全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 17 期 2015 年 9 月

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三七素体外经皮渗透特性研究
李 琳 1, 2，杨晓艳 1, 2，杨 野 1, 2，崔秀明 1, 2，王承潇 1, 2*
1. 昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 云南 650500
2. 昆明道地药材可持续发展利用重点实验室，昆明 云南 650500
摘 要：目的 研究三七素的理化性质及渗透促进剂对三七素体外透皮性能的影响。方法 采用摇瓶法测定三七素的表观溶
解度及油水分配系数；采用 Franz 扩散池法，以小鼠皮和猪皮为模型皮肤，采用 HPLC 法测定三七素，评价最佳促渗剂。
结果 三七素水溶性强，lgP 值低，三七素在皮肤上体外释放符合 Higuchi 方程；在小鼠皮上的渗透效果比猪皮好；通过对
促渗剂种类和用量的筛选，发现 5% N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）促渗效果最好。结论 三七素具有一定的经皮吸收能力，
其经皮吸收与药物在皮肤中的扩散速率有关，5% NMP 显著增加三七素经皮渗透速率。
关键词：三七素；透皮吸收；促渗剂；N-甲基-2-吡咯烷酮；扩散速率
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)17 - 2563 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.17.010
Percutaneous permeation characteristic research of dencichine
LI Lin1, 2, YANG Xiao-yan1, 2, YANG Ye1, 2, CUI Xiu-ming1, 2, WANG Cheng-xiao1, 2
1. Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China
2. Kunming Key Laboratory for Sustainable Development and Utilization of Genuine Medicinal Materials, Kunming 650500, China
Abstract: Objective To evaluate the percutaneous absorption properties of dencichine. Methods Shaking flask method was used to
determine the apparent solubility and oil-water partition coefficient of dencichine. The Franz diffusion cell method was adopted and
skin of mice and pig was used as the model skin. The content of dencichine and optimized penetration enhancer were determined using
HPLC. Results Dencichine is water soluble with a low lg P value. Dencichine showed a better penetrability in mice skin than in pig
skin. The permeation profiles of dencichine can be fitted well by Higuchi model. The significant percutaneous absorption for
dencichine is 5% NMP. Conclusion Dencichine shows the certain perctaneous absorption ability. And the skin permeation profiles are
related with the diffusion rate of the drug in skin. The permeability rate could be promoted by 5% NMP.
Key words: dencichine; permeation absorption; permeation enhancer; N-methyl-2-pyrrolidone; diffusion rate

三七是我国名贵中药材，据《本草纲目》记载，
三七“止血散血定痛，金刃箭伤、跌扑杖疮、血出
不止者，嚼烂涂，或为末掺之，其血即止”，表明三
七外用具有显著的止血功能。在现代的中药制剂中，
云南白药气雾剂、创可贴等止血功效外用制剂中均
含有三七。近年来，已有大量文献针对三七的体外
经皮渗透活性做出研究[1-4]。三七素（dencichine，
β-N-oxalyl-L-α,β-dimainopropinoieaeid）作为三七中
止血活性最强的单体成分[5]，能够显著影响凝血系
统的凝血因子和血小板聚集，从而缩短凝血时间和
出血时间[6-9]。但目前针对三七素的体外透皮吸收特
性研究领域尚属空白。因此本实验对三七素皮肤渗
透特性做出研究，为三七素在经皮给药系统中的开
发和应用提供理论基础和实验依据。
1 仪器与材料
YB-P6 智能透皮试验仪，天津天光光学仪器有
限公司；LC-20A 高效液相色谱仪，日本岛津公司；
ZWY-111B 恒温振荡培养箱，上海智城分析仪器制
造有限公司。
三七素对照品，批号 MR91890，相对分子质量

