全 文 ：·384· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 3 期 2015 年 2 月

维生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯对宝藿苷 I 抑制乳腺癌细胞 MCF-7 增殖
的影响
严红梅 1, 2，贾晓斌 1, 2*，张振海 1*，孙 娥 1，宋 捷 1
1. 江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京 210028
2. 南京中医药大学，江苏 南京 210046
摘 要：目的 考察非离子表面活性剂维生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）对宝藿苷 I 抑制乳腺癌细胞 MCF-7 增殖
的影响。方法 MTT 法测定宝藿苷 I 对 MCF-7 的细胞毒性，用荧光显微镜观察宝藿苷 I 的细胞摄取，并采用 HPLC 法测定
细胞内的宝藿苷 I 的量。结果 在应用 TPGS 后，宝藿苷 I 对 MCF-7 增殖的抑制作用增强，在宝藿苷 I 低浓度的情况下作用
更显著；当宝藿苷 I 与 TPGS 质量比分别为 1∶1、1∶2、1∶4 时，在 MCF-7 细胞培养 2 h 的摄取率分别为 29.51%、38.12%、
40.37%，与仅用宝藿苷 I 相比分别提高了 27.92%、65.24%、74.99%。结论 TPGS 能够增加 MCF-7 对宝藿苷 I 的细胞摄取，
并增强其对 MCF-7 的细胞毒作用。
关键词：宝藿苷 I；维生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯；乳腺癌细胞 MCF-7；细胞毒性；细胞摄取
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)03 - 0384 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.03.015
Effect of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate on inhibition of MCF-7
cell proliferation by baohuoside I
YAN Hong-mei1, 2, JIA Xiao-bin1, 2, ZHANG Zhen-hai1, SUN E1, SONG Jie1
1. Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica, Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,
Nanjing 210028, China
2. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China
Abstract: Objective To investigate the effect of D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) on the inhibition of
proliferation of breast cancer cells MCF-7 by baohuoside I. Methods The cytotoxicity of baohuoside I to MCF-7 cells was
determined by MTT assay, the cellular uptake of baohuoside I was detected by fluorescence microscopy, and the intracellular
baohuoside I was determined by HPLC. Results The effect of baohuoside I on the inhibition of MCF-7 cell proliferation was
enhanced in the presence of TPGS, especially on lower concentration. The uptake rates of MCF-7 within 2 h were 29.51%, 38.12%, and
40.37%, when the proportions of baohuosaide I and TPGS were 1:1, 1:2, and 1:4, respectively. The ratios were increased by 27.92%,
65.24%, and 74.99% compared with those using baohuoside I only. Conclusion TPGS can increase the uptake rate of baohuoside I in
MCF-7 cells and enhance the inhibition of MCF-7 cell proliferation.
Key words: baohuoside I; D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate; breast cancer cell MCF-7; cytotoxicity; cell uptake

宝藿苷 I 是淫羊藿中特有的黄酮类成分，具有明
显的药理活性[1-5]。但是宝藿苷 I 的水溶性和膜渗透性
较差，在 Caco-2 细胞转运实验中存在外排现象[6]。维
生素 E 聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（D-α-tocopherol
polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS）是维生
素 E 的水溶性衍生物，具有两亲性和较大的分子表
面积，是良好的非离子性表面活性剂，已载入《美
国药典》[7]。也有文献报道，TPGS 可用作某些药物
的吸收促进剂、P-糖蛋白抑制剂等[8-9]。
本课题组前期采用Caco-2模型研究TPGS对宝

收稿日期：2014-05-07
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81274088，81303275）；苏州 2013 年科技发展计划医疗器械与新医药专项（ZXY2013022）
作者简介：严红梅，博士研究生，研究方向为中药药剂新剂型。Tel: (025)85608672 E-mail: yanhongmei0716@163.com
*通信作者 贾晓斌，博士生导师。Tel/Fax: (025)85637809 E-mail: jiaxiaobinpharmacy@163.com
张振海，助理研究员。Tel/Fax: (025)85637809 E-mail: davidpharm@aliyun.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 3 期 2015 年 2 月 ·385·

