全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 7 期 2015 年 4 月 ·1007·

• 药理与临床 •
白芷中呋喃香豆素类成分对葛根素、芍药苷、长春新碱肠道转运的影响
梁新丽，朱梦良，赵国巍，罗 云，张 婧，李 哲，廖正根*
江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004
摘 要：目的 考察白芷中呋喃香豆素类成分对难吸收药物葛根素、芍药苷、长春新碱吸收的影响，探讨白芷中呋喃香豆素
类成分对不同结构药物吸收的影响规律。方法 采用 Caco-2 细胞模型，以各药物透过 Caco-2 细胞单层的表观渗透系数（Papp）
为指标，分别考察白芷中呋喃香豆素类成分（欧前胡素、异欧前胡素、佛手柑内酯、氧化前胡素）对葛根素、芍药苷、长春
新碱透过 Caco-2 细胞单层的影响。结果 4 个呋喃香豆素类成分对 3 种单体成分转运的影响不同，欧前胡素、异欧前胡素、
氧化前胡素能显著促进葛根素透过 Caco-2 细胞单层转运（P＜0.05、0.01），佛手柑内酯对葛根素透过 Caco-2 细胞单层转运
无明显影响；欧前胡素、佛手柑内酯对芍药苷透过 Caco-2 细胞单层转运无明显影响，但异欧前胡素、氧化前胡素显著抑制
芍药苷透过 Caco-2 细胞单层转运（P＜0.05、0.01）；欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素能显著促进长春新碱透过 Caco-2
细胞单层转运（P＜0.05、0.01），佛手柑内酯能显著抑制长春新碱透过 Caco-2 细胞单层转运（P＜0.05）。结论 不同呋喃香
豆素对同一药物的肠道转运的影响不同，虽然同为呋喃香豆素，对药物的转运可表现为完全相反的作用。同一呋喃香豆素与
不同药物联合使用，其对联合用药物肠道转运的影响也不相同。
关键词：白芷；呋喃香豆素；Caco-2 细胞；葛根素；芍药苷；长春新碱；欧前胡素；异欧前胡素；佛手柑内酯；氧化前胡素
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)07 - 1007 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.07.013
Effect of furan coumarins from Angelica Dahuricae Radix on intestinal transport
absorption of puerarin, paeoniflorin, and vincristine
LIANG Xin-Li, ZHU Meng-liang, ZHAO Guo-wei, LUO Yun, ZHANG Jing, LI Zhe, LIAO Zheng-gen
Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of TCM, Nanchang 330004, China
Abstract: Objective To investigate the influence of furan coumarins from Angelicae Dahuricae Radix on intestinal absorption of
puerarin, paeoniflorin, and vincristine, and to explore the influence law of furan coumarins on the intestinal absorption of the drugs
with different structures. Methods The apparent permeability coefficient (Papp) of drugs across the Caco-2 cell monolayers as
evaluated index and Caco-2 cell model was used to study the absorption effects of furan coumarins (imperatorin, isoimperatorin,
bergapten, and oxypeucedanin) on the transport of puerarin, paeoniflorin, and vincristine across Caco-2 cell monolayers. Results
There are different effects of the four coumarins on puerarin, paeoniflorin, and vincristine. For imperatorin, isoimperatorin, and
oxypeucedanin could improve the transport of puerarin on Caco-2 cell significantly (P < 0.05, 0.01), while bergapten has no effect on
the transport of puerarin across Caco-2 cell monolayers. For imperatorin and bergapten have no effect on the transport of paeoniflorin:
However isoimperatorin and oxypeucedanin could significantly inhibit the transport of paeoniflorin across Caco-2 cell monolayers (P <
0.05, 0.01). Iperatorin, isoimperatorin, and oxypeucedanin could improve the transport of vincristine across Caco-2 cell monolayers
significantly (P < 0.05, 0.01), but bergapten could significantly restrain the transport of vincristine across Caco-2 cell monolayers (P <
0.05). Conclusion Different furan coumarins have different effects on the intestinal transport of the same medicine. Although the
structures all are the furan type, the influence shows the opposite effect on drug transport. The same furan coumarin combined with
different drugs have the different influences on the intestinal transport of compatibility drugs.
