全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 21 期 2014 年 11 月

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·综 述·
植物来源的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
孙春红，邹峥嵘*
江西师范大学生命科学学院 江西省亚热带植物资源保护与利用重点实验室，江西 南昌 330022
摘 要：乙酰胆碱酯酶抑制剂是阿尔茨海默病治疗药物的研究热点。根据类胆碱学说，乙酰胆碱酯酶抑制剂可提高脑部神经
递质乙酰胆碱的水平从而改善阿尔茨海默病患者的胆碱功能，并缓解神经性紊乱的症状。植物天然产物是乙酰胆碱酯酶抑制
剂先导化合物的重要来源，其中生物碱为此类天然产物的重要组成部分。综述植物来源且具有抗乙酰胆碱酯酶活性生物碱的
结构类型、作用机制及其构效关系。
关键词：乙酰胆碱酯酶抑制剂；生物碱；天然产物；药用植物；阿尔茨海默病
中图分类号：R284；R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)21 - 3172 - 13
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.21.024
Research progress on plant-derived acetylcholinesterase inhibitory alkaloids
SUN Chun-hong, ZOU Zheng-rong
Key Laboratory of Protection and Utilization of Subtropic Plant Resources of Jiangxi Province, Jiangxi Normal University,
Nanchang 330022, China
Abstract: Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor is a research hotspot in the treatment of Alzheimer’s disease (AD). According to the
cholinergic hypothesis, the AChE inhibitors can increase the level of neurotransmitter acetylcholine in the brain, thus improving
cholinergic functions in patients with AD and alleviating the symptoms of this neurological disorder. As AChE inhibitor is an important
therapeutic strategy for AD, efforts are being made in the search for new molecules with anti-AChE activity. The fact that
naturally-occurring compounds from plants are considered to be a potential source of new inhibitors has led to the discovery of an
important number of AChE inhibitory alkaloids. Since the approval of galantamine for the treatment of AD patients, the search for new
anticholinesterase alkaloids has escalated. This review summarizes recent advances in current knowledge on alkaloids as AChE
inhibitors, and outlines the structure-activity relationship and docking studies.
Key words: acetylcholinesterase inhibitors; alkaloids; natural product; medicinal plant; Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是
一种中枢神经系统的退行性疾病，其主要临床表现
包括进行性记忆障碍、认知功能障碍、日常生活能力
下降等[1]。国际 AD 联合会公布的最新数据显示，
至 2014 年 1 月全球 AD 患者人数已达 400 万，到
2030 年患病人数预计将达到 700 万。AD 是公认的
世界性医学难题，发病机制复杂。目前，世界上较
为接受的 AD 病理学说为“胆碱能缺失学说”，该学
说认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质——乙酰
胆碱（acetylcholine，ACh）的缺失是导致 AD 疾病
的关键原因。医学治疗上多采用乙酰胆碱酯酶抑制
剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEI）抑制乙
酰胆碱酯酶（AChE）活性，延缓 ACh 水解的速度，
提高突触间隙 ACh 的水平，从而发挥其对 AD 的治
疗作用[2-3]。
天然产物是 AChEI 的重要来源。近年来，国内
外研究者从天然产物中发现了大量具有抑制 AChE
活性的成分，其中很大一部分是生物碱类物质[4-5]。
对这些生物碱类 AChEI，主要采用改进的 Ellman 法
测定其抑制率。本文对植物来源且对 AChE 半数抑
制浓度（IC50）小于 50 μmol/L 的生物碱的结构类型、
作用机制及其构效关系进行归纳总结。

收稿日期：2014-05-29
基金项目：国家自然科学基金资助项目（31260082）；江西省自然科学基金资助项目（2010GZN0113）
作者简介：孙春红（1991—），女，在读硕士研究生，主要从事天然产物化学研究。Tel: (0791)88120393 E-mail: sun604128801@126.com
*通信作者 邹峥嵘（1970—），男，教授，医学博士，主要从事天然产物化学研究。Tel: (0791)88120393 E-mail: zouzhr@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 21 期 2014 年 11 月

