全 文 ：·3060· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 20期 2015年 10月

绞股蓝皂苷对晚期糖基化终末产物诱导人肾小球系膜细胞晚期糖基化终末
产物受体表达及氧化应激水平的影响
王 艳，唐 灵*，周 康，张秋艳
桂林医学院附属医院 老年内科，广西 桂林 541001
摘 要：目的 观察绞股蓝皂苷（GP）对晚期糖基化终末产物（AGEs）诱导下人肾小球系膜细胞（HMCs）中晚期糖基化
终末产物受体（RAGE）表达及氧化应激水平的影响。方法 用含 13% FBS的 DMEM低糖培养液体外培养 HMCs细胞，将
细胞分为 6组：对照组（DMEM培养液），AGEs组（200 mg/L），GP低、中、高剂量（25、75、150 mg/L）组和阳性对照
组（氨基胍 0.1 mmol/L）。培养 72 h后，采用实时荧光定量 PCR法检测各组细胞中 RAGE mRNA的表达水平，Western blotting
法检测 RAGE 蛋白表达水平。应用试剂盒检测各组细胞上清液中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及细胞内微量
还原型谷胱甘肽（GSH）活性。结果 AGEs显著促进 HMCs中 RAGE mRNA及蛋白表达（P＜0.01），增强细胞氧化应激
水平。GP能有效抑制 RAGE mRNA及蛋白表达，增加上清液中 SOD和细胞内 GSH水平，降低细胞上清液中MDA水平，
且呈浓度依赖效应，与 AGEs组比较差异显著（P＜0.01）。结论 GP下调 AGEs刺激后 HMCs细胞 RAGE的异常高表达，
同时改善细胞内氧化应激水平，其可能的机制是 GP 阻断了 RAGE 介导的 AGEs-RAGE-氧化应激信号通路，表现为细胞上
清液中MDA水平降低和 SOD水平增加及细胞内 GSH水平增加。
关键词：绞股蓝皂苷；糖尿病肾病；晚期糖基化终末产物；晚期糖基化终末产物受体；氧化应激；人肾小球系膜细胞
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)20 - 3060 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.20.017
Effect of gypenosides on RAGE expression and oxidative stress in human
mesangial cells induced by AGEs
WANG Yan, TANG Ling, ZHOU Kang, ZHANG Qiu-yan
Department of Elderly Medicine, The Affiliated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541001, China
Abstract: Objective To observe the effect of gypenosides (GP) on the expression of receptor for advanced glycated endproducts (RAGE) and
the oxidative stress status of human mesangial cells (HMCs) induced by AGEs. Methods HMCs were cultured in DMEM of low glucose
containing 13% fetal bovine serum in vitro, which were divided into six groups: normal control group (DMEM of low glucose containing 13%
fetal bovine serum), AGEs group (AGEs 200mg/L), GP low-dose group (25 mg/L and AGEs 200 mg/L), GP mid-dose group (75 mg/L and
AGEs 200 mg/L), GP high dose group: (150 mg/L and AGEs 200 mg/L), and aminoguanidine positive control group (0.1 mmol/L and AGEs
200 mg/L). The expression of RAGE mRNA levels of each group was detected using semi-quantitative RT-PCR method, protein expression
levels by Western blotting after cultured 72 h. Simultaneously, the levels of superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA) in cell
supernatant, and intracellular glutathione trace (GSH) in cell were measured. Results AGEs could significantly promote the expression of
RAGE and mRNA in HMCs (P < 0.01), and enhance cellular oxidative stress levels. GP could effectively inhibit the expression of RAGE and
mRNA, increase the level of SOD in cell supernatant and GSH in cell, reduce the level of MDA in cell supernatant in a dose-dependent manner
compared with the control group, the difference was significant (P < 0.05). Conclusion AGEs stimulation can induce the high expression of
RAGE in HMCs and enhance the level of oxidative stress in vitro. GP can down the high expression of RAGE stimulated by AGEs, while
improve the oxidative stress in cells, and its possible mechanism of GP may block AGEs-RAGE-oxidative stress signaling pathways mediated
by RAGE, it shows the lower levels of MDA and SOD and higher levels of GSH in cell.
Key words: gypenosides; diabetic nephropathy; advanced glycation endproducts; receptor for advanced glycated endproducts;
oxidative stress; human mesangial cells