Key words: Angelicae Dahuricae Radix; furan coumarins; Caco-2 cell; puerarin; paeoniflorin; vincristine; imperatorin; isoimperatorin;
bergapten; oxypeucedanin


收稿日期：2014-06-17
基金项目：国家青年自然科学基金项目（81303237）；江西省卫生厅项目（2012A030）；江西省青年科学基金项目（20114BAB215040）
*通信作者 廖正根 Tel: (0791)87119190 Fax: (0791)87118658 E-mail: paln7@163.com
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葛根素为葛根 Puerariae Lobatae Radix 中的主要
有效成分，具有扩张冠脉、增加冠脉血流量、降低血
压、减慢心率、降低心肌耗氧量等多种药理作用[1]。
临床上常用于治疗心绞痛及脑栓塞等多种疾病[2]。葛
根素难溶于水，不易吸收，口服生物利用度较低。
长春新碱为夹竹桃科（Apocynaceae）植物长春花
Catharanthi Herba 中的有效成分，对小鼠 Ridgeway
成骨肉瘤、Mecca 淋巴肉瘤、X-5563 骨髓瘤、人肝
癌细胞株（SMMC-7721）有明显的抗癌作用，长春
新碱为天然植物抗肿瘤药，但其吸收较差，口服生
物利用度低[3]。芍药苷是毛茛科（Ranumculaceae）
白芍 Paeoniae Radix Alba 的主要有效成分，在临床
上用于治疗类风湿性关节炎、肝炎、老年性疾病等[4]。
研究表明芍药苷在体内吸收较差[5]。白芷 Angelicae
Dahuricae Radix 为我国大宗常用中药材品种之一，
具有祛风散寒、燥湿排脓、止痛等功效[6]，本课题
组前期研究结果表明白芷中香豆素类成分可以促
进配伍药物中有效成分的吸收[7-11]，但具体白芷香
豆素中何种单体成分具有该作用未见研究报道。本
实验以葛根素、长春新碱及芍药苷为模型药物，研
究白芷中呋喃香豆素类成分欧前胡素、异欧前胡
素、佛手柑内酯、氧化前胡素对模型药物吸收的影
响，旨在揭示白芷促进药物吸收的活性物质基础。
Caco-2 细胞单层模型广泛用于药物的吸收效
率及吸收机制的研究，为目前应用最普遍的细胞模
型之一。本实验通过建立 Caco-2 细胞单层模型，分
别考察 4 个呋喃香豆素类成分对模型药物透过
Caco-2 细胞模型吸收的变化，探讨具体成分对不同
类型的药物成分肠道转运的影响。
1 材料
1.1 药品与试剂
Caco-2细胞购买自中国科学院细胞库；Hyclone
高糖型 DMEM 培养液、Gibco 胎牛血清（赛默飞世
尓生物化学制品有限公司）；非必需氨基酸（德国
Sigma 公司）；0.25% EDTA-胰蛋白酶（Gibco）；青
霉素-链霉素、HBSS Balanced Salt Mixture、二甲基
亚砜（DMSO）均购自北京索来宝有限公司。
1.2 仪器
Forma3111 二氧化碳培养箱（Thermo 公司）；
TS100-F 倒置显微镜（Nikon 公司）；HHS 型电热恒
温水浴锅（上海博讯实业有限公司）；TDZ4A-WS
低速台式离心机（长沙湘仪离心机有限公司）；高
速冷冻离心机（德国 Sigma 公司）；QYC-Z00 恒温
摇床（上海福玛实验设备有限公司）；Agilent 1200
高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；SW-CJ-2F
双人双面超净工作台（苏州净化设备有限公司）；
Millicell-ERS 电阻仪（美国 Millipore 公司）。
2 方法
2.1 Caco-2 细胞单层转运模型的建立
Caco-2 细胞培养在 T-75 培养瓶中，培养液为
高糖型 DMEM（含有 4.5 g/L D-葡萄糖，不含丙酮
酸钠），加入 1%非必需氨基酸、1% L-谷氨酰胺、
100 U/mL 青霉素、100 μg/mL 链霉素、10%胎牛血
清。在 37 ℃、含 5% CO2 培养箱中培养，相对湿
度为 95%。当 80%左右的细胞铺满细胞培养瓶时，
弃去细胞培养液，用 HBSS 液清洗后，用 0.05%胰
酶-EDTA 消化细胞，消化至细胞开始回缩后立即加
入新鲜培养液终止消化，吹下细胞，移入离心管以
1 000 r/min 离心 3 min，弃去上清液。加入新鲜培
养液，调节细胞数，并用红血球计数器进行计数，
使 Caco-2 细胞密度为 8×104 个/mL。在 Transwell
