全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

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星点设计-效应面法优化银杏叶总黄酮双层渗透泵控释片处方
李 江 1，杨星钢 1, 3*，荆恒攀 2，薛颖娜 1，王雨薇 1，萧 伟 3, 4，潘卫三 1*
1. 沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016
2. 浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014
3. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001
4. 中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001
摘 要：目的 制备银杏叶总黄酮（TFGF）双层渗透泵控释片，运用星点设计-效应面法优化处方。方法 以累积释放率为
指标，采用单因素对片芯和衣膜处方进行考察；以包衣液中致孔剂聚乙二醇（PEG）的用量和包衣增重为考察因素，以 TFGF
双层渗透泵控释片在 2、14 h 累积释放率和 1～12 h 释放曲线的复相关系数（R2）作为优化指标，应用星点设计-效应面法筛
选最佳处方，并对优化处方进行验证。结果 最优处方为包衣增重为 7.58%，致孔剂用量为 3.41 g，实测值与预测值无显著
差异，2 h 内无突释；14 h 内的累积释放率满足要求；1～12 h 内药物呈零级释放。结论 采用星点设计-效应面法得到了 TFGF
双层渗透泵控释片的处方优化模型，实现了处方优化并制备了日服 1 次的 TFGF 双层渗透泵控释片。
关键词：银杏叶总黄酮；双层渗透泵控释片；星点设计-效应面法；累积释放率；复相关系数
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)12 - 1702 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.12.009
Optimization of bi-layer osmotic pump controlled release tablets of total
flavonoids from Ginkgo Folium by central composite design-response
surface methodology
LI Jiang1, YANG Xing-gang1, 3, JING Heng-pan2, XUE Ying-na1, WANG Yu-wei1, XIAO Wei3, 4, PAN Wei-san1
1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
2. School of Pharmacy, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China
3. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China
4. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Progress, Lianyungang 222001, China
Abstract: Objective To prepare bi-layer osmotic pump controlled release tablet of total flavonoids from Ginkgo Folium (BOPCRT-
TFGF), and to optimize its formulation by central composite design response surface methodology (CCD RSM). Methods
Single-factor test was desigined by screening the formulations of tablet core and coating film. The independent variables comprised of
amount of polyethylene glycol in coating solution and coating weight gain, and the dependent variables included the percentages
cumulative release of BOPCRT-TFGF after 2 and 14 h and multiple correlation coefficient of druge release profile in 1—12 h. The
formulation was optimized by CCD RSM and the optimized formulation was also verified. Results The optimized formulation was as
follows: The tablet weight gain in coating was 7.58%, and PEG 4000 was 3.41 g. There was no significant difference between the
measured and the predicted values. The cumulative release of the optimal osmotic pump tablets after 2 h did not appear sudden release,
and the cumulative release within 14 h was over 85%. The drug release profile in 1—12 h exhibited a zero order character. Conclusion
A reliable model is established using response surface methodology and the formulation of BOPCRT-TFGF could be optimized. The
BOPCRT-TFGF for administration once daily is prepared.
Key words: total flavonoids from Ginkgo Folium; bi-layer osmotic pump controlled release tablet; central composite design response
surface methodology; accumulative release; multiple correlation coefficient

收稿日期：2014-01-15
基金项目：国家重点基础研究发展计划（“973”计划）项目：基于释药动力学的多组分缓控释给药体系的评价方法研究（2012CB724001）；中
药制药过程新技术国家重点实验室开放基金项目：基于现代给药理论的中药缓控释制剂关键技术应用基础研究（SKL2010Z0301）
作者简介：李 江（1986—），女，硕士，研究方向为中药新剂型。Tel: 18640348049 E-mail: li201jiang@126.com
*通信作者 潘卫三，教授，博士生导师，研究方向为主要从事药物新剂型的研究。Tel: (024)23986313 E-mail: ppwwss@163.com
杨星钢，副教授，硕士生导师，主要从事药物新剂型与中药现代化研究。Tel: (024)23986315 E-mail: yangxg123@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