藿苷 I 吸收转运的影响，发现在应用 TPGS 后，宝
藿苷 I 的外排比例得到下降，说明 TPGS 可以显著
促进宝藿苷 I 的吸收[10]。研究表明，宝藿苷 I 对乳
腺癌 MCF-7 细胞增殖有较好的抑制作用[11]，为进
一步提高其药效，本实验通过考察宝藿苷 I 对
MCF-7 的细胞毒性作用和细胞摄取率，研究 TPGS
对宝藿苷 I 抑制乳腺癌细胞 MCF-7 增殖的影响。
1 材料
1.1 药品与试剂
宝藿苷 I 对照品（自制，质量分数＞98%）；TPGS
（Aladdin，批号 L1303022）；顺铂（南京制药厂有
限公司，批号 20140411）；RPMI 1640 培养基（南
京凯基生物科技发展有限公司）；胰蛋白酶（Sigma
公司）；胎牛血清（Gibco）；甲醇为色谱纯，水为高
纯水，其余试剂均为分析纯。
1.2 仪器
Agilent 1200 高效液相色谱仪（美国 Agilent 公
司）；数显气浴恒温振荡器（金坛市双捷实验仪器
厂）；BP-211D 分析电子天平（德国 Sartorius 公司）；
CO2 细胞培养箱（美国 Thermo 公司）；酶标仪（美
国 Bio-Rad 公司）。
1.3 细胞
人乳腺癌细胞 MCF-7（南京凯基生物科技发展
有限公司）。
2 方法
2.1 HPLC 法测定宝藿苷 I 方法学考察
2.1.1 对照品溶液的制备 精密称取宝藿苷 I 对照
品 6.27 mg，置于 10 mL 量瓶中，甲醇溶解并稀释
至刻度，摇匀，得 627.0 μg/mL 对照品储备液。精
密移取宝藿苷 I 储备液分别加甲醇稀释成质量浓度
为 62.70、25.08、12.54、6.27、2.51 μg/mL 对照品
溶液，备用。
2.1.2 色谱条件[1] 色谱柱 Hedera C18（250 mm×
4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇-水（75∶25）；检测
波长 270 nm；体积流量 1.0 mL/min；柱温 30 ℃；
进样量 20 μL。
2.1.3 线性关系考察 取“2.1.1”项中配制的系列对
照品溶液，按上述色谱条件测定，以对照品溶液的进
样质量浓度（C）为横坐标，峰面积积分值（A）为纵
坐标，得到标准曲线：A＝38.358 C－6.301 7，r＝0.999 8，
结果显示，宝藿苷 I 在 2.51～62.70 μg/mL 线性关系
良好。
2.1.4 稳定性试验 分别配制宝藿苷 I 浓度为 20
μmol/L，TPGS 浓度分别为 0、20、40、80 μmol/L
的溶液，置 37 ℃恒温水浴中，分别于 0、2、4、8、
12 h 进样，测定宝藿苷 I 峰面积，考察宝藿苷 I 溶
液的稳定性。结果在 37 ℃条件下各组宝藿苷 I 溶
液在 12 h 内保持稳定，没有发生降解或沉淀。
2.1.5 重复性试验 平行制备 5 份供试品溶液，
进行测定，结果宝藿苷 I 质量浓度的平均值为
26.17 μg/mL，RSD 为 0.94%，表明此测定方法重
复性良好。
2.1.6 加样回收率试验 按照《中国药典》2010
年版二部附录 XIXA 项下方法，分别设计高、中、
低 3 个质量浓度，每个质量浓度各制备 3 份供试品
溶液，进行加样回收率试验。结果平均加样回收率
为 99.63%，RSD 为 1.31%，表明此测定方法回收
率良好。
2.2 宝藿苷 I 的溶解度测定
按照文献报道的方法[12]，测定宝藿苷 I 及其与
TPGS 的混合物在水中的溶解度。分别称取过量的
宝藿苷 I、宝藿苷 I 和 TPGS（浓度比分别为 1∶1、
1∶2、1∶4）的物理混合物于 5 mL 双蒸水中，超
声至药物不再溶解，放入恒温振荡器中，温度保持
（25±2）℃，振摇 24 h，3 000 r/min 离心 15 min，
吸取适量饱和上清液，乙醇稀释至线性范围，用 0.45
μm 微孔滤膜滤过，按“2.1.2”项色谱条件进行 HPLC
测定。
2.3 细胞毒性实验[13]
取状态良好并处于对数生长期的乳腺癌细胞
MCF-7，胰酶消化后，用含 10% FBS 的 RPMI 1640
培养基稀释至细胞密度为 1×105 个/mL，吹打均匀
后取 100 μL 细胞悬液于 96 孔板，置 37 ℃培养箱
孵育 24 h 使其贴壁。将宝藿苷 I、宝藿苷 I-TPGS（1∶
2）用少量二甲基亚砜（DMSO）溶解，并以无血清