细胞培养皿中，顶端（AP）侧加入 0.5 mL 细胞悬
浮液，基底（BL）侧加入 1.5 mL 新鲜细胞培养液，
完成后放入细胞培养箱中培养 21 d，在第 1 周内，
隔天换液，从第 2 周开始，每天换液，在第 21 天
时，即可进行相关转运实验。
2.2 白芷香豆素类成分对葛根素、芍药苷、长春新
碱转运的影响
按照“2.1”项下的 Caco-2 细胞单层转运模型
的建立方法，培养 21 d 后，测定 Transwell 细胞培
养皿的跨膜电阻，记录下测定的电阻，取跨膜电阻
值不小于 500 Ω·cm2 的细胞用于转运实验。
将 Transwell 细胞培养皿的上下两侧培养液轻
轻吸去后，加入 37 ℃预热的 HBSS 液，清洗 2 遍，
然后分别在 AP 侧和 BL侧加入 0.5 mL和 1.5 mL的
HBSS 液，放在细胞培养箱中孵化 30 min。孵化后，
弃去 AP 侧和 BL 侧的 HBSS 液，并在 AP 侧加入
0.5 mL 待考察的药物溶液，在 BL 侧加入 1.5 mL 的
空白 HBSS 液，放回细胞培养箱中培养 2 h，2 h 后
分别在 BL 侧取样 0.5 mL 于离心管中，样品用甲醇
以 1∶1 稀释样品，涡旋混匀，16 000 r/min 离心 20
min 以沉底蛋白。HPLC 法检测待测成分的量。
2.3 待测成分检测条件
2.3.1 葛根素色谱条件[9] 色谱柱为 Phenomenex
Gemini C18-110A 柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流
动相为乙腈-0.1%磷酸（15∶85），等度洗脱，波长
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 7 期 2015 年 4 月 ·1009·

为 250 nm，柱温 30 ℃，体积流量 1 mL/min，进样
量 20 μL。
2.3.2 硫酸长春新碱色谱条件 [12] 色谱柱为
Phenomenex Gemini C18-110A 柱（250 mm×4.6
mm，5 μm），流动相为甲醇-10 mmol/L 乙酸铵（90∶
10），等度洗脱，柱温 30 ℃，体积流量 0.5 mL/min，
进样量 10 μL。
2.3.3 硫酸长春新碱质谱条件 离子源 ESI；离子
化模式为正离子；毛细管电压 4 000 V；毛细管出
口电压−130 V；干燥温度 350 ℃；干燥气体积流量
10 L/min；雾化温度 425 ℃；喷雾器压力 310.3 kPa
（45.0 psi）；延迟时间 200 ms；检测模式为多反应监
测模式（MRM）；定量离子为硫酸长春新碱（m/z
847.4）。
2.3.4 芍药苷色谱条件[13] 色谱柱为 Phenomenex
Gemini C18-110A 柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流
动相为乙腈-0.05 mol/L 磷酸二氢钠（pH 2.5）（35∶
65），等度洗脱，波长为 345 nm，柱温 35 ℃，体
积流量 1 mL/min，进样量 20 μL。
2.4 数据分析
采用表观渗透系数（Papp）表示药物的吸收情况。
Papp＝(dQ/dt)/(A×C0)
Q 为累积转运量，代表化合物在接收室的总量（μg），dQ/dt
为转运速率（μg/s）；A 为聚碳酯膜的表面积（0.6 cm2），C0
为化合物在供给室的初始质量浓度（μg/mL）
采用 SPSS 11.5 软件进行统计分析，数据以
±x s 表示，多组间比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 4 种呋喃香豆素类成分对葛根素转运的影响
欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑
内酯不同质量浓度分别与葛根素（根据预试验各化
合物对 Caco-2 细胞的毒性结果选择适当的质量浓
度）联合使用，按“2.2”项下方法分别考察不同香
豆素成分对葛根素透过 Caco-2 单层细胞的影响，结
果见表 1。结果表明欧前胡素、异欧前胡素、氧化
前胡素均能显著促进葛根素透过 Caco-2 单层细胞
的转运，佛手柑内酯对葛根素透过 Caco-2 单层细胞
的转运无明显影响。
表 1 欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑内酯对葛根素透过 Caco-2 细胞转运的影响 ( ± = 3x s , n )