收稿日期：2015-04-09
基金项目：广西自然科学基金项目（2013GXNSFAA019197）；桂林市科学研究与技术开发计划项目（20120121-1-1）
作者简介：王 艳（1988—），女，硕士研究生，主要研究方向为糖尿病及其并发症防治。E-mail: 377340247@qq.com
*通信作者 唐 灵（1967—），主任医师，硕士研究生导师，研究方向为糖尿病及其并发症防治。E-mail: tanglingem@163.com
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糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是由
糖尿病引起的严重程度和危害性最大的慢性血管并
发症，其特点是微血管病变导致的肾小球硬化，起
病隐匿且进展缓慢，在欧美国家已成为终末期肾病
（ESRD）最常见的病因，具体发病机制目前尚不明
确。持续高血糖导致大量晚期糖基化终末产物
（AGEs）的形成与积聚，AGEs 与晚期糖基化终末
产物受体（RAGE）相结合，激活 AGEs-RAGE 信
号通路，诱导氧化应激与炎性反应，促进 DN的发
生与发展[1-2]。目前针对 DN现代医学尚无有效的治
疗措施，近年来研究显示，我国传统中药对延缓 DN
发生发展 有一定疗效。绞 股蓝 Gynostemma
pentaphyllum (Thunb.) Makino属多年生草本植物，
又名五叶参、七叶胆，具有极高药用价值及保健作
用，民间称其为“不老长寿药草”，亦有“南方人参”
之美誉。其主要成分是绞股蓝皂苷（GP），GP可明
显改善糖尿病大鼠肾脏的氧化应激水平[3-4]，但具体
机制尚不明确。GP 是否抑制 AGEs 生成及阻断
AGEs-RAGE 信号通路目前尚未见相关文献报道。
故本实验以人肾小球系膜细胞（HMCs）为研究对
象，观察 GP对 AGEs诱导的 HMCs RAGE表达及
氧化应激水平的影响，初步探讨 GP 改善 DN 的可
能机制。
1 材料
1.1 药品与试剂
GP（质量分数≥98%，批号 J0423AS），大连美
仑生物技术有限公司；氨基胍盐酸盐（批号
MKBP9234V），美国 Sigma 公司。AGEs，美国
Biovision公司；DMEM低糖培养基，美国 Gibco公
司；胎牛血清（FBS），南美 GEMINI公司；超氧化
物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和微量还原型谷
胱甘肽（GSH）试剂盒均购自南京建成生物工程研
究所；Trizol试剂、2×Taq PCR MasterMix及DNA
Marker 均购自天根生化科技北京有限公司；逆转录
酶试剂盒和 PCR 引物均购自美国 Invitrogen 公司；
兔抗人 RAGE抗体，美国ABGENT公司；辣根酶标
记山羊抗兔 IgG，北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.2 仪器
SW-CJ-2F 超净工作台，苏洁净化设备有限公
司；Axiovert 40C倒置相差显微镜，Zeiss公司；PCR
扩增仪，Bio-Rad 公司；TDL-80-2B 低速离心机，
上海安亭科学仪器厂；Legend Micro 17R低温高速
离心机，Thermo Scientifc；DYY-6D 型电泳仪，北
京市六一仪器厂；JS-780培清全自动凝胶成像分析
仪，上海培清科技有限公司。
2 方法
2.1 细胞培养
HMCs 细胞株由中南大学湘雅医学院中心实验
室细胞库提供，常规培养于完全培养基（含13% FBS
的 DMEM低糖培养基）中，置 37 ℃、5% CO2培
养箱中培养。2～3 d后细胞贴壁达 80%～90%时，
用 0.25%的胰酶消化传代培养。所有细胞体外扩增
不超过 10代。
2.2 药物配制
AGEs用含 13% FBS的 DMEM低糖培养基配
制成质量浓度为 200 mg/L 的原液，加入不同量的
GP，配成含 GP的 AGEs溶液，使 GP的终质量浓
度分别为 25、75、150 mg/L，4 ℃保存备用。阳性
药物氨基胍用高压后的去离子水溶解，以含 13%
FBS的 DMEM低糖培养基（含 AGEs 200 mg/L）