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1 甾体类和三萜类生物碱
甾体类生物碱是天然甾体的含氮衍生物，在生
物碱中属于结构最复杂的一类。黄杨科（Buxaceae）
植物是甾体类生物碱的主要来源。
Rahman 等[6]从黄杨科柳叶野扇花 Sarcococca
saligna (D. Don) Mull. -Arg. 中分离得到 18 个甾体
类生物碱并测定了其对胆碱酯酶的抑制活性，发现
其中矮陀陀酰胺碱 A（axillaridine A，1）、sarsalignen-
one（2）、salignenamide E（3）、salignenamide F（4）、
sarsalignone（5）和 vaganine A（6）对 AChE 抑制
作用较强，以毒扁豆碱（eserine，IC50＝41 μmol/L）
作对照，其抗 AChE 的 IC50 分别是 5.21、5.83、6.21、
6.35、7.02 和 8.59 μmol/L。这 18 个化合物对丁酰胆
碱酯酶（butyrocholinesterase，BChE）也都有较强
的抑制活性。对这些化合物进行构效关系分析，发
现 A 环 C-3 位有无 α、β 不饱和氨基与其抗胆碱酯
酶的活性密切相关，且 A 环和 B 环间如果有 α、β
不饱和羰基存在，对抑制胆碱酯酶活性有增强作用。
对比 salignenamide C（7）、2β-羟基表粉蕊黄杨胺 D
（2β-hydroxyepipachysamine D，8）、axillarine C（9）、
axillarine F（10）和化合物 2、5 的结构，可见 A 环
上的富电子作用会明显降低其抗胆碱酯酶活性。另
外，C-20 上二甲氨基也有可能与抗胆碱酯酶活性有
关。2004 年 Rahman 等[7]从柳叶野扇花中分离得到
7 个甾体类生物碱，发现其中仅有化合物 2, 3-
dehydrosarsalignone（11）、16-dehydrosarcorine（12）
和 salignarine-C（13）有显著的 AChE 抑制活性，以
加兰他敏（galanthamine，IC50＝0.5 μmol/L）作对
照，其 IC50 分别是 7.0、12.5 和 19.7 μmol/L，其
他 化 合 物 对 AChE 的 抑 制 作 用 较 弱 ， 如
sarcovagenine C（14，IC50＝187.8 μmol/L）。而这 7
个甾体类生物碱对BChE都具有较强的抑制活性。
Khalid 等[8]证实从柳叶野扇花中提取到的大部分
孕甾烷生物碱对 AChE和 BChE的抑制作用属于非
竞争性抑制作用。2007 年 Devkota 等[9]从羽脉野扇
花 S. hookeriana Baill. 中分离得到 5 个甾体类生物
碱，这些化合物对 AChE 和 BChE 也都具有抑制活
性。与加兰他敏相比，这 5 个生物碱对 AChE 的抑
制活性低于对 BChE 的抑制活性。随着对羽脉野扇
花的深入研究，在 Devkota 等[10]对来源于羽脉野扇
花的 10 个 5α-孕甾烷型生物碱的生物活性研究中，
发现了 2 个对 AChE 有抑制作用的新型 5α-孕甾烷
生物碱。同时，对其中的 6 个 5α-孕甾烷型生物碱
进行了抗胆碱酯酶活性研究，发现 epipachysamine-
E-5-en-4-one（15）对 AChE 抑制活性较高，其 IC50
为 9.9 μmol/L。
Zaheerul 等[11]对 32 个来自野扇花属植物的甾
体类生物碱进行三维定量构效关系（3D-QSAR）研
究发现，在 B 环的 C-5 和 C-6 位存在双键能增强
AChE 抑制活性，如 saracocine（16）对 AChE 的 pIC50
为 4.70 而 sarcodine（17）对 AChE 的 pIC50 为 4.30，
这 2 个化合物的结构差异仅在于其 B 环的 C-5 和
C-6 位是否存在双键。此外，在 C-4 位的取代基和
C-3 位的侧链附近有 2 个重要区域，若该区域中存
在高密度负电荷则有利于增强 AChE 抑制活性，而
C-2 位附近区域的高密度负电荷将降低其对 AChE
的抑制活性。例如，2β-羟基表粉蕊黄杨胺 D（8）
对 AChE 的 pIC50 为 4.11，而因其结构中的 C-2 位
上有羟基取代，使得其 AChE 抑制活性比表粉蕊黄
杨胺 D（epipachysamine D，pIC50＝4.54，18）低，
另一方面，axillaridine A（1）、sarsalignenone（2）
和 sarsalignone（5）因其 C-4 位的电负性基团使其
具有较高的 AChE 抑制活性。在利用来自加利福尼
亚电鳐的 AChE 和十甲季铵共结晶的分子对接实验
研究中，发现来自柳叶野扇花的 15 个孕甾烷生物碱
与 AChE 结合模式相同。甾体骨架中的 A 环结合于
AChE 芳烃狭谷区的最底端，可能是因为 A 环比 D
环的疏水性更强。在该类生物碱与 AChE 结合时，
尽管芳烃狭谷的动力学有明显变化，但其结构没有
出现大的重组[12]。
Yang 等[13]从夹竹桃科植物止泻木 Holarrhena
antidysenterica Wall. ex A. DC. 的种子中分离得到 5
个不同的甾体类生物碱，它们在其孕甾烷骨架上都
有融合的吡咯烷环，但对 AChE 表现出不同的抑制
效果。Conessimin（19）对 AChE 的抑制活性最高，
以石杉碱甲（huperzine A，IC50＝0.06 μmol/L）作
对照，其 IC50 为 4 μmol/L。对该化合物进一步研究
分析，发现其对 AChE 的抑制作用属于非竞争性可
逆作用。另外，对这 5 个化合物进行构效关系分析，
得知吡咯环上若消除N-甲基可明显促进其AChE抑
制活性，而在 C-3 位上裂解掉 1 个或 2 个 N-甲基将
导致活性降低。
来源于百合科花贝母 Fritillaria imperialis L. 鳞
茎的 5 个甾体类生物碱有较低的 AChE 抑制活性，但
对 BChE 有较强的选择性抑制作用。Lin 等[14]对来源
于贝母属的 5 种植物的 18 个生物碱进行研究分析，
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 21 期 2014 年 11 月