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银杏叶总黄酮（TFGF）是从银杏叶中提取的黄
酮类化合物的总称，主要包括槲皮素、异鼠李素、
山柰素 3 种苷元与糖基结合形成的黄酮醇苷。据报
道银杏黄酮类成分在抗氧化和心血管疾病方面疗效
显著[1-2]。
普通银杏叶制剂存在给药次数频繁、血药浓度
波动大、不方便患者长期服用[3]。渗透泵控释制剂
是以零级恒速释药为基本特征、以膜内外的渗透压
差为释药动力的一种新型释药系统。渗透泵控释制
剂主要有适用于水溶性药物的初级单室渗透泵控释
片和适用于难溶性药物的双层渗透泵控释片。渗透
泵制剂具有零级释药特征、释药行为不受环境 pH
值、胃肠蠕动等因素影响；可最大限度地避免或减
小血药浓度波动，提高药物制剂的有效性和安全性；
可减少服药次数，提高患者用药的顺应性[4]。因此，
为避免普通制剂存在的不足，研制渗透泵控释片势
在必行。渗透泵在国外早有上市，经济效益好，且
开发周期短，所以产业化的前景较可观。本研究在
单因素考察基础上采用星点设计[5-7]，选出最优处
方，制备了日服 1 次的 TFGF 双层渗透泵控释片。
1 仪器与材料
DF—101S 型集热磁力搅拌器（河南省太康科
教仪器厂）；AR1140 型电子分析天平（奥豪斯国际
贸易上海有限公司）；AG245 型超微量电子天平（瑞
士 Mettler Toledo 公司）；DZF—6020 型真空干燥箱
（上海精宏实验设备有限公司）；TDP 型单冲式压片
机（上海第一制药机械厂）；小型包衣机（上海黄海
药检仪器厂），2RS—6G 型智能溶出度仪（天津天
大天发科技有限公司）。
TFGF（含槲皮素 10.97%、山柰素 10.39%、异
鼠李素 3.20%、总黄酮醇苷 61.63%，江苏康缘药业
有限公司提供）；聚氧乙烯（PEO，上海卡乐康辅料
有限公司）；醋酸纤维素（CA，中国医药集团上海
化学试剂公司）；十二烷基硫酸钠（SDS，天津市博
迪化工有限公司）；聚乙二醇 4000（PEG 4000，分
析纯，沈阳化学试剂厂）；氯化钠（分析纯，天津博
迪化工有限公司）；硬脂酸镁（上海药用辅厂）；分
析纯的无水乙醇和丙酮。
2 方法与结果
2.1 UV 分析方法
测定 TFGF 醇苷的方法主要有 HPLC 法和 UV
法[8]，据文献报道，由于两者在测定 TFGF 醇苷时
无显著性差异[9]，因此本课题选择简单易行的 UV
法进行处方研究。
精密称取 TFGF 40 mg，于 100 mL 量瓶中，加
0.5% SDS溶液配制成400 μg/mL溶液，作为储备液。
精密移取一定体积并稀释成质量浓度分别为 4、8、
12、16、20、32 μg/mL 的溶液，在 264 nm 处测定
吸光度（A）值，以 A 值为纵坐标，质量浓度（C）
为横坐标，进行线性回归，得回归方程为 A＝0.024 4
C＋0.001 5（R2＝0.999 9），表明 TFGF 在 0～32
μg/mL 线性关系良好。
2.2 HPLC 分析方法[10]
2.2.1 色谱条件 色谱柱为 Diamonsil C18 柱（200
mm×4.6 mm，5 μm，迪马公司）；保护柱 C18 柱（10
mm×4.6 mm，天津金州科学仪器有限公司）；流动
相为甲醇-0.4%磷酸溶液（55∶45）；柱温为室温；
检测波长 360 nm；体积流量 0.85 mL/min；进样量
20 μL；理论塔板数按槲皮素峰计算应不低于 2 500。
2.2.2 标准曲线的绘制 分别精密称取槲皮素对照
品 3.0 mg、山柰素对照品 3.0 mg 和异鼠李素对照品
2.0 mg 于 10 mL 量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，
摇匀，得对照品储备液。
分别精密量取上述对照品溶液不同体积，加不
同体积的甲醇溶液，稀释成一系列质量浓度溶液，
进样 20 μL，记录峰面积。由峰面积（A）对质量浓
度（C）作线性回归，得回归方程分别为槲皮素 A＝