配制成终浓度为 0.1 mmol/L溶液，滤过除菌，4 ℃
保存备用。
2.3 分组及给药
将对数生长期的HMCs细胞以每瓶5×105个接
种于 50 mL培养瓶中，置细胞培养箱中孵育过夜，
按照随机化原则分组：对照组（含 13% FBS 的
DMEM培养基），AGEs组（AGEs原液 200 mg/L），
GP低、中、高剂量（含 GP 25、75、150 mg/L的
AGEs溶液）组，阳性对照组（含氨基胍 0.1 mmol/L
的 AGEs溶液）。各组细胞培养 72 h后待用。
2.4 实时荧光定量 PCR检测 RAGE mRMA表达
Trizol法提取各组细胞总 RNA，并检测其浓度。
按照逆转录试剂盒步骤合成 cDNA，以 cDNA为模
板进行 PCR反应。RAGE上游引物 5’-CAGGAATG-
GAAAGGAGACCAA-3’，下游引物 5’-TAGCTTCC-
CTCCGACACACA-3’ ； GAPDH 上 游 引 物
5’-TGCACCACCAACTGCTTAGC-3’，下游引物
5’-GGCATGGACTGTGGTCATGAG-3’。PCR 反应
条件：预变性 94 ℃、3 min，变性 94 ℃、30 s，退
火 1 min（RAGE退火温度为 57 ℃；GAPDH退火
温度为 59 ℃），复性 72 ℃、30 s，共 30个循环，
延伸 72 ℃、5 min。取 PCR产物 5 μL进行琼脂糖
凝胶电泳 30 min 后，于凝胶成像分析仪中拍照，
sensiAnsys 凝胶图像分析软件分析电泳图片，并测
量各条带灰度值，以 RAGE mRNA/GAPDH mRNA
表示各组 RAGE mRNA表达水平。
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2.5 Western blotting检测 RAGE蛋白表达水平
0.25%胰酶消化各组细胞，将细胞收集于 1.5
mL EP管中，加入 150 μL RIPA细胞裂解液，冰上
裂解 30 min，超声（超声 10 s间隔 30 s，反复 3次）
使细胞充分裂解。12 000 r/min、4 ℃离心 20 min，
吸取上清液进行蛋白定量。配制 12%分离胶与 5%
浓缩胶，取 30 μg 蛋白，加入 5×缓冲液，沸水煮
10 min使蛋白充分变性。聚丙烯酰胺电泳，100 V，
2 h后，4 ℃恒流 260 mA下转膜 90 min将蛋白转
移到醋酸纤维膜上。5%脱脂奶粉封闭 1.5 h，分别
与GAPDH鼠抗人单克隆抗体及RAGE兔抗人多克
隆抗体 4 ℃孵育过夜，洗膜每次 10 min，3次后与
相应的辣根过氧化物酶标记的二抗共同孵育 1 h，
ECL发光，显影，定影，压片。
2.6 SOD、MDA、GSH检测
采用比色法、TBA法检测细胞上清液中 SOD、
MDA水平，微量酶标法检测细胞内 GSH水平。均
严格按照试剂盒说明书操作。
2.7 统计方法
实验数据以 ±x s表示，采用 SPSS 18.0统计软
件进行统计分析。多组间比较采用单因素方差分析，
组间两两比较采用 t检验。
3 结果
3.1 对 HMCs RAGE mRNA的影响
AGEs 刺激促使 HMCs 内 RAGE mRNA 高表
达，与对照组比较，AGEs（200 mg/L）诱导 HMCs
72 h后，AGEs组和各加药组 RAGE mRNA表达量
显著增高（P＜0.01）。给予 GP 干预后，可显著下
调 RAGE mRNA表达，与 AGEs组比较，各加药组
RAGE mRNA表达量随 GP剂量（25～150 mg/L）
逐渐增加而下调，差异显著（P＜0.01），并呈剂量
依赖性。结果见图 1。
3.2 对 HMCs RAGE蛋白表达的影响
AGEs刺激促使HMCs内 RAGE蛋白高表达，与
对照组比较，AGEs（200 mg/L）诱导HMCs 72 h后，
AGEs 组和各加药组 RAGE 表达量显著增高（P＜
0.01）。给予 GP干预后，可显著下调 RAGE蛋白表
达，与 AGEs组比较，各加药组 RAGE蛋白表达量
随 GP剂量（25～150 mg/L）逐渐增加而下调,并呈
剂量依赖性，差异显著（P＜0.01）。结果见图 2。
3.3 各组细胞上清液中 SOD、MDA及细胞中GSH
水平比较
AGEs 刺激可明显增加细胞上清液中 MDA 水