收稿日期：2015-03-30
基金项目：云南省应用基础研究计划青年项目（2014FD012）；云南省人才培养项目（KKSY201326118）；昆明理工大学分析测试中心基金
（20140681）
作者简介：李 琳（1988—），女，湖北京山人，硕士在读，研究方向为中药材质量控制及品质评价。E-mail: muziwanglin1101@163.com
*通信作者 王承潇（1985—），男，博士，讲师，主要从事中药药物制剂研究。E-mail: wcx1192002@126.com
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为 176.13，HPLC 测定质量分数≥98%，上海铭睿
生物有限公司；水溶性月桂氮 酮（azone，AZ），
砀山县龙精细化工有限公司；N-甲基-2-吡咯烷酮
（N-methyl-2-pyrrolidone，NMP），西陇化工股份有
限公司；薄荷脑（menthol）、1,2-丙二醇（propylene
glycol，PG），天津市致远化学试剂有限公司；色谱
级甲醇，美国 Sigma 公司；水为超纯水；其他试剂
为分析级。
昆明种小鼠，体质量（20±2）g，雌性，昆明
医科大学实验动物中心提供；猪，体质量（30±2）
kg，雌性，购于当地屠宰场。
2 方法与结果
2.1 分析方法的建立
2.1.1 色谱条件 岛津 LC-20AB 高效液相色谱仪，
Thermo Scientific Hypersil GOLD C18色谱柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为 0.3%四丁基氢氧
化铵（A）-甲醇（B）（磷酸调 pH 值为 4.0），梯度
洗脱：0～15 min，15%～20% A；15～25 min，20%～
15% A；体积流量 1 mL/min；进样量 10 μL；柱温
25 ℃；检测波长 220 nm。
2.1.2 线性关系考察 取适量三七素对照品，精密
称定，用水定容于 10 mL 量瓶中，制成质量浓度为
0.88 mg/mL 的三七素对照品储备液。精密吸取储备
液 2、20、100、400、1 000 μL 加水分别配制成质
量浓度为 1.76、17.60、88.00、176.00、352.00、880.00
μg/mL 三七素对照品溶液。分别精密吸取上述对照
品溶液 10 μL，按“2.1.1”项色谱条件测定。以峰
面积积分值为纵坐标（Y），质量浓度为横坐标（X）
进行线性回归，得三七素的回归方程为 Y＝2×106
X－3 079，r＝0.999 3，表明三七素在 1.76～880.00
μg/mL 线性关系良好。
2.1.3 供试品溶液的制备 将体外经皮实验取出的
接收液用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。
2.1.4 精密度试验 精密称取“2.1.2”项下 880.00
μg/mL 对照品溶液，连续进样 6 次，进样体积 10 μL，
记录峰面积，结果三七素峰面积的 RSD 为 0.78%，
表明仪器的精密度良好。
2.1.5 重复性试验 取三七素对照品溶液 5 份，经
体外皮肤实验的接收液，按上述色谱条件测定峰面
积，计算 RSD 值为 3.58%（n＝5），结果表明该方
法的重复性良好。
2.1.6 稳定性试验 取同一供试品溶液，按照上述
色谱条件分别于 0、1、2、4、8、12、24、36、48 h
进样，每次 10 μL，按“2.1.1”项下色谱条件测定
三七素峰面积，计算其 RSD 为 0.94%，结果表明供
试品溶液中三七素在 48 h 内稳定性良好。
2.1.7 加样回收率试验 精密称取已知质量浓度三
七素供试品 1 mL，分别加入 88.00、35.20、17.60
μg/mL 三七素对照品溶液 1 mL，配制成 2 mL 溶液，
按上述液相条件进样 10 μL，测定峰面积，按回归
方程计算回收率，结果平均回收率为 98.4%，RSD
为 2.1%。
2.1.8 三七素的测定 分别取三七素对照品溶液、
三七素透皮接收液以及空白皮肤接收液各 10 μL，
按“2.1.1”项下色谱条件测定，色谱图见图 1。




图 1 三七素透皮吸收 HPLC 对比色谱图
Fig. 1 Comparison on dencichine transdermal absorption
by HPLC