76 809 C＋133.5，R2＝0.998 9（n＝7），山柰素 A＝
72 093 C＋2 804，R2＝0.998 8（n＝7），异鼠李素
A＝72 755 C－19 243，R2＝0.998 8（n＝7）。结果表
明，槲皮素和山柰素1.5～150 μg/mL线性关系良好，
异鼠李素在 1.0～100 μg/mL 线性关系良好。
2.2.3 供试品溶液制备 取供试品 20 片，精密称
定，研细，精密称取粉末适量（相当于 1 片含药量），
加甲醇-25%盐酸（4∶1）混合溶液 50 mL，置水浴
中加热回流 2 h 后，迅速冷却至室温，转移至 100 mL
量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用 0.45 μm 微
孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
2.3 TFGF 双层渗透泵的制备及体外释放测定
2.3.1 制备工艺 TFGF 双层渗透泵控释片由片芯
和包裹片芯的带有释药孔的半透衣膜组成。片芯分
为含药层和助推层，含药层组成为 TFGF、低相对分
子质量 PEO（PEO N-10，平均相对分子质量为 1×
105），促渗剂氯化钠、硬脂酸镁；助推层组成为高
相对分子质量 PEO（PEO WSR 303，平均相对分子
质量为 7×106），促渗剂氯化钠、硬脂酸镁。具体
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制备方法[11]为将处方量的药物与辅料分别过 80 目
筛，以等量递加法混合均匀，用 9 mm 浅凹冲将含
药层和助推层粉末压制成双层片芯即可。
将 CA 溶于丙酮之中，然后再加入溶于水中的
PEG 4000 溶液混合，搅拌 4 h。在包衣锅转数为 30
r/min，包衣液体积流量为 8 mL/min，包衣床温度
40 ℃的条件下进行包衣。包衣后在 40 ℃下干燥 12
h，然后在 TFGF 双层渗透泵片的含药层（淡黄色）
表面打释药孔。
2.3.2 释放度测定 按 2010 年版《中国药典》二部
附录 XD 溶出度测定第一法，以 900 mL 的 0.5% 十
二烷基硫酸钠（SDS）溶液为溶出介质，转速为 100
r/min，温度（37±0.5）℃。分别于 1、2、4、6、8、
10、12、14 h 取样 5 mL，过 0.45 μm 微孔滤膜，同
时补加同温等体积的新鲜释放介质。取续滤液于
264 nm 下进行测定，以总黄酮醇苷的释放量为指
标，计算其累积释放率[12]。
2.4 处方单因素考察
影响 TFGF 双层渗透泵控释片的因素较多，为
简化实验，本实验在固定包衣工艺参数和片芯制备
工艺的条件下，对片芯处方和包衣膜处方进行简单
的考察及评价。
2.4.1 含药层 PEO 种类对释放度的影响 对于双
层渗透泵来说，在含药层加入一些具有膨胀作用的
高分子材料可以使药物达到混悬状态，有利于药物
释放完全。本实验选择 PEO 作为含药层的助悬剂分
别考察了助悬剂 PEO N-10、PEO N-80、PEO N-750
（相对分子质量分别为 1×105、2×105 和 3×105）
对释药行为的影响。由图 1 的释放曲线可知，PEO
的相对分子质量对药物释放有一定影响，相对分子
质量越大，药物释放越慢，但 PEO N-10 和 PEO N-80
无太大区别，综合考虑最后选择以 PEO N-10 为助
悬剂。
2.4.2 含药层 PEO 用量对释放度的影响 固定处
方中其他辅料的用量，包衣和工艺条件不变，分别
考察 PEO N-10 用量为 10、20、40 mg 时对药物释
放度的影响。由图 2 可知，含药层 PEO 用量对药物
的释放没有显著影响。
2.4.3 不同种类的促渗剂对释放度的影响 由于
TFGF 渗透压较小，需要加入促渗剂来调节渗透压。
本实验选择甘露醇、氯化钠、乳糖 3 种常用的促渗
剂进行考察。由图 3 可知，3 种促渗剂的活性：氯
化钠＞甘露醇＞乳糖，由于氯化钠的流动性较好，