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结果显示来自蒲圻贝母 F. puqiensis G. D. Yu et G. Y.
Chen 的 N-脱甲基蒲贝酮碱（N-demethyl-puqietinone，
20）、来自湖北贝母 F. hupehensis Hsiao et K. C. Hsia
的湖贝甲素苷（hupeheninoside，21）、来源于紫花鄂
北贝母 F. ebeiensis G. D. Yu et G. Q. Ji var. purpurea G.
D. Yu et P. Li 的去氢鄂贝啶碱（ebeiedinone，22）、来
源于伊贝母 F. pallidiflora Schrenk ex Fisch. & C. A.
Mey. 的伊贝苷 A（yibeinoside A，23）和来源于梭砂
贝母 F. delavayi Franch. 的川贝酮（chuanbeinone，24）
有较强的 AChE 抑制活性，以加兰他敏（galanthamine，
IC50＝0.5 μmol/L）作对照，其 IC50分别是 6.4、16.9、
5.7、6.5 和 7.7 μmol/L。然而这 5 个化合物中仅有 N-
脱甲基蒲贝酮碱对 AChE 有更强的选择性抑制作用，
其他 4 个都是对 BChE 的选择性抑制作用更强。对来
源于贝母属植物的 AChE 抑制剂的结构分析，发现这
些化合物通常都具有含5个或6个碳环或杂环的C-27
胆甾烷碳骨架。对一系列此类生物碱的构效关系研究
发现C-3 位功能团的存在和C-6 位酮基的作用可增强
其效能。而 C-20 位的羟基取代和 N 位的甲基取代将
降低其抗 AChE 活性。
来源于黄杨科植物乳突黄杨Buxus papillosa的7
个三萜生物碱中只有 buxakashmiramine（25）和环维
黄杨星 C（cycloprotobuxine C，黄杨碱，26）对 AChE
有较强的抑制作用，以毒扁豆碱（eserine，IC50＝0.041
μmol/L）作对照，其 IC50 分别为 25.4 和 38.8
μmol/L[15]。Ata 等[16]从植物 B. hyrcana L. 中分离得
到 19 个化合物并测定了这些化合物对 AChE 和
BChE 的抑制活性，在这 19 个化合物中，仅有
31-demethylcyclobuxoviridine（27）对 BChE 的选择
性更强，其余 18 个化合物都对 AChE 具有相对更强
的选择抑制作用，其中 spirofornabuxine（28）对 AChE
的抑制活性最强，其 IC50为 6.3 μmol/L。从纳塔尔黄
杨 B. natalensis L. 中分离得到的 12 个化合物中，O2-
natafuranamine（29）和 O10-natafuranamine（30）的
AChE 抑制活性最强，其 IC50 分别为 3.0 和 8.5
μmol/L。分析这 2 个化合物的结构可推测 C-1 位和
C-10 位间的醚键可能是使 O2-natafuranamine 比
O10-natafuranamine 抗 AChE 活性更强的原因[17]。
Orhan 等[18]报道从锦熟黄杨 B. sempervirens L. 中分
离 到 的 (+)-buxabenzamidienine （ 31 ） 和 (+)-
buxamidine（32）对 AChE 具有相对更强的选择抑制
作用，(+)-buxabenzamidienine 对 AChE 和 BChE 的
IC50分别为 0.787 和 7.68 μmol/L，(+)-buxamidine 对
AChE 和 BChE 的 IC50分别为 1.7 和 549.98 μmol/L。
对黄杨碱与 AChE 的对接实验研究显示：C-3
和C-20位的氨基对该化合物抗AChE活性起着重要
作用，并且该化合物的疏水性与其配基抑制能力相
关[8,18]。研究证明 buxamine B（33）和 buxamine C
（34）仅在 C-3 和 C-20 上存在差异，而 buxamine C
（Ki＝110 μmol/L）对 AChE 的抑制率是 buxamine-B
（Ki＝5.5 μmol/L）的 20 倍。在分子对接实验中显示
buxamine C 比 buxamine B 更能深入 AChE 的狭谷
区，其 C-3 位的基团与 ACh 的季铵基有更相似的结
构，这也许可以为这两者抗 AChE 活性差异如此之
大提供解释线索[12]。Choudhary 等[19-20]通过对 9 个
不同的三萜类生物碱进行构效关系研究，发现 C-3
和 C-20 位的 (CH3)2N 可能是决定该化合物抑制
AChE 活性的最重要因素。另外，在 C-16 和 C-31
位出现取代基会降低该化合物对 AChE 的抑制活
性；另一方面，由于 AChE 的芳烃狭谷具有很大的
灵活性，化合物的不饱和性似乎对其 AChE 抑制活
性没有影响。具有 AChE 抑制活性的甾体类和三萜
类生物碱化合物结构式见图 1。
2 喹诺里西丁类生物碱（石松碱类生物碱）
石松碱类生物碱是从蕨类植物石松及其近缘种
中分得的一类天然生物碱。根据石松碱类生物碱的
结构特点，可分成 4 大类：石松碱类、石松定碱类、
伐斯替明碱类和其他类。目前，已发现有 AChE 抑
制活性的石松碱类生物碱基本属于石松定碱类，数
量较少[21]。
1986 年，从蛇足石杉 Huperzia serrata (Thunb.
ex Murray) Trev. 中分离得到了石杉碱甲（huperzine
A，35）[22]。药理实验表明该化合物是一个高效、
可逆和低毒的高选择性的 AChE 抑制剂，因此该化
合物成了药物学领域的研究热点之一[23]。大量研究
表明，石杉碱甲的结构与其 AChE 的抑制活性密切
相关，其结构中的吡诺酮环、三碳桥环、环外双键
和氨基都是其抑制 AChE 的必要元素，并且其左旋
的光学活性也不可或缺。
蛇足石杉中除石杉碱甲外，蛇足石杉碱
（huperzinine，36）、石杉碱乙（huperzine B，37）、
N-甲基石杉碱乙（N-methyl-huperzine B，38）、
carinatumin A（IC50＝4.6 μmol/L，39）和 carinatumin
B（IC50＝7.0 μmol/L，40）也有较强的抑制 AChE
活性，这类化合物一般也是四环，形成 2 个喹诺啉
环单元[21,24]。另外，从蛇足石杉中分离到的 2α, 11α-
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H
O
R
H3C
H H
H
H3C
H3C
H
N(CH3)2
•C
O
Benzoyl
C•
O
Tigloyl
1 R=NH-Benzoyl △2,3
2 R=NH-Tigloyl △5,6
5 R=NH-Tigloyl △5,6 and △14,15
H
H3C
H H
H
H3C
H3C
H
•C
O
=Benzoyl
C•
O
=Tigloyl
3 R1=H, R2=N(Me)COCH=C(Me)CHMe2, R3=H, R4=Me2N △16,17
4 R1=H, R2=N(Me)COCH=C(Me)CHMe2, R3=H, R4=Me2N
6 R1=H, R2=NH-Senecoyl, R3=AcO, R4=Me2N
7 R1=OH, R2=NH-Tigloyl, R3=AcO, R4=Me2N △14,15
8 R1=OH, R2=NH-Benzoyl, R3=H, R4=Me2N
9 R1=OH, R2=NH-Benzoyl, R3=AcO, R4=Me2N
10 R1=OH, R2=NH-Tigloyl, R3=AcO, R4=Me2N
R4
R1
R3
R2
H3C
H3C
O
H
=Senecoyl