与对照组比较：**P＜0.01；与 AGEs组比较：ΔΔP＜0.01，下同
**P < 0.01 vs control group；ΔΔP < 0.01 vs AGEs group, same as below
图 1 GP对HMCs RAGE mRNA 表达的影响 ( x±s, n = 3)
Fig.1 Effect of GP on expression of RAGE mRNA in HMCs
( x±s, n = 3)




图 2 GP对 HMCs RAGE蛋白表达水平的影响 ( x±s, n = 3)
Fig. 2 Effect of GP on expression levels of RAGE protein in
HMCs ( x±s, n = 3)
平，降低上清液中 SOD和细胞内 GSH水平，增加
细胞内氧化应激水平。与对照组相比，AGEs 组及
不同剂量 GP 组 SOD、GSH 水平显著降低，MDA
水平显著升高（P＜0.01）。与 AGEs组比较，各 GP
加药组 SOD、GSH 水平随着 GP 剂量（25～150
mg/L）逐渐增加而升高，MDA 水平下降，且呈剂
量依赖性，差异显著（P＜0.01）。结果见表 1。
4 讨论
DN是糖尿病重要的微血管并发症之一，其病理
改变主要表现为肾小球系膜细胞的增殖肥大、基底
膜增厚及细胞外基质过度积聚，引起肾小球硬化，
300 bp
200 bp

100 bp
RAGE GAPDH

对照 AGEs 25 75 150 氨基胍 对照 AGEs 25 75 150 氨基胍
GP/(mg·L−1) GP/(mg·L−1)
对照 AGEs 25 75 150 氨基胍
GP/(mg·L−1)
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
R
A
G
E/
G
A
PD
H

**

**
ΔΔ

**
ΔΔ



对照 AGEs 25 75 150 氨基胍
GP/(mg·L−1)
43 000
39 000

RAGE
GAPDH
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
R
A
G
E/
G
A
PD
H
**

**
ΔΔ

**
ΔΔ


**
ΔΔ

**
ΔΔ

**
ΔΔ

**
ΔΔ

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 20期 2015年 10月 ·3063·

表 1 各组细胞中 SOD、MDA及 GSH 水平比较 ( x±s, n = 3)
Table 1 Comparison on SOD, MDA, and GSH levels in HMCs of each group ( x±s, n = 3)
组别 剂量/(mg·L−1) SOD/(nmol·mL−1) MDA/(nmol·mL−1) GSH/(μmol∙g−1)
对照 — 78.3±8.9 1.80±0.15 6.93±0.16
AGEs 200 40.2±9.1** 5.70±0.22** 0.79±0.21**
GP 25 46.9±7.3**ΔΔ 5.16±0.12**ΔΔ 1.52±0.18**ΔΔ
75 57.6±8.3**ΔΔ 4.79±0.25**ΔΔ 2.97±0.23**ΔΔ
150 65.7±7.9**ΔΔ 3.56±0.31**ΔΔ 3.69±0.32**ΔΔ
氨基胍 0.1 mmol·L−1 69.1±7.5**ΔΔ 2.44±0.17**ΔΔ 4.91±0.15**ΔΔ