的 RPMI 1640 培养基分别稀释成系列浓度（DMSO
体积分数低于 0.1%），顺铂注射液以无血清的 RPMI
1640 培养基稀释成系列浓度，将所配制的各试药分
别加入 96 孔板中，每孔加 100 μL，每个浓度 6 个
平行孔，以正常培养基为对照，将培养板继续置于
培养箱中孵育 24 h 后，每孔加入 10 μL MTT 溶液，
置培养箱中孵育 4 h。甩板，吸干孔内残留液体，每
孔加入 100 μL DMSO，于振荡器上振荡 10 min 以
溶解蓝紫色结晶物。在 570 nm 波长下，用酶标仪
测定吸光度（A）值，计算细胞存活率[14]。
细胞存活率＝A 样品/A 对照
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考察宝藿苷 I 与不同比例 TPGS 的混合物对
MCF-7 细胞抑制作用时，TPGS 单用的浓度设为 80
µmol/L，宝藿苷 I 的浓度设为 20 µmol/L，宝藿苷 I
与 TPGS 比例设为 1∶1、1∶2、1∶4；考察 TPGS 对
不同浓度宝藿苷 I对MCF-7细胞增殖抑制的促进作用
时，宝藿苷 I 的浓度设为 10、20、40 µmol/L，宝藿苷
I 与 TPGS 的比例固定为 1∶2，其他操作同上。
2.4 细胞摄取实验
将 MCF-7 细胞接种于 6 孔培养板中，细胞培养
箱中培养 24 h，使其贴壁移去原有培养基，分别加
入经无血清培养基稀释的宝藿苷 I（20 μmol/L）或
宝藿苷 I-TPGS（1∶1）、宝藿苷 I-TPGS（1∶2）、
宝藿苷 I-TPGS（1∶4）混合物，孵育 2 h，孵育结
束后，快速弃去培养基，加入冷的 PBS 终止细胞摄
取，并冲洗细胞 3 遍。加入 1 mL 蒸馏水，刮取细
胞，将细胞悬液收集并置于冰浴下超声破碎细胞，
离心，吸取上清液于另一干净离心管中，用氮气吹
干，甲醇溶解，用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，定容至
1 mL，供 HPLC 测定宝藿苷 I[15]。
考察摄取率与宝藿苷 I 浓度的关系时，宝藿苷
I 的浓度分别设为 10、20、40 μmol/L，宝藿苷 I 与
TPGS 的浓度比固定为 1∶2；考察摄取率与摄取时
间的关系时，宝藿苷 I 的浓度设为 20 μmol/L，宝藿
苷 I 与 TPGS 的浓度比固定为 1∶2，分别孵育 1、2、
4 h，其他操作同上。
2.5 统计学方法
结果均以 ±x s 表示，采用 SPSS 16.0 软件处理
数据，组间比较行单因素方差分析。
3 结果
3.1 宝藿苷 I 的溶解度
结果显示，宝藿苷 I、宝藿苷 I-TPGS（1∶1）、
宝藿苷 I-TPGS（1∶2）、宝藿苷 I-TPGS（1∶4）在
水中的表观溶解度分别为（12.72±0.32）、（69.41±
0.95）、（113.43±2.18）、（152.21±3.46）μg/mL，提
示 TPGS 的加入能提高宝藿苷 I 在水中的溶解度，
并且随着 TPGS 比例的增加，宝藿苷 I 在水中的溶
解度也逐渐增大，说明 TPGS 能显著提高宝藿苷 I
的水溶性，改善其理化性质。原因可能是 TPGS 本
身是一种非离子性表面活性剂，当 TPGS 达到一定
浓度时，会通过胶束增溶作用，改善难溶性药物的
溶解性能。
3.2 细胞毒性比较
宝藿苷 I、宝藿苷 I-TPGS（1∶2）以及阳性药
顺铂孵育 MCF-7 细胞 24 h 后的半数生长抑制浓度
（IC50）值分别为（18.51±0.31）、（12.18±0.22）、
（4.3±0.27）μmol/L，发现与宝藿苷 I 相比，加入
TPGS 的药物组的 IC50 值降低，差异具有显著性。
MCF-7 细胞用宝藿苷 I（20 μmol/L）、TPGS（80
μmol/L）和宝藿苷 I-TPGS（1∶1）、宝藿苷 I-TPGS
（1∶2）、宝藿苷 I-TPGS（1∶4）孵育 24 h 的细胞
抑制率见图 1。空白辅料 TPGS 在 MCF-7 细胞中孵
育 24 h，80 μmol/L 时细胞抑制率在 5%以下，说明
TPGS 是安全无毒的药用辅料。宝藿苷 I 与不同比
例TPGS的混合物对MCF-7细胞增殖的抑制作用均
高于宝藿苷 I 原料药组，且差异具有显著性（P＜
0.05、0.001）。