图 1 含药层不同相对分子质量的 PEO 对药物释放的影响
Fig. 1 Effect of PEO with different molecular weights
in drug layer on drug release




图 2 含药层 PEO 用量对药物释放的影响
Fig. 2 Effect of PEO amount in drug layer
on drug release



图 3 含药层不同促渗剂种类对药物释放的影响
Fig. 3 Effect of different osmotic promoting agents
on drug release

因此综合考虑选择氯化钠为促渗剂。
2.4.4 促渗剂氯化钠不同用量对释放度的影响 固
定处方中主药、辅料和包衣工艺分别考察氯化钠用
量为 10、30、60 mg 时，考察其对药物释放的影响。
由图 4 可知氯化钠的用量对药物释放无显著影响。
2.4.5 助推层处方 PEO 用量的考察 助推层为药
物的释放提供足够的动力，以此达到恒速释放，因
此选择膨胀系数较大的 PEO。本实验选择相对分子
90
60
30
0
PEO N-10
PEO N-80
PEO N-750
0 4 8 12
t / h
累
积
释
放
率
/
%

10 mg
20 mg
40 mg
90
60
30
0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
氯化钠
乳糖
甘露醇
90
60
30
0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
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质量为 7×106 的 PEO WSR303 为助推剂，并考察
其用量为 50、100、150 mg 时，对药物释放的影响。
由图 5 可知，PEO 用量对药物释放无显著性影响。
由于 PEO 为 50 mg 不能使药物有效的释放而 150
mg 会使助推层较厚，因此最终选择助推层中 PEO
WSR303 为 100 mg。



图 4 含药层促渗剂用量对药物释放的影响
Fig. 4 Effect of osmotic promoting agent amount
on drug release



图 5 助推层 PEO 用量对药物释放的影响
Fig. 5 Effect of PEO amount in push-layer
on drug release

2.4.6 助推层促渗剂氯化钠用量的考察 本实验选
用氯化钠为助推层的促渗剂，考察其用量为 10、30、
50 mg 时对药物释放的影响，见图 6。结果表明，
氯化钠用量对药物释放没有显著影响。随着氯化钠
用量的增加，单位促渗剂用量的变化对药物释放的
影响越来越弱。
2.4.7 包衣处方 致孔剂用量的考察对释放度的影
响 由于 CA 与其他包衣材料相比，具有坚固、坚
韧、通透性好的特性，故选用其作为主要的成膜材
料。此外，还应加入增强衣膜柔韧性和强度的增塑
剂，以及能调节包衣膜对水的通透性的致孔剂。水
溶性材料 PEG 可以起到上述 2 方面作用[13]。本实验
在固定片芯处方、包衣增重和 CA 用量下，选择 PEG
4000 作为致孔剂，考察其不同用量对药物释放的影
响，释放曲线见图 7。由图可知，致孔剂的用量对
药物释放影响显著，药物的释放随着致孔剂用量的
增加而增加。



图 6 助推层促渗剂用量对药物释放的影响
Fig. 6 Effect of osmotic promoting agent amount
in push-layer on drug release




图 7 PEG 4000 用量对药物释放的影响
Fig. 7 Effect of PEG 4000 amount on drug release
2.4.8 包衣增重的考察 固定片芯处方和工艺条
件，以衣膜质量（用片芯增重计算）表示包衣膜的
厚度，制备衣膜增重分别为 4%、7%、9%的渗透泵
控释片，考察包衣膜增重对药物释放的影响，释放
曲线见图 8。结果表明，包衣增重对药物的释放有
显著的影响，包衣增重越大，药物释放越慢。
2.5 星点设计及结果
在单因素考察的基础上，选择对释药行为影响
较显著的 2 个因素作为考察因素，即包衣增重（X1）、
致孔剂 PEG 4000 的用量（X2）为考察因素，以 TFGF
双层渗透泵控释片在 1 h 内的累计释放量（Y1）、14
h 内累积释放量（Y2）、1～12 h TFGF 双层渗透泵控
10 mg
30 mg
60 mg
100


80


60


40


20


0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
50 mg
100 mg
150 mg
90



60



30



0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
10 mg
30 mg
50 mg
90
60
30
0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
30∶0
30∶2
30∶4
累
积
释
放
率
/
%

100
80
60
40
20
0
0 4 8 12
t / h
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图 8 包衣增重对药物释放的影响
Fig. 8 Effect of membrane weight gain on drug release

释片的累积释放曲线的复相关系数（R2，Y3）为考
察指标，做 2 因素 5 水平的星点设计。根据星点设
计原理，各因素取 5 个水平，用代码−α、−1、0、1、
α 来表示。对于 2 因素星点设计 α＝1.414，在单因
素考察的基础上确定 X1的范围为 6%～12%、X2的
范围为 0～4 g。因素和水平代码以及实验结果安排
见表 1 和表 2。
2.6 优化结果
采用 Design-Expert 8.0 软件对所测得各实验数
据进行处理，并对各水平进行多元非线性回归，得
到二项式拟合方程分别为Y1＝6.24－0.95 X1＋0.493
X2－0.13 X1X2＋0.19 X12－1.69 X22（R2＝0.946 9，P＝
0.000 2），Y2＝92.44－2.21 X1＋4.93 X2＋1.29 X1X2＋
0.25 X12－3.60 X22（R2＝0.969 3，P＜0.000 1），Y3＝
0.99＋4.864×10−3 X1－9.927×10−4 X2＋3.450×
10−3 X1X2＋2.563×10−4 X12＋2.73×10−3 X22（R2＝