H
H3C
H H
H
H3C
H3C
H
11 R1=H, R2=COCCH3=CHCH3, R3=O, R4=CH3, △2,3 and △5,6
12 R1=H, R2=COCH3, R3=H, R4=CH3, △16,17
13 R1=H, R2=COCH=(CCH3)2, R3=H, R4=CH3, △5,6
14 R1=H, R2=COCCH3=CHCH3, R3=OAc, R4=CH3
15 R1=H, R2=COCH=(CCH3)2, R3=O, R4=H, △5,6
R1
R3
R2
H3C
Nb
Na
R4
H
H
H

CH3
H3C
H
H
H3C
H3C
H
N
N
Ac
CH3
H
16
CH3

CH3
H3C
H
H
H3C
H3C
H
N
N
Ac
CH3
H
17
H
CH3

H
H3C
H
H
H3C
H3C
H
N
N
H
C
O
H
CH3
CH3
18
CH3
H
H
N
CH3
H
N
H
H
H
19
HH
HO
OH
H
H
N
H
20
N
H
H
H
OH
H
H
H H
GlcO
21
N
H
H
H
H
H
H H
HO
O 22
N
H
H
H
H
H
H H
O
GlcO
23
N
H
H
H
H
H
H H
HO
O
H
24
N
H
H
H
H
27
H
O

N
H
O
28
C
O
N
H
H
H
O
H OH
N
O
O
29
O

C
O
N
H
H H OH
N
OH
O
30 O
N O
31
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H
H3C
H3C
H
N
H
H
CH3
CH3
H
CH3
H
H
H3C
CH20H
H
CH3
NC
OH
HO
H3CO
H3CO
H
25
H
H3C
H3C
H
N
H
H
CH3
CH3
H
CH3
H3C CH3
(CH3)2N
H
26
O
N
H
H
N
32
H

N
H
NH
H
33
N
H
N
H
34

图 1 具有 AChE 抑制活性的甾体类和三萜类生物碱
Fig. 1 Steroidal and triterpenoidal alkaloids with AChE inhibitory activity
二羟基伐斯替定（2α, 11α-dihydroxyfawcettidine，41）
和 lycoposerramine H（42）对 AChE 也显示出抑制
活性，其 IC50 分别是 27.9 和 16.7 μmol/L[25-26]。从
石松属植物石子藤石松 Lycopodium casuarinoides
(Spring) Holub ex Dixit 中分离得到 3 个新生物碱
lycoparin A～C（43～45），其中仅有 lycoparin C
（IC50＝25 μmol/L）显示有 AChE 抑制活性，而另 2
个化合物对 AChE 几乎没有抑制活性，可能与它们
结构中有 1 个或 2 个 N-甲基以及其 C-15 位的羧基
有关[27]。
一些 C27N3 石松碱类生物碱除了来源于 L.
cryptomerinum Maxim. 的 cryptadine B（46）抑制
AChE 的 IC50为 18.5 μmol/L 外，其他有类似结构的
化合物 IC50都大于 60 μmol/L[28]。石松碱类生物碱
中抗 AChE 活性最高的化合物中还有一种是来源于
鳞叶马尾杉 L. sieboldii (Miq.) Ching 的 sieboldine A
（IC50＝2.0 μmol/L，47），这是一个伐斯替明碱的衍
生物，其结构中有包含氮杂环壬烷、环己酮、环戊
酮和四氢呋喃的四环系统[29]。
最近 Konrath 等[30]研究了来自巴西的石杉属和
石松属植物，发现从中分离出的单个生物碱有些比
其生物碱总提取物抗 AChE 活性低。如垂穗石松 L.
cernua L. 生物碱总提物抑制 AChE 的 IC50 是 42.6
μmol/L，而其中主要成分垂穗石松碱（cernuine，48）
和羟基垂穗石松碱（lycocernuine，49）的 IC50 分别
为 32.7 μmol/L 和大于 250 μmol/L。另外，东北石松
L. clavatum L. 和 L. thyoidies L. 植物中的主要生物
碱成分乙酰二氢石松碱（acetyldihydrolycopodine，
50）抗 AChE 的 IC50 是 84.7 μmol/L，而石松碱
（lycopodine，51）的 AChE 抑制能力很低，这表明
该类化合物的乙酰化对其抗 AChE 能力有积极作
用。具有 AChE 抑制活性的喹诺里西丁类生物碱化
合物结构式见图 2。
3 异喹啉类生物碱
3.1 石蒜科（Amaryllidaceae）生物碱
迄今为止已从石蒜科植物中发现石蒜碱等生物
碱 500 余种，它们主要属于异喹啉类生物碱。这类
生物碱结构多样，根据其骨架特点，可分成 9 种类
型[31]：norbelladine 型、石蒜碱（lycorine）型、高
石蒜碱（homolycorine）型、文殊兰碱（crinine）型、
网 球 花 碱 （ haemanthamine ） 型 、 水 仙 环 素
（narciclasine）型、水仙花碱（tazettine）型、高山
网球花碱（montanine）型和加兰他敏（galantamine）
型。石蒜科生物碱中的许多化合物对中枢神经系统
具有较强的生理活性。
从孤挺花属植物凤蝶朱顶红 Hippeastrum
papilio (Ravenna) Van Scheepen 的鳞茎和叶中分离
得到了加兰他敏（galanthamine，IC50＝1.5 μmol/L，
52）等 7 个生物碱[32]，其中包括 1 个新发现的生物
碱 11β-羟基加兰他敏（11β-hydroxygalanthamine，
53），其抑制 AChE 的 IC50为 14.5 μmol/L。研究表
明，加兰他敏通过作用于 AChE 谷底部的活性位点，
与其酰基口袋（Phe288、Phe290）及胆碱结合位点
Trp84 的吲哚环发生相互作用而产生对 AChE 的抑
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N O
H2N
35
N O
36
N
H