与宝藿苷 I 组比较：*P＜0.05 ***P＜0.001，下同
*P < 0.05 ***P < 0.001 vs baohuoside I group, same as below
图 1 TPGS、宝藿苷 I、宝藿苷 I 与不同比例 TPGS 的混合
物对 MCF-7 细胞的增殖抑制作用 ( ± = 6x s , n )
Fig. 1 Inhibition of TPGS, baohuoside I, and mixtures of
baohuoside I and TPGS in different ratios on proliferation
of MCF-7 cells ( ± = 6x s , n )
图 2 反映了 TPGS（宝藿苷 I 与 TPGS 的浓度
比固定为 1∶2）对不同浓度宝藿苷 I（10、20、40
μmol/L）抑制 MCF-7 细胞增殖的促进作用，结果
显示，TPGS 促进低浓度的宝藿苷 I 抑制细胞增殖
的作用更强，即当宝藿苷 I 浓度分别为 10、20、40
μmol/L 时，TPGS 使其对 MCF-7 细胞增殖抑制率
分别提高 55.08%、43.92%、11.95%。
3.3 细胞摄取研究
细胞摄取实验结果见表 1～3，相比宝藿苷 I 原
料药，宝藿苷 I 与不同比例 TPGS 的混合物作用后
MCF-7 细胞对宝藿苷 I 的摄取率均有所提高，且随
着 TPGS 比例的增加，宝藿苷 I 也更容易被 MCF-7
细胞摄取，并且宝藿苷 I、宝藿苷 I-TPGS（1∶2）
作用后细胞对宝藿苷 I 的摄取率在 1～4 h 内有一定
的浓度和时间相关性。
100
80
60
40
20
0
抑
制
率
/%