最终可导致 ESRD 的发生，是糖尿病患者致残、致
死的主要原因。DN的发病机制复杂，目前尚未完全
阐明，近年来国内外研究均表明 AGEs 的形成及氧
化应激在 DN发生发展中发挥着重要作用。AGEs是
机体在长期的高血糖状态下葡萄糖分子可与体内蛋
白质发生非酶糖基化反应形成的产物。DN 的发生发
展与AGEs的积聚关系密切。使用免疫组化的方法可
在弥漫性或结节性改变的肾小球系膜、基底膜及小管
基底膜和血管壁上大量检出AGEs[5]。研究发现AGEs
可独立于高血糖引起系膜细胞的增殖及细胞外基质
（ECM）的聚集，促使肾小球硬化的发生[6-7]。此外，
AGEs还可通过与其细胞表面受体 RAGE结合，形成
AGE-RAGE系统，通过增强氧化应激、激活核因子-κB
（NF-κB）信号途径，调节下游基因表达，刺激多种细
胞因子和生长因子的表达，对肾小球及肾小管间质造
成不可逆转的损伤，引起肾小球硬化[8]。
氧化应激在 DN 的进展中起着核心作用[9]。肾
脏是氧化应激的靶器官，容易受到 ROS攻击，造成
氧化损伤，引起病理反应。MDA 是脂质过氧化进
而形成的产物。SOD活力高低间接反映了机体清除
氧自由基的能力。GSH是机体内最重要的非酶性抗
氧化物，其水平的多少是衡量机体抗氧化能力大小
的重要因素。因而本实验测定三者水平来反映细胞
氧化应激水平。
有研究发现 AGEs可直接刺激 ROS的产生，降
低抗氧化酶如 SOD和氢氧化物酶的活性，减少谷胱
甘肽水平[10]。本研究显示，在 AGEs诱导下，HMCs
RAGE mRNA 及蛋白表达水平明显上调，同时抗氧
化指标 SOD和GSH水平下降，氧化指标MDA水平
升高。表明 AGEs刺激能促使 HMCs内 RAGE高表
达，增强细胞内氧化应激水平。ROS 与蛋白质游离
氨基和巯基结合形成Amadori（AGEs的前体）产物，
其进一步修饰后形成AGEs，所形成的 AGEs在细胞
膜上与 RAGE结合，活化NF-κB，进一步激活RAGE、
IL-6、IL-1、TNF-α 等基因的转录[11-12]。由此可见，
AGEs-RAGE系统与氧化应激关系密不可分，二者相
互作用。有日本学者提出AGEs-RAGE-氧化应激轴的
观点，认为其参与糖尿病血管并发症，抑制该系统可
能为DN提供一个有前景的靶向干预措施[13]。
绞股蓝是我国传统中药，GP 为其主要成分，
在我国主要分布于秦岭及长江以南广大地区，研究
表明[14]绞股蓝具有降血糖、调血脂、抗肿瘤、抗衰
老、增强免疫、镇静止痛、防治糖皮质激素不良反
应、保护心脏及抗溃疡等药理作用。近年研究发现
GP 在降血糖、防治 DN 方面有显著疗效[15]。黄平
等[16]研究表明绞股蓝颗粒可抑制DN状态下异常活
化的局部肾素血管紧张素系统，调节 DN大鼠血糖、
血脂代谢，减少尿蛋白保护肾功能，延缓 DN的发
展。本课题组前期发现GP可抑制AGEs诱导HMCs
过度增殖，抑制系膜增殖及细胞外基质产生和积聚，
从而延缓 DN进程[17]。进一步研究发现，给予不同
剂量 GP 干预后，可下调 AGEs 刺激后系膜细胞
RAGE的异常高表达，同时改善细胞内氧化应激水
平。推测其可能的机制是 GP阻断了 RAGE介导的
AGEs-RAGE-氧化应激信号通路，表现为细胞上清
液中MDA水平减低和SOD水平增加及细胞内GSH
水平增加。
综上所述，GP 改善细胞内氧化应激水平可能
通过阻断 AGEs-RAGE 信号通路，为 GP 防治 DN
提供了理论依据。此外，GP是否通过阻断 DN其他
信号通路如 NF-κB、p38MAPK 等，改善细胞内氧
化应激水平从而延缓 DN进展尚不明确，有待进一
步深入的研究。仅从体外实验角度探讨 GP 对
AGEs-RAGE 信号通路和氧化应激之间的作用是本
实验的局限性，本课题组拟进行动物实验进一步深
入探讨。
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