N
O
N
HH
37 R=H
38 R=CH3
R

NH
O
H2N
HO
39
NH
O
HO
40
N
H
O
N
H
H
H
H
H
H
HO
OH
41
H3C

N
H
H
O
OH
H
42
NH
O
N
R3
R1
R2
H
43 R1=COOH, R2=R3=CH3
44 R1=COOH, R2=CH3, R3=H
45 R1=CH2OH, R2=R3=H
N
NN
H
H
O
46
O
H
O
O
H
N
OH
47
N N
O
HH
H H
48
N N
O
HH
H H
49
OH

N O
H
H
HO
H
O
50
N
H
H
O
51
图 2 具有 AChE 抑制活性的喹诺里西丁类生物碱
Fig. 2 Quinolizidine-type alkaloids with AChE inhibitory activity
制作用 [31]。在雪片莲属植物夏雪片莲 Leucojum
aestivum L. 中发现其他一些有效的 AChE 抑制剂[33]，
如 N-烯丙基去甲加兰他敏（N-allylnorgalanthamine，
IC50＝0.18 μmol/L，54）和 N-(甲基烯丙基) 去甲加
兰他敏 [N-(14-methylallyl) norgalanthamine，IC50＝
0.16 μmol/L，55]。Lopez 等[34]对 23 个石蒜科生物
碱单体化合物以及水仙属中 23 种植物的提取物进
行了 AChE 抑制活性研究，发现只有 7 个生物碱显
示有较强活性，其中最强的是 sanguinine（56），对
比加兰他敏，其抗 AChE 的 IC50为 0.10 μmol/L，这
种高抑制活性可能与该化合物结构中有可与 AChE
潜在相互作用的多羟基基团有关。最近，Iannello
等[35]从全能花属植物 Pancratium illyricum L. 的鳞
茎和叶中提取到 1 个新的加兰他敏型生物碱
11α-hydroxy-O-methylleucotamine（ 57），其抑制
AChE 的 IC50为（3.5±1.1）μmol/L。氢化加兰他敏
比加兰他敏活性更高，可见在加兰他敏结构上适当
添加亲水基团有助于增强其与酶结合位点的有效连
接。同样该化合物亲水基团的立体构象也对其抗
AChE 活性有影响，研究发现 11β-羟基加兰他敏的
抗 AChE 活性较其差向异构体 11α-羟基加兰他敏
（11α-hydroxy-galanthamine，IC50＝1.61 μmol/L，58）
低，可见 C-11 位的 β构型不利于其与 AChE 的相互
作用从而 会降低其 活性，而 11α-hydroxy-O-
methylleucotamine 的抗 AChE 活性比 11α-羟基加兰
他敏也要低，可能是由于该化合物 C-3 位的较大取
代基丁酰基团的作用结果[36-37]。
除加兰他敏型生物碱外，石蒜科生物碱中有
AChE 抑制活性的化合物大都属于石蒜碱型生物
碱 [34,38-39]，如波叶尼润碱（undulatine， IC50＝37
μmol/L，59）、oxoassonine（IC50＝47.2 μmol/L，60）、
assoanine（IC50＝3.87 μmol/L，61）和 1-O-乙酰基石
蒜碱（1-O- acetyllycorine，IC50＝0.96 μmol/L，62）。
assoanine 有如此高的活性可能与其芳香 C 环的存在
有关，而 1-O-acetyllycorine 的活性则与其在 C-1 和
C-2 位的乙酰氧基和羟基取代有关。研究发现，C 环
的芳香化有利于提高化合物的抗 AChE 活性，如
assoanine 的活性明显比石蒜碱（lycorine，IC50＝213
μmol/L，63）高。在百合科玉簪 Hosta plantaginea
(Lam.) Aschers.中，Wang 等[40]分离出 17 个石蒜科生
物碱，并对部分化合物进行了抑制 AChE 活性检测，
发现恩其明（ungeremine，64）、norsanguinine（65）
和 8-demethoxy-10-O-methylhostasine（66）有较强的
活性，其抑制 AChE 的 IC50分别为 3.85、1.43 和 2.32
μmol/L。恩其明属于季铵石蒜碱型生物碱，对 AChE
有相当高的抑制活性，可归因于其结构中的芳香 C
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环和季氮原子。此外，incartine（IC50＝106.97 μmol/L，
67）若其结构上增添甲基和环氧基团也有利于提高
抗 AChE 活性，如同样来源于雪花莲属植物里泽雪
滴花 Galanthus rizehensis L. 的 incartine N-oxide（68）
抑制 AChE 的 IC50为 34.5 μmol/L[41]。具有 AChE 抑
制活性的石蒜科生物碱结构式见图 3。

O
R1
R2
N
R5
R4
R3H3CO
52 R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=CH3
53 R1=R3=OH, R2=R4=H, R5=CH3
54 R1=OH, R2=R3=R4=H, R5= -CH2CH=CH2
55 R1=OH, R2=R3=R4=H, R5= -CH2C(CH3)=CH2
57 R1=OCOCH2CHOHCH3, R2=R3=H, R4=OH, R5=CH3
58 R1=OH, R2=R4=H, R3=OH, R5=CH3
O
N
HO
OH
56
O
O
N
O
OCH3
OCH3
59
O
O
N
O
60
O
O
N
61
N
62
O
O
H
AcO
OAc
H