Table 1 Effects of imperatorin, isoimperatorin, bergapten, and oxypeucedanin on transport of puerarin across Caco-2 cell
monolayers ( ± = 3x s , n )
组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1) 组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1)
葛根素 144.40 8.35±0.98 葛根素＋氧化前胡素 148.38＋10.08 11.43±1.56*
葛根素＋欧前胡素 144.40＋9.92 11.82±1.21* 148.38＋ 5.04 12.47±2.68**
144.40＋4.96 12.23±1.43* 148.38＋ 2.52 12.69±1.02**
144.40＋2.48 14.43±1.51** 148.38＋ 1.26 15.99±2.46**
144.40＋1.24 14.29±8.91** 葛根素＋佛手柑内酯 144.40＋5.100 0 10.15±1.63
葛根素＋异欧前胡素 148.38＋5.02 11.44±1.27* 144.40＋2.550 0 10.02±1.17
148.38＋2.51 9.99±1.12 144.40＋1.275 0 10.22±0.67
148.38＋1.26 10.79±1.08 144.40＋0.637 5 6.90±1.85
148.38＋0.63 10.82±2.45
与葛根素组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs puerarin group
3.2 4 种呋喃香豆素类成分对芍药苷转运的影响
欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑
内酯不同质量浓度分别与芍药苷配伍使用，按“2.2”
项下方法分别考察不同成分对芍药苷透过 Caco-2
单层细胞的影响，结果见表 2（因每个香豆素成分
配伍芍药苷为一次独立的实验，因此，细胞的电阻
或其他各方面的影响因素导致每次芍药苷对照组
的 Papp 不尽相同）。结果表明欧前胡素、佛手柑内
酯对芍药苷透过 Caco-2 单层细胞的转运无影响，而
异欧前胡素、氧化前胡素对芍药苷透过 Caco-2 单层
细胞的转运却表现为明显的抑制作用。
3.3 4种呋喃香豆素类成分对长春新碱转运的影响
欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑
内酯不同质量浓度分别与长春新碱配伍使用，按
“2.2”项下方法分别考察不同成分对长春新碱透过
Caco-2 单层细胞的影响，结果见表 3（因每个香豆
·1010· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 7 期 2015 年 4 月

表 2 欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑内酯对芍药苷透过 Caco-2 细胞转运的影响 ( ± = 3x s , n )
Table 2 Effects of imperatorin, isoimperatorin, oxypeucedanin, and bergapten on transport of paeoniflorin across Caco-2 cell
monolayers ( ± = 3x s , n )
组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1) 组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1)
芍药苷 196.6 1.46±0.10 芍药苷 196.6 1.60±0.15
芍药苷＋欧前胡素 196.6＋10.90 1.47±0.02 芍药苷＋氧化前胡素 196.6＋26.80 1.46±0.05
196.6＋ 4.86 1.53±0.05 196.6＋ 5.36 1.44±0.10*
196.6＋ 1.09 1.51±0.10 196.6＋ 1.34 1.27±0.07**
芍药苷 196.6 1.62±0.01 芍药苷 196.6 1.56±0.01
芍药苷＋异欧前胡素 196.6＋12.350 1.49±0.03** 芍药苷＋佛手柑内酯 196.6＋11.80 1.51±0.03
196.6＋ 4.940 1.55±0.01** 196.6＋ 4.72 1.52±0.05