TPGS 宝藿苷 I 1∶1 1∶2 1∶4 宝藿苷 I-TPGS
*
*** ***
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 3 期 2015 年 2 月 ·387·


图 2 TPGS对不同浓度宝藿苷 I抑制MCF-7细胞增殖的促
进作用 ( ± = 6x s , n )
Fig. 2 Promotion of TPGS on inhibition of baohuoside I at
different concentration on proliferation of MCF-7 cells
( ± = 6x s , n )
表 1 宝藿苷 I、宝藿苷 I 与不同比例 TPGS 的混合物作用
MCF-7 细胞 2 h 后细胞对宝藿苷 I 的摄取率 ( ± = 3x s , n )
Table 1 Uptake rates of baohuoside I in MCF-7 cells treated
with baohuoside I and mixtures of baohuoside I and TPGS
in different ratios for 2 h ( ± = 3x s , n )
样品 细胞摄取率/% 提高率/%
宝藿苷 I (20 μmol·L−1) 23.07±0.35 —
宝藿苷 I-TPGS (1∶1) 29.51±0.44** 27.92
宝藿苷 I-TPGS (1∶2) 38.12±0.54* 65.24
宝藿苷 I-TPGS (1∶4) 40.37±0.66* 74.99
与宝藿苷 I 组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs baohuoside I group
表 2 不同浓度宝藿苷 I、宝藿苷 I-TPGS (1∶2) 作用 MCF-7
细胞 2 h 后细胞对宝藿苷 I 的摄取率 ( ± = 3x s , n )
Table 2 Uptake rates of baohuoside I in MCF-7 cells treated
with baohuoside I at different concentration and mixtures of
baohuoside I and TPGS (1∶2) for 2 h ( ± = 3x s , n )
细胞摄取率/% 样品
10 μmol·L−1 20 μmol·L−1 40 μmol·L−1
宝藿苷 I 12.17±0.32 22.39±0.41 34.48±0.43
宝藿苷 I-TPGS (1∶2) 22.26±0.42*** 38.45±0.48* 54.11±0.63*

4 讨论
TPGS 在制剂中可作为增溶剂[16]、吸收促进
剂[17]以及固体分散体的载体等，还可以抑制 P-糖蛋
白的外排作用，提高受 P-糖蛋白阻滞的药物的生物
利用度，对于难溶性药物是一种良好的非离子性表
面活性剂。与其他表面活性剂相比，TPGS 具有的
生育酚酯结构，具有一定的抗氧化性，有助于增加
制剂的稳定性[18]。
表 3 宝藿苷 I (20 μmol/L)、宝藿苷 I-TPGS (1∶2) 作用MCF-7
细胞不同时间后细胞对宝藿苷 I 的摄取率 ( ± = 3x s , n )
Table 3 Uptake rates of baohuoside I in MCF-7 cells treated
with baohuoside I (20 μmol/L) and mixtures of baohuoside I
and TPGS (1∶2) for different times ( ± = 3x s , n )
细胞摄取率/% 样品
1 h 2 h 4 h
宝藿苷 I (20 μmol·L−1) 12.45±0.22 22.75±0.39 27.63±0.42
宝藿苷 I-TPGS (1∶2) 22.15±0.31*** 39.28±0.53* 51.83±0.67*

本研究通过细胞毒性实验和细胞摄取实验考察
了 TPGS 对宝藿苷 I 抑制乳腺癌细胞 MCF-7 增殖的
影响，MTT 实验结果表明在应用 TPGS 后，宝藿苷
I 对 MCF-7 增殖的抑制作用增强，对这一现象的研
究显示，TPGS 能通过胶束增溶作用改善宝藿苷 I
的溶解性能；另外，已有的研究表明，宝藿苷 I 在
Caco-2 细胞转运实验中存在明显的外排现象[5]，而
低浓度的 TPGS 可以通过抑制 ATP-酶而抑制 ATP-
酶介导的 P-糖蛋白外排[19]，因此能提高宝藿苷 I 被
MCF-7 细胞的摄取率。相比宝藿苷 I 原料药，宝藿
苷 I 与不同比例 TPGS 的混合物的细胞摄取率均有
所提高，这一实验结果进一步证实了 TPGS 能促进
宝藿苷 I 的抗乳腺癌细胞 MCF-7 增殖的作用。
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100
80
60
40
20
0
抑
制
率
/%

10 20 40
宝藿苷 I/(μmol·L−1)
宝藿苷 I
宝藿苷 I-TPGS(1∶2)
***
*
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