N
63
O
O
H
HO
OH
H NHO
O
OH
O
OH
OH
H
64
O
NHHO
OH
65
O
O
N
H OH
OH
H3CO
H
H3CO
66
N
67
O
O
H
HO
O
H
O

OCH3
N
68
H
H3CO
H3CO
H3CO
H
O

图 3 具有 AChE 抑制活性的石蒜科生物碱
Fig. 3 Amaryllidaceae alkaloids with AChE inhibitory activity
3.2 苄基四氢异喹啉类生物碱
Zheng 等 [42] 从 蒺 藜 科 骆 驼 蒿 Peganum
nigellastrum Bunge 的种子中分离到 2 个新化合物
nigellastrine I（69）和 II（70）以及 8 个已知生物碱，
通过 TLC 生物自显影检测法发现这些化合物都有
AChE 抑制活性。其中具有 β-咔啉结构的去氢骆驼
蓬碱（harmine，71）、骆驼蓬碱（harmaline，72）、
去甲氧基骆驼蓬碱（harmol，73）和哈尔满（harman，
74）抗 AChE 活性类似于加兰他敏，而喹啉类的鸭
嘴 花 酮 （ vasicinone ， 75 ）、 脱 氧 鸭 嘴 花 酮
（ deoxyvasicinone ， 76 ）、 脱 氧 鸭 嘴 花 碱
（deoxyvasicine，77）以及同时有喹啉环和咔啉结构
的化合物 nigellastrine I 和 II 对 AChE 的抑制活性相
对较弱。
Yang 等[43]从莲科荷花 Nelumbo nucifera Gaertn.
中提取分离 3 个阿卟啡类生物碱，从结构上看这 3
个化合物是类似物，然而只有 N-甲基巴婆碱
（N-methyl-asimilobine，78）显示有 AChE 抑制活性，
其抑制 AChE 的 IC50 为 1.5 μmol/L，研究发现该化
合物是一种非竞争性可逆抑制剂，其 C-2 位的羟基
对抑制 AChE 起重要作用。塔斯品碱（taspine，79）
是从木兰科植物二乔木兰 Magnolia soulangiana
Soul. -Bod. 中分离出来的，该生物碱对 AChE 的抑
制活性很高而对 BChE 无抑制活性，体外检测显示
其对人 AChE 的 IC50 为 0.54 μmol/L，并发现这种抑
制作用呈剂量依赖关系 [44] 。从琼楠属植物
Beilschmiedia alloiophylla (Rusby) Kosterm.和 B.
kunstleri Gamble 中提取分离到几个具有抗 AChE
（IC50 2.0～10.0 μmol/L）的生物碱，其中新发现的
化合物 2-羟基 -9-甲氧基阿卟啡类（2-hydroxy-
9-methoxyaporphine，80）活性最强[45]。对民间用于
治疗记忆障碍的罂粟科紫堇属植物的研究发现其中
存在可抑制 AChE 活性的苄基异喹啉生物碱。Hung
等[46]从齿瓣延胡索 Corydalis turtschaninovii Bess.
块茎的乙醇提取物中分离出 5 个生物碱，分别为刺
罂粟碱（stylopine，81）、表小檗碱（epiberberine，
82）、伪脱氢延胡索碱（pseudodehydrocorydaline，
83）、伪黄连碱（pseudocopsitine，84）和伪小檗碱
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（pseudoberberine，85），以他克林（tacrine，IC50＝
0.17 μmol/L）为对照，其抑制 AChE 的 IC50 依次为
15.8、6.5、8.4、4.3 和 4.5 μmol/L，其中伪黄连碱（84）
和伪小檗碱（85）还发现有抗失忆作用[47]。来源于
C. cava (L.) Schweigg. & Körte 的 (+)-canadaline
（86）和 (+)-小檗碱 [(+)-canadine，87] 对 AChE 有
一定抑制作用[48]，其抗 AChE 的 IC50 分别为 20.1
和 12.4 μmol/L。来源于紫堇属植物的苄基异喹啉类
生物碱中含有芳香甲二氧基和季氮原子，具有较强
的 AChE 抑制活性[46-49]。
Jung 等 [50]对来源于黄连属植物黄连 Coptis
chinensis Franch. 根茎的 6个原小檗碱进行了AChE
抑制活性检测，发现以毒扁豆碱（eserine，IC50＝0.02
μmol/L）作对照，小檗碱（berberine，88）、巴马汀
（palmatine，89）、药根碱（jateorrhizine，90）、黄连
碱（coptisine，91）和 groenlandicine（92）抑制 AChE
的 IC50 在 0.44 ～ 0.80 μmol/L 。 从 防 己 科
（Menispermaceae）千金藤属植物 Stephania venosa
Spreng. 中分离出 3 个季铵型原小檗碱类生物碱，
分别是千金藤宁（stepharanine，93）、轮环藤酚碱
（cyclanoline，94）和 N-甲基光千金藤定碱（N-methyl
stepholidine，95），其抑制AChE的 IC50依次为14.10、
9.23 和 31.30 μmol/L[51]。Cho 等[52]从罂粟科白屈菜
属植物 Chelidonium majus L. var. grandiflorum DC.
中分离到 2 个生物碱 8-羟基二氢白屈菜红碱
（8-hydroxydihydrochelerythrine，96）和 8-羟基二氢
血根碱（8-hydroxydihydrosanguinarine，97），其对
AChE 有更强的选择抑制作用，其抗 AChE 的 IC50
分别为 0.61 和 1.37 μmol/L。
对小檗碱和巴马汀抑制 AChE 活性检测发现，
小檗碱的活性更高。分子模拟研究表明，小檗碱与
AChE 中的 8 个疏水残基相互作用，也有可能与
AChE 的 Tyr-121 间以氢键连接[53]。白屈菜红碱
（chelerythrine，98）对 AChE 也有较强的抑制作用，
且对人 AChE [IC50＝（1.54±0.07）μmol/L] 抑制作
用比电鳐 AChE [IC50＝（3.78±0.15）μmol/L] 更强。
在白屈菜红碱与 AChE 对接的模拟实验中发现白屈
菜红碱可以通过与 AChE 的 Tyr-130 建立氢键以及
与 Tyr-121、Tyr-334 外围阳离子残基形成 π-堆积作
用结合到电鳐 AChE 活性位点。这种结合方式显示
该化合物有可能具有靶向抑制 AChE 诱导 Aβ 原纤
维聚集过程的功能。进一步实验证明，白屈菜红碱
在浓度为 5、10 和 100 μmol/L 时能够抑制 AChE 诱
导 Aβ 原纤维的形成，且该抑制作用呈现剂量依赖
关系，在 100 μmol/L 时抑制率接近 90%[54]。
Cardoso-Lopes 等[54]从芸香科植物 Esenbeckia
leiocarpa Engl. 茎中分离到 6 个生物碱，并发现这些
化合物对 AChE 都有抑制活性，体外实验显示其中
leptomerine（99）的活性最高，以加兰他敏（IC50＝
1.7 μmol/L）作对照，其抗AChE的 IC50为2.5 μmol/L。
其次，香草木宁碱（kokusaginine，100）抗 AChE 的
IC50为 46 μmol/L。此外，从此植物中还分离到 1 个
呋喃喹啉类生物碱茵芋碱（skimmianine，101），结
果显示其 AChE 抑制能力较弱，其 IC50 为 1.4
mmol/L。然而，Yang 等 [56]从芸香科植物两面针
Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC. 中分离到的茵芋碱
显示有很强的 AChE 抑制活性，其抗 AChE 的 IC50
为 8.6 μmol/L。将茵芋碱与其结构类似的白藓碱
（dictamnine，102）、γ-花椒碱（γ-fagarine，103）和
7-羟基-8-甲氧基白藓碱（haplopine，104）进行对比，
发现仅有茵芋碱有显著的 AChE 抑制活性，推测该
化合物 C-7 位的甲氧基能明显提高其对 AChE 的抑
制活性。具有 AChE 抑制活性的苄基四氢异喹啉类
生物碱结构式见图 4。
4 毒扁豆碱和吲哚类生物碱
毒扁豆碱（physostigmine，105）是已知最早的
天然 AChE 抑制剂，它于 1864 年由 Jobst 和 Hesse
从非洲西部毒扁豆 Physostigma venenosum Balf 种
子中分离得到，到 1925 年才被 Stedman 和 Barger
确定出其结构。该化合物属于一类 C-3 取代的四氢
吡咯并吲哚环系的天然生物碱，其胺甲酰氧基部分
是其抑制AChE的主要活性基团，该基团可与AChE
的酯解部位结合，使酯解部位丝氨酸上的羟基胺甲
酰化从而发挥作用[57]。因其临床应用于治疗 AD 作
用时间短、毒副作用较大，目前很多研究集中在对
该化合物的结构改造方面。
近年来，从植物中还分离到有 AChE 抑制活性
的 吲 哚 生 物 碱 ， 其 来 源 主 要 是 夹 竹 桃 科
（ Apocynaceae ）植物。长春花属植物长春花
Catharanthus roseus (L.) G. Don 的根中分离到蛇根
碱（serpentine，106），对其体外抗 AChE 活性检测
发现相对毒扁豆碱（IC50＝6.45 μmol/L）其 IC50为
0.775 μmol/L[58] 。 从 海 南 狗 牙 花 Ervatamia
hainanensis Tsiang 的茎中也分离到几个单萜吲哚生
物碱，其中部分显示有 AChE 抑制活性，如狗牙花
定（coronaridine，IC50＝8.6 μmol/L，107）、老刺木
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N
N
O
N
N
H
69
N
N
O
N
N
H
70 OH
N
N
HH3CO
71
N
N
HH3CO
72
N
N
H
HO
73
OH