表 1 星点设计的因素与水平
Table 1 Factors and levels of central composite design
水平 因素
−α −1 0 1 α
X1 / % 6 6.88 9 11.12 12
X2 / g 0 0.59 2 3.41 4
表 2 星点设计结果
Table 2 Results of central composite design
序号 X1 / % X2 / g Y1 / % Y2 / % Y3
1 9.00 (0) 2.00 (0) 6.24 92.44 0.990 3
2 6.88 (−1) 0.59 (−1) 4.35 88.62 0.994 5
3 11.12 (1) 0.59 (−1) 3.53 79.44 0.995 6
4 9.00 (0) 2.00 (0) 6.24 92.44 0.990 3
5 9.00 (0) 0.00 (−α) 2.65 78.30 0.992 6
6 9.00 (0) 2.00 (0) 6.24 93.66 0.990 3
7 9.00 (0) 2.00 (0) 6.24 94.10 0.995 3
8 11.12 (1) 3.41 (1) 4.24 91.50 0.998 6
9 6.88 (−1) 3.41 (1) 5.81 95.51 0.983 7
10 12.00 (α) 2.00 (0) 5.18 91.68 0.999 1
11 9.00 (0) 4.00 (α) 3.71 92.80 0.995 9
12 9.00 (0) 2.00 (0) 6.24 93.44 0.990 3
13 6.00 (−α) 2.00 (0) 8.70 94.85 0.982 9

0.956 2，P＝0.000 1）。
由回归方程的 R2 和 P 可知，设计模型拟合程度
良好，可以用此模型对 TFGF 双层渗透泵的处方进
行分析和预测。
由表 3 方差分析结果可知，包衣增重对 TFGF
双层渗透泵控释片在 1～12 h 累积释放曲线的 R2具
有非常显著的影响（P＜0.01），随着包衣增重的减
少，对药物累积释放曲线的 R2 具有负相关作用，可
能是因为衣膜较薄，水分进入片芯的速度较快，致
使含药层水化速度快于助推层而产生较大的膨胀
压，因而释药动力主要由含药层提供，使药物释放
过快，导致累计释放曲线的的 R2较小。致孔剂对 1～
12 h 内的累积释放量有非常显著影响（P＜0.01），
可能是增加了衣膜的通透性，使水分易于进入片芯，
加速了药物的释放。
2.7 效应面分析
应用实验设计软件，根据拟合所得的模型，选
择指标 Y1、Y2、Y3 和 2 个因素 X1、X2，绘制三维效
应面图（图 9）。从效应图可以直观地看出效应趋势。

表 3 响应值 Y1、Y2和 Y3的方差分析
Table 3 Variance analysis of responses Y1, Y2, and Y3
Y1 Y2 Y3 Y1 Y2 Y3 项目
系数 P 值 系数 P 值 系数 P 值
项目
系数 P 值 系数 P 值 系数 P 值
常数 6.24 0.002 0 92.44 ＜0.000 1 0.99 0.000 1 X1X2 −0.13 0.603 8 1.29 0.738 0 3.450×10−3 0.001 6
X1 −0.95 0.000 8 −2.21 0.001 4 4.86×10−3 ＜0.000 1 X12 0.19 0.326 9 0.25 0.605 1 2.563×10−4 0.642 3
X2 0.49 0.023 6 4.93 ＜0.000 1 −9.927×10−4 0.083 7 X22 −1.69 ＜0.000 1 −3.60 0.000 1 2.731×10−3 0.001 3
4%
7%
9%
100


80


60


40


20


0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
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图 9 X1和 X2 对效应值 Y3的影响
Fig. 9 Effects of X1 and X2 on response Y3
by response surface plot