2.2 三七素理化性质测定[10]
2.2.1 三七素表观溶解度的测定 称取过量的三七
素对照品于 25 mL 锥形瓶中，加入超纯水 14 mL，
超声 30 min，配制过饱和溶液，并于 36.5 ℃下 350
r/min 搅拌 24 h 后，使达到饱和状态，量取 1 mL 上
述溶液 4 份，在 3 000 r/min 条件下离心 5 min，取
上清液，0.45 μm 微孔滤膜滤过，按“2.1”项下方
法测定。结果得到三七素表观溶解度为（981.04±
17.61）mg/mL。
2.2.2 三七素油水分配系数的测定 精密称取三七
素过饱和溶液 5 mL，加入正辛醇 5 mL，摇匀，超
声 10 min，并于 37 ℃摇床中闭光振动 24 h，静置
至溶液分层，取下层 1 mL，过 0.45 μm 微孔滤膜，
按“2.1.1”项下色谱条件测定三七素质量浓度。根
据公式 P＝(C0－Cw)/Cw（其中 C0 为药物在水相中
的原始质量浓度，Cw为萃取后药物在水相中的质量
浓度）计算三七素油水分配系数为 lgP＝−1.66±
0.04。
2.3 三七素体外经皮渗透实验
2.3.1 供试皮肤制备 取昆明种小鼠剪去腹部毛
发，处死后剥离腹部皮肤，去除皮下脂肪及黏液组
织，用生理盐水清洗，拭干。另取猪耳背皮肤，去
三七素 空白皮肤接收液
对照品
三七素透皮接收液
0 3 6 9 12
t/min
三七素
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除皮下脂肪、组织，用生理盐水清洗，拭干。放置
−20 ℃冰箱冷藏备用。实验前 24 h 先将小鼠皮及猪
皮在室温下自然解冻，用生理盐水清洗干净，用滤
纸吸干表面水分，并在实验前对皮肤完整性和均匀
性进行检查。
2.3.2 供试药液制备 取一定量的三七素对照品，用
水溶解制成一定质量浓度的供试药液（约为 0.7
mg/mL）。
2.3.3 三七素溶液经皮肤渗透实验[11] 将处理好
的皮肤（小鼠皮、猪皮）固定于 Franz 扩散池中，
角质层面向供药池，并以配套的铁夹夹紧 2 个半池，
在接收池中加入 0.01 mol/L 的 PBS（pH 7.4）溶液
15 mL，加入磁子，池内温度控制为 36.5 ℃，恒温
磁力搅拌，加样前平衡 30 min，排除接收池中气泡。
分别在实验开始的 0.5、1、2、4、6、8、10、12 h
时取样 1 mL，每次取样完毕后，补加等体积、等温
度的PBS于接收池中。将已经取好的样品过0.45 μm
微孔滤膜，待 HPLC 液相检测。按下列公式计算单
位面积累积渗透量（Q，mg·cm−2），结果见表 1。
Q＝(Cn×Vn＋

1
1
n
i
Ci×Vi)/A
Cn、Ci 为第 n 个和第 i 个取样点测得的药物质量浓度，Vn为
扩散池体积（15.0 mL），Vi 为每次取样的体积（1.0 mL），A
为皮肤扩散面积（1.327 cm2）
2.3.4 三七素经皮渗透动力学研究 对三七素在不
同皮肤下不同时间点 Q 进行零级方程（Qt/Q∞＝kt
拟合）、一级方程［ln(Q－Q t)＝lnQ∞－kt］以及
Higuchi 方程拟合（Qt/Q∞＝kt1/2），结果见表 2。通
过 3 种拟合动力学方程线性关系及相关系数可知，
表 1 三七素的 Q ( x±s, n = 3)
Table 1 Q of dencichine ( x±s, n = 3)
Q/(mg·cm−2) 时间/h
小鼠皮 猪皮
0.5 0.014±0.013 0.008±0.008
1 0.060±0.015 0.019±0.004
2 0.123±0.036 0.030±0.002
4 0.204±0.038 0.051±0.003
6 0.245±0.033 0.063±0.008
8 0.272±0.039 0.078±0.008
10 0.310±0.048 0.092±0.006
12 0.338±0.067 0.100±0.005

三七素过饱和溶液在 0～12 h 内小鼠皮的 Qt/Q∞与
t1/2 拟合度最高，因此三七素溶液体外透皮吸收方程
符合 Higuchi 方程。
2.3.5 不同皮肤对三七素溶液经皮渗透性能考察
三七素溶液在小鼠皮和猪皮的 Q、稳态流量（J，
mg·cm−2·h−1/2）、渗透系数（Pm，cm·h−1/2）的考察，
结果见表 3。根据 Higuchi 曲线斜率计算 J 和 Pm
（Pm＝J/C，C 为供试溶液质量浓度），结果可知，
三七素在小鼠皮中渗透效果高于猪皮。
2.4 常用促渗剂对三七素体外经皮渗透性能的影响
取“2.3.2”项下的三七素溶液作为对照液。分
别精密加入适量促渗剂，配制成 5% AZ、5% PG、
5% NMP、5%薄荷脑[12]作为供试液。采用“2.3.3”
项下方法测定各促渗剂对三七素溶液 Q、J、Pm 和
促渗倍数（enhancement ratio，ER）的影响（表 4、
5）；结果表明不同促渗剂促渗能力大小为 5% NMP＞
5%薄荷脑＞5% PG＞5% AZ。再选择促渗效果较好