N
N
H
HO
74
N
N
O
OH75
N
N
O
76
N
N
77
78 R1=CH3, R2=R5=R6=H, R3=OH, R4=OCH3
80 R1=CH3, R2=R4=R5=H, R3=OH, R6=OCH3
N
R1
R2
R3
R4
R6
R5

O
OCH3
OO
OCH3
O
N
79
O
O
NO
O
81
N
R6
R1
R4
R3
R2
R5
82 R1=R2=OCH3, R3=R4=H, R5=R6=OCH2O
83 R1=R2=OCH3, R3=CH3,R4=R5=OCH3 ,R6=H
84 R1=R2=OCH2O, R3=R6=H, R4=R5=OCH2O
85 R1=R2=OCH2O, R3=R6=H, R4=R5=OCH3
88 R1=R2=OCH2O, R3=R4=H, R5=R6=OCH3
89 R1=R2=R5=R6=OCH3, R4=R5=H
90 R1=OH, R2=R5=R6=OCH3, R3=R4=H
91 R1=R2=OCH2O, R3=R4=H, R5=R6=OCH2O
92 R1=OH, R2=OCH3, R3=R4=H, R5=R6=OCH2O
93 R1=R6=OCH3, R2=R5=H,R3=R4=H
NO
O
OCH3
OCH3
O
H
86
N
O
O
OCH3
H3CO
87
R3
R1
R2
R4
N
H
94 R1=OCH3, R2=R3=OH, R4=OCH3
95 R1=R3=OCH3, R2=R4=OH
N
O
O
OH
R1
R2
96 R1=R2=OCH3
97 R1=R2=OCH2O
O
O
N
Cl-
OCH3
H3CO
98
N
O
99
ON
100
H3CO
H3CO
OCH3

