黄酮成分在大鼠不同肠段
吸收参数 ( ± = 5x s , n )
Table 2 Absorption parameters of different flavonoids
from H. diffusa at various segments in intestine of rats
( ± = 5x s , n )
化合物 肠段
Ka/(×10−3
min−1)
Peff/(×10−3
cm·min−1)
十二指肠 13.5±2.1 2.32±0.34*
空肠 3.8±0.3 0.87±0.21
回肠 16.4±4.3 2.95±0.28*
芦丁
结肠 2.9±0.6 0.82±0.19
十二指肠 21.3±4.3 3.25±0.27#
空肠 25.2±2.5 3.83±0.34#
回肠 5.3±0.3 1.59±0.43
异槲皮苷
结肠 4.8±0.3 1.28±0.51
十二指肠 8.4±0.6 1.87±0.25
空肠 13.2±4.4 2.56±0.38
回肠 6.4±0.7 1.32±0.21
槲皮苷
结肠 3.7±0.6 1.05±0.19
十二指肠 33.5±1.9 4.40±0.32
空肠 24.5±2.3 3.35±0.21
回肠 22.0±3.4 3.28±0.25
槲皮素
结肠 45.2±2.8 5.54±0.43
十二指肠 23.1±4.5 3.38±0.27
空肠 15.4±1.9 2.43±0.29
回肠 12.7±3.2 2.18±0.35
山柰酚
结肠 32.3±5.3 4.26±0.21
与空肠或结肠比较:*P<0.05;与回肠或结肠比较:#P<0.05
*P < 0.05 vs ileum or colon; #P < 0.05 vs jejunum or colon
DAD 检测器全波长扫描(200~400 nm),结果表
明波长为 254 nm 时,5 个待测成分均有较大紫外吸
收,响应高且分离效果良好。综合考虑各色谱峰的
响应和干扰因素,选择 254 nm 作为检测波长。对
于流动相分别考察了甲醇、乙腈、水、0.05%磷酸
和 0.1%磷酸进行洗脱,结果发现用乙腈和 0.05%磷
酸洗脱时,各色谱峰分离度及峰形均较好。对不同
体积流量和柱温对峰形的影响进行考察,最终确定
体积流量为 1 mL/min、柱温 30 ℃的色谱条件。
黄酮类成分在中药中主要以苷形式存在,少量
以苷元形式存在,两者在体内吸收程度不同。本研
究结果显示,白花蛇舌草黄酮类成分在大鼠整个肠
段均有吸收,其中黄酮苷芦丁、异槲皮苷、槲皮苷
吸收小于黄酮苷元槲皮素、山柰酚,与文献报道[15]
·244· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 2 期 2015 年 1 月
相符。可能与黄酮苷元类成分极性较小,具有较大
的疏水性,较易透过对被动扩散影响较大的肠道生
物膜有关。
在中浓度下,白花蛇蛇舌草黄酮类成分在大鼠
全肠段的吸收过程中,黄酮苷元的吸收为槲皮素吸
收大于山柰酚,可能因为槲皮素(5 个-OH)所含
羟基数多于山柰酚(4 个-OH),提示当黄酮结构类
型相同时黄酮苷元的吸收与所含羟基数目有关;当
槲皮素的 3 位-OH 分别被葡萄糖、鼠李糖、芸香糖
取代成为异槲皮苷、槲皮苷和芦丁后,异槲皮苷的
吸收高于芦丁和槲皮苷。这与 Nemeth 等[16]研究确
认了小肠黏膜中只有乳糖酶-根皮苷水解酶(LPH)
和广谱 β-葡萄糖苷酶(BSBG)参与黄酮苷类成分
的水解一致。异槲皮苷连接葡萄糖可以被完全水
解;芦丁连接的双糖为芸香糖苷不能被肠道中的
LPH 和 β-葡萄糖苷酶完全水解,在整个肠段均有一
定程度的吸收,槲皮苷连接的是鼠李糖不易被水
解。初步推断,白花蛇舌草黄酮类成分的吸收与羟
基数目、糖的种类有关。
综上所述,白花蛇舌草黄酮类成分在全肠段都
能吸收,但吸收较差,与黄酮类成分口服吸收差、
生物利用度低相符。利用大鼠在体单向肠灌流模
型,可以阐明活性黄酮类成分在肠道中的吸收代谢
特性。对于了解中药的作用机制、提高生物利用度、
指导临床合理用药、减少剂型设计的盲目性具有重
要的意义。
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