表 2 三七素经皮渗透动力学拟合方程
Table 2 Fitting percutaneous dynamic equation of dencichine
小鼠皮 猪皮
拟合方程 方程表达式
拟合方程 r 拟合方程 r
零级 Qt/Q∞＝kt y＝0.035 9 x＋0.069 4 0.921 9 y＝0.010 6 x＋0.016 9 0.976 8
一级 ln(Q－Qt)＝lnQ∞－kt y＝0.049 3 x＋0.060 3 0.958 1 y＝0.011 6 x＋0.015 0 0.982 5
Higuchi Qt/Q∞＝kt1/2 y＝0.156 5 x－0.068 3 0.986 8 y＝0.045 1 x－0.021 4 0.997 7

表 3 三七素经皮渗透动力学参数 ( x±s, n = 3)
Table 3 Percutaneous permeability parameters of
dencichine ( x±s, n = 3)
皮肤 Q/(mg·cm−2) J/(mg·cm−2·h−1/2) Pm/(cm·h−1/2)
小鼠皮 0.338±0.067 0.027±0.005 0.039±0.007
猪皮 0.120±0.062 0.008±0.003 0.011±0.008
的促渗剂 NMP 进行不同浓度渗透性考察[11]，发现
3 种用量 NMP 促渗剂对三七素均有促渗作用，其促
渗能力大小为 5% NMP＞3% NMP＞1% NMP。对
不同促渗剂和不同用量 NMP 促渗剂时间点 Q 进行
Higuchi 方程拟合（表 6），结果表明相关系数（r）
均在 0.98 以上。
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表 4 促渗剂对三七素的 Q 的影响 ( x±s, n = 3)
Table 4 Effect of permeation enhancers on cumulative transdermal amount of dencichine ( x±s, n = 3)
Q/(mg·cm−2)
促渗剂
0.5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h
对照 0.014±0.013 0.060±0.015 0.123±0.036 0.204±0.038 0.245±0.033 0.272±0.039 0.310±0.048 0.338±0.067
5%薄荷脑 0.127±0.017 0.229±0.031 0.318±0.021 0.409±0.041 0.479±0.440 0.530±0.042 0.581±0.043 0.606±0.042
5% PG 0.095±0.026 0.174±0.047 0.249±0.060 0.306±0.089 0.368±0.031 0.417±0.068 0.466±0.064 0.492±0.053
5% NMP 0.095±0.015 0.197±0.022 0.285±0.024 0.391±0.178 0.468±0.017 0.523±0.005 0.585±0.007 0.637±0.003
5% AZ 0.049±0.032 0.086±0.058 0.148±0.040 0.201±0.040 0.249±0.087 0.303±0.023 0.387±0.030 0.423±0.035
1% NMP 0.060±0.024 0.110±0.063 0.140±0.069 0.185±0.080 0.219±0.093 0.274±0.133 0.295±0.133 0.351±0.133
3% NMP 0.067±0.028 0.118±0.047 0.191±0.072 0.301±0.092 0.358±0.034 0.433±0.109 0.468±0.110 0.513±0.090

表 5 促渗剂经皮渗透动力学参数 ( x±s, n = 3)
Table 5 Percutaneous penetration parameters with
permeation enhancers ( x±s, n = 3)
促渗剂 Q/(mg·cm−2) J/(mg·cm−2·h−1/2) Pm/(cm·h−1/2) ER
对照 0.338±0.067 0.027±0.005 0.039±0.007 －
5%薄荷脑 0.606±0.042 0.038±0.017 0.054±0.024 1.385
5% PG 0.492±0.053 0.032±0.013 0.046±0.019 1.179
5% NMP 0.637±0.003 0.043±0.008 0.061±0.011 1.564
5% AZ 0.423±0.035 0.031±0.008 0.044±0.011 1.128
1% NMP 0.351±0.134 0.023±0.009 0.033±0.013 0.846
3% NMP 0.513±0.090 0.038±0.006 0.054±0.008 1.385
3 讨论
经皮给药是由皮肤吸收进入全身血液循环[13-15]，
而皮肤表面可视角质层是亲脂性很强的生物膜，药
物的理化性质对经皮吸收能力有决定性作用。通常
来说，相对分子质量小，lgP 值在 2～3 的药物具有
较好的经皮渗透特性。三七素是一种特殊的非蛋白
质氨基酸，相对分子质量小，为 176.13；溶解度大，
表观溶解度为 981.04 mg/mL；lgP 值小，为−1.66±
0.04，说明三七素亲水性强，对生物膜的渗透作用
较弱。三七素虽然相对分子质量较小，有利于透过
皮肤障碍，但是其 lgP 值很小，与皮肤相容性很差，