N O
OCH3
R1
R2
101 R1=R2=OCH3
102 R1=R2=H
103 R1=H, R2=OCH3
104 R1=OH, R2=OCH3
图 4 具有 AChE 抑制活性的苄基四氢异喹啉类生物碱
Fig. 4 Benzylphenethylamine alkaloids with AChE inhibitory activity
碱（voacangine，IC50＝4.4 μmol/L，108）和 10-羟
基狗牙花定（10-hydro-xycoronaridine， IC50＝29
μmol/L，109）。对比这 3 个化合物的结构，可以看
到狗牙花定与老刺木碱结构上的差异仅在芳香环，
老刺木碱因其芳香环结合了甲氧基而显示出比狗牙
花定更高的活性，而 10-羟基狗牙花定由于其芳香
环上存在羟基而导致其活性降低，可见该类化合物
的结构中芳香环上的取代基直接影响其抑制 AChE
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的活性 [59]。另外从单瓣狗牙花 Tabernaemontana
divaricata (L.) Burk. cv. Gouyahua 的根中发现 4 个
双吲哚生物碱[60]，其中 19, 20-dihydrotabernamine
（110）和 19, 20-dihydroervahanine A（111）有很高
的 AChE 抑制活性，其 IC50 分别为 0.227 和 0.071
μmol/L，均比加兰他敏活性强。而另外 2 个化合物
conodurine（112）和 tabernaelegantine（113）则显
示没有抑制活性。对比 4 个化合物的结构，可知在
C-16 位的甲酯基增强了 19, 20-dihydroervahanine A
的抗 AChE 活性，C-11 和 C-12 位的取代基也直接
影响着抗 AChE 活性。Seidl 等[61]从 Himatanthus
lancifolius (Müll. Arg.) Woodson 中分离出 1 个抗
AChE 活性很强的吲哚生物碱乌勒因（uleine，114），
其 IC50为 0.45 μmol/L。
茜 草 科 （ Rubiaceae ） 植 物 钩 藤 Uncaria
rhynchophylla (Miq.) Jacks 是常用于治疗癫痫的一
种中药，其生物碱提取物有抗癫痫和神经保护作
用。Yang 等[62]从该植物中分离出 7 个生物碱，其
中缝籽嗪甲醚（geissoschizine methyl ether，115）
有较强的 AChE 抑制活性，其 IC50 为 3.7 μmol/L。
具有 AChE 抑制活性的毒扁豆碱和吲哚类生物碱
结构式见图 5。

N N
O
NH
O
105
N
N
O
H
HH
O
OCH3106
N
R
N
H O
H3CO
107 R=H
108 R=OCH3
109 R=OH
N
H
N
N
N
H
H
OCH3O
H
R110 R=H
111 R=COOCH3
N
H
N
N
N
H
H
OCH3O
H
H3CO
H3COOC112
N
H
N
N
N
H
H
OCH3O
H
H3CO
H3COOC113
N
H
N
114
N
H
N
115
H OCH3
H3CO
O

图 5 具有 AChE 抑制活性的毒扁豆碱和吲哚类生物碱
Fig. 5 Physostigmine and indole alkaloids with AChE inhibitory activity
5 其他类生物碱
Juliflorin（116）是一种来源于豆科柔荑花牧豆
树 Prosopis juliflora (Swartz) DC. 叶的哌啶类生物
碱，其对 AChE 抑制作用呈非竞争性剂量依赖关系，
对 AChE 的 IC50为 0.42 μmol/L。该化合物结构中的
哌啶环A和B通过 1个二氢吲嗪环结构以脂肪链连
接。将其与电鳐 AChE 进行了对接实验研究，发现
在对接中该化合物的C/D环深入芳烃狭谷而A环和
B 环留在顶端，这可能是由于二氢吲嗪环的疏水性
所致。此生物碱能够以多结合位点跨越整个芳烃狭
谷，其中已确定的分子间作用包括氢键、疏水作用、
π-π相互作用和亲水-疏水相互作用[63]。
芥子碱（sinapine，117）是普遍存在于十字花
科植物中的一种具有很多生物活性的酚类小分子生
物碱。何玲等[64]对芥子碱进行了抑制大鼠血清和脑
匀浆中 AChE 的作用研究，发现芥子碱具有显著的
AChE 抑制活性，其对大鼠脑匀浆 AChE 的抑制作
用（IC50＝3.66 μmol/L）强于对血清 AChE 的抑制
活性（IC50＝22.1 μmol/L），结果显示芥子碱有可能
作为 AChEI 治疗 AD，但进一步研究还未见报道。
Chonpathompikunlert 等[65]发现来源于胡椒科
植物胡椒 Piper nigrum L. 果实中的胡椒碱
（piperine，118）也能显著改善记忆，其可能是通过
抑制脂质过氧化作用并降低脑内 AChE 水平来改善
神经退行性病变。具有 AChE 抑制活性的其他类生
物碱结构式见图 6。
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N
H
N
H
HO
N
H
HO
116
O
N
O O
OH
117
N
O
O
O
118
图 6 具有 AChE 抑制活性的其他类生物碱
Fig. 6 Miscellaneous alkaloids with AChE inhibitory activity
6 结语与讨论
植物来源的天然产物中有 AChE 抑制活性的生
物碱种类丰富，主要包括甾体类、三萜类、石松碱
类、异喹啉类和吲哚类生物碱，其中对 AChE 有抑
制作用且 IC50 低于 10 μmol/L 的化合物有 70 余个。
对这些化合物有的同时测定了其抑制 AChE 和
BChE 的活性，甾体类生物碱中，除了 N-脱甲基蒲
贝酮碱对 AChE 有更强的选择抑制作用外，其他大
部分都对 BChE 选择性抑制作用更强，而三萜类生
物碱大都对 AChE 有更强的选择性抑制作用，如
(+)-buxabenzamidienine、(+)-buxamidine。石松生物
碱类中有较高抗 AChE 活性的化合物，主要是石松
定碱类。石蒜科植物中发现几个比加兰他敏抗
AChE 作用更强的生物碱，如 sanguinine、1-O-乙酰
基石蒜碱，但目前由于其在植物原料中的量极低而
影响了其进一步的开发应用。异喹啉类生物碱中有
较多高活性 AChE 抑制剂，如小檗碱、巴马汀、白
屈菜红碱和黄连碱，只是目前研究表明这几个化合
物的理化特性使得其口服生物利用度差。狗牙花属
植物中分到的吲哚类生物碱也有很好的 AChE 抑制
潜力。另外，基于分子建模研究，预测了这些化合
物与酶活性位点上的氨基酸残基相互作用的方式，
这为新的胆碱酯酶抑制剂的发展提供了思路。
具有抗胆碱酯酶活性的生物碱结构类型多种多
样，使之成为寻找高效 AD 治疗药物的重要来源。
目前对化合物抗 AChE 活性的研究大都是体外检
测，药物代谢动力学、毒副作用以及体内抗 AChE
活性等研究都有待进一步加强。
参考文献
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