196.6＋ 1.235 1.55±0.05 196.6＋ 1.18 1.53±0.05
与芍药苷组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs paeoniflorin group
表 3 欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、佛手柑内酯对长春新碱透过 Caco-2 细胞转运的影响 ( ± = 3x s , n )
Table 3 Effects of imperatorin, isoimperatorin, oxypeucedanin, and bergapten on transport of vincristine across Caco-2 cell
monolayers ( ± = 3x s , n )
组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1) 组别 ρ/(μg·mL−1) Papp/(×10−6 cm·s−1)
长春新碱 244.1 1.10±0.17 长春新碱 244.1 0.49±0.17
长春新碱＋欧前胡素 244.1＋12.15 1.23±0.23 长春新碱＋氧化前胡素 244.1＋26.80 0.59±0.14
244.1＋ 4.86 1.49±0.37 244.1＋ 5.36 0.85±0.18*
244.1＋ 1.22 2.02±0.46** 244.1＋ 1.34 0.69±0.05
长春新碱 244.1 1.47±0.21 长春新碱 244.1 1.05±0.17
长春新碱＋异欧前胡素 244.1＋12.35 1.71±0.44 长春新碱＋佛手柑内酯 244.1＋11.80 0.66±0.13*
244.1＋ 4.94 2.34±0.21* 244.1＋ 4.72 0.85±0.22
244.1＋ 1.24 2.45±0.42* 244.1＋ 1.18 1.02±0.05
与长春新碱组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs vincristine group
素成分配伍长春新碱为一次独立的实验，因此，细
胞的电阻或其他各方面的影响因素导致每次长春
新碱对照组的 Papp 不尽相同）。结果表明欧前胡素、
异欧前胡素、氧化前胡素能显著促进长春新碱透过
Caco-2 单层细胞的转运，而佛手柑内酯却具有显著
抑制长春新碱透过 Caco-2 单层细胞转运的作用。
4 讨论
中药配伍使用为中药的主要使用方式，药物配
伍能起到增效减毒的作用。白芷-黄芩、白芷-葛根、
白芷-芍药临床上为常用药对，前期研究结果表明白
芷香豆素对葛根素、黄芩苷等有促吸收作用，此 2
种成分口服体内生物利用度差。本实验中 3 种模型
药物均为口服生物利用度低的化合物，旨在研究不
同呋喃香豆素类成分对模型药物透过 Caco-2 单层
细胞转运的影响。
研究结果表明，欧前胡素、异欧前胡素、氧化
前胡素均能促进葛根素、长春新碱的吸收，而佛手
柑内酯对长春新碱的吸收却具有抑制作用，4 个呋
喃香豆素对葛根素、长春新碱透过 Caco-2 细胞模型
的转运影响作用相近。欧前胡素、佛手柑内酯对芍药
苷透过 Caco-2 单层细胞的转运无影响，而异欧前胡
素、氧化前胡素对芍药苷透过 Caco-2 单层细胞的转
运却表现为明显的抑制作用。分析其原因可能主要有
以下几个方面：（1）葛根素、长春新碱、芍药苷 3
种物质本身的吸收机制不同，葛根素肠道转运机制的
研究表明，葛根素的吸收受外排蛋白的作用[8]；而有
关长春新碱的转运机制[14-15]亦表明长春新碱的转
运受糖蛋白（P-gp）外排的影响；而芍药苷则主要
以被动吸收为主[4]，呋喃香豆素类成分可能对外排
蛋白的表达具有抑制作用，受外排蛋白影响的药物
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 7 期 2015 年 4 月 ·1011·

与这些香豆素成分配伍应用，其透过肠道转运的量
会增加，而对以被动转运为主的药物的吸收则影响
不大。（2）佛手柑内酯对葛根素、长春新碱的吸收
具有抑制作用，可能与其化学结构有关，佛手柑内
酯较其他几个药物化学结构相对小，空间位阻相对
也少，因此，与其他药物配伍应用时，分子小、结
构小的佛手柑内酯可能占用了细胞间转运通道，导
致配伍药物转运量降低。但各成分配伍后对药物吸
收的影响具体机制仍待深入研究。
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