表 6 不同促渗剂的方程拟合表达式 ( x±s, n = 3)
Table 6 Equation fitting expression with different permeation enhancers ( x±s, n = 3)
促渗剂 零级拟合方程 一级拟合方程 Higuchi 拟合方程
对照 y＝0.035 9 x＋0.069 4，r＝0.921 9 y＝0.049 3 x＋0.060 3，r＝0.958 1 y＝0.156 5 x－0.068 3，r＝0.986 8
5%薄荷脑 y＝0.051 7 x＋0.272 5，r＝0.908 2 y＝0.121 2 x＋0.212 1，r＝0.979 8 y＝0.262 6 x＋0.072 5，r＝0.987 8
5% PG y＝0.042 9 x＋0.200 3，r＝0.930 6 y＝0.078 9 x＋0.189 9，r＝0.980 3 y＝0.186 1 x＋0.037 8，r＝0.986 4
5% NMP y＝0.058 4 x＋0.219 9，r＝0.934 9 y＝0.147 0 x＋0.130 4，r＝0.991 4 y＝0.252 8 x＋0.000 8，r＝0.990 4
5% AZ y＝0.042 3 x＋0.083 0，r＝0.982 6 y＝0.065 2 x＋0.054 0，r＝0.987 5 y＝0.178 1 x＋0.066 3，r＝0.985 3
1% NMP y＝0.030 9 x＋0.107 9，r＝0.974 7 y＝0.044 0 x＋0.099 4，r＝0.985 4 y＝0.130 9 x－0.002 5，r＝0.985 8
3% NMP y＝0.051 1 x＋0.135 5，r＝0.951 1 y＝0.092 7 x＋0.097 3，r＝0.992 0 y＝0.220 4 x－0.055 4，r＝0.996 7

因此，不易透过角质层。
皮肤的渗透系数只与药物性质和皮肤性质有关，
值越大，则药物的经皮渗透越容易。小鼠皮和猪皮
是药物经皮渗透研究中 2 种常用的皮肤模型。据文
献报道，猪皮的角质层厚度约为 26 μm，而小鼠皮
角质层厚度仅为 6 μm 左右[16]。三七素在小鼠皮 J
为 0.027 mg·cm−2·h−1/2，经皮 Pm为 0.039 cm·h−1/2；
而猪皮 J 仅为 0.008 mg·cm−2·h−1/2，相对应的经皮 Pm
值为 0.011 cm·h−1/2，说明三七素在小鼠皮透皮能力
强于猪皮。同时，猪皮表面含油脂成分高，猪皮角
质层厚于小鼠皮，水溶性物质三七素难从猪皮角质
层中渗透过去[17-19]。各种动物之间的解剖差异很大，
不同动物的角质层厚度、单位面积汗腺数量与毛孔
数量等均不同。本实验表明，三七素在小鼠皮中具
有更好的经皮渗透特性。
通过考察三七素溶液体外渗透曲线，反映了三
七素在皮肤的渗透特征[20]。采用零级、一级以及
Higuchi 方程对渗透曲线进行拟合，以相关系数作为
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评判标准，得出 Higuchi 方程＞一级方程拟合＞零
级方程。Higuchi 模型是基于 Fick 扩散定律的药物
释放模型，是目前常见药物释放模型中应用最多的
一种。皮肤是药物经皮渗透的主要屏障，药物经皮
吸收速率往往被皮肤的屏障作用所限制。皮肤作为
药物贮库和限速膜，三七素在其中的扩散速率和扩
散行为决定了药物的经皮吸收能力[21-22]。因此，三
七素的体外经皮吸收可看作从通过皮肤限速膜的扩
散与释放，三七素在皮肤中的扩散模型与 Higuchi
方程拟合较好。
为了增加三七素在皮肤上的通透性，选择了 4
种不同的促渗剂进行促渗作用评价，发现 NMP 对
三七素的透皮吸收具有促进作用，说明 NMP 能够
改变三七素在皮肤溶解性，促进药物在角质层的通
透性。通过 Higuchi 方程拟合，r 为 0.990 4。5% NMP
的 Q 达到 0.637 mg/cm2，与对照组 0.338 mg/cm2 相
比，增加了近 1 倍，Pm为 0.131 cm/h1/2、J 为 0.187
mg·cm−2·h−1/2。
参考文献
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