诸多因素对 R2 有影响，如图 9 所示，随着致孔
剂用量的增多和包衣增重的减小，Y3有减小的趋势，
且致孔剂和包衣增重对 Y3 有交互作用。这可能是随
着包衣增重的减少或者是致孔剂的增多，水分进入
片芯的速度较快，致使含药层水化速度较助推层快，
而提供主要的释药动力，使药物释放过快，因此 1～
12 h 内零级释放特征不显著，线性复相关性系数下
降。本实验 Y1 小于 10%，Y2 大于 85%，Y3 控制在
0.980 0～1.000 0，通过满意度来预测最优处方。结
果表明最优处方为 X1＝7.58%，X2＝3.41 g。
2.8 优化处方的验证
在预测最优处方的基础上，按相同制备工艺制
备 3 批 TFGF 双层渗透泵片进行验证。
按 UV 法对最优处方的溶出样品进行检测：
TFGF双层渗透泵控释片的释放结果见表4和图10。
由表 4 可见，各指标偏差的绝对值均小于 5%，建
立的数学模型具有良好的预测效果。

表 4 最优处方的实测值与预测值
Table 4 Observed and predicted response values
of optimized formulation
指标 预测值 实测值 误差 / %
Y1 / % 5.84 6.11 4.62
5.82 −0.30
5.81 −0.50
Y2 / % 94.99 94.17 −0.86
95.80 0.85
95.51 0.54
Y3 0.986 5 0.980 9 −0.59
0.985 3 0.12
0.983 7 −0.28



图 10 优化处方的药物释放曲线
Fig. 10 Release profile of optimized formulation

按 HPLC 法对最优处方的溶出样品进行检测：
取各时间点下的样品溶液，按“2.2.3”项下供试品
溶液制备方法进行样品处理，进样，记录峰面积，
以自身对照法计算相应质量浓度。各苷元成分的释
放曲线见图 11。
由表 5 可知，采用相似因子 f2 法[11]对总黄酮和
3 种苷元的释放度曲线进行相似性评价，f2 值均大
于 50，说明总黄酮和 3 种苷元的释放曲线之间相似
性较好，并达到了同步释放的要求。




图 11 优化处方的药物中各苷元成分释放曲线
Fig. 11 Release profile of optimized formulation
of aglycones

表 5 释放度的 2 种检测方法的 f2值
Table 5 f2 values of two analysis methods in detection
of drug release
成分 f2值 成分 f2值
槲皮素-山柰素 83.52 TFGF-槲皮素 94.09
槲皮素-异鼠李素 57.87 TFGF-山柰素 76.50
山柰素-异鼠李素 67.00 TFGF-异鼠李素 58.49
1.00
0.99
0.98
X2 X1
2.61
1.39 7.94
10.06
Y 3

100
80
60
40
20
0
第 1 批
第 2 批
第 3 批
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
槲皮素
山柰素
异鼠李素
TFGF
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

0 4 8 12
t / h
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 12 期 2014 年 6 月

·1708·
3 讨论
TFGF 主要包括槲皮素、山柰素、异鼠李素 3
种苷元以及与糖结合形成的黄酮醇苷，其中还有其
他难溶性药物[13]。据文献报道[9,14]，多成分的中药
若制成单层渗透泵控释片，其零级释药效果不明显，
且药物释放不完全，而双层渗透泵片可以使其中不
同溶解度的有效部位群释放完全并且呈现零级释放
的特点，因此选择制备成双层渗透泵控释片。
致孔剂和包衣增重对释药有显著影响，1、14 h
内的累积释药量随着致孔剂的增加而加大，而随着
包衣增重的增加而减少，当包衣增重较小时 1 h 内
的释药可能会发生突释效应，这可能是衣膜较薄，
片芯中的药物释放出孔外时经过的路径较少有关，
也可能是因为衣膜较薄对水的通透性增加，水进入
片芯后能很好地溶解并混悬药物，使释药速率增加。
采用星点设计-效应面法筛选和优化处方，克服
了正交设计和均匀设计的缺点，因为在大多数情况
下，各因素对效应的影响并不是线性的，因此选择
线性数学模型进行拟合，精度不够，预测性较差。
而选择非线性拟合的实验设计方法可以解决此类问
题。本研究采用了星点设计-效应面法对 TFGF 双层
渗透泵控释片处方进行优化，用多指标综合考察，
得到的最优处方 1 h 内释放量符合要求，14 h 累积
释放量均达到 85%以上，且释放符合零级释药的要
求。通过处方验证表明，所拟合的方程具有很好的
预测性。
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