全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·806·
阿朴菲类生物碱抗癌活性研究进展
刘言娟 1, 2，柳军玺 1*，邸多隆 1*
1. 中国科学院兰州化学物理研究所，中科院西北特色植物资源化学重点实验室，甘肃省天然药物重点实验室，甘肃 兰州 730000
2. 中国科学院研究生院，北京 100049
摘 要：阿朴菲类生物碱是一类重要的天然产物，其抗癌活性是近几年药学研究的热点。查阅国内外相关文献，总结阿朴菲
类生物碱抗癌活性的基本构效关系、抗癌活性及其作用机制。1, 2-亚甲二氧基及 N-甲基取代对于该类化合物的细胞毒活性
较关键，C-7 的氧化和脱氢有助于提高该类化合物的抗癌活性，C-6a 的手性及其他位置取代基对于抗癌活性的贡献目前尚未
明确。阿朴菲类生物碱主要通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖以及抑制 DNA 拓扑异构酶机制发挥抗癌作用。
关键词：生物碱；阿朴菲类生物碱；天然产物；抗癌活性；细胞毒活性
中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)04 - 0806 - 09
Progress on anticancer activity of aporphine alkaloids
LIU Yan-juan1, 2, LIU Jun-xi1, DI Duo-long1
1. Key Laboratory for Natural Medicine of Gansu Province, Key Laboratory of Chemistry of Northwestern Plant Resources,
Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, China
2. Graduate University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
Key words: alkaloids; aporphine alkaloids; natural product; anticancer activity; cytotoxicity

植物被用于治疗人类的疾病历史悠久，即使在
经济、技术比较发达的现代社会，仍然被许多国家
作为传统药物进行基本的医疗保健[1-2]。然而，从自
然资源中分离得到的化合物很少能直接作为药物用
于临床，这些具有独特结构的化合物分子往往是作
为一种模板，利用化学方法（全合成、组合化学或
生物合成等）制备更加有效的类似物[1]。天然产物
不仅丰富了有机化合物的分子结构库，而且为药学
发现及药物分子设计提供重要的先导结构，统计表
明，超过 50%的现有药物来自于对天然产物先导化
合物的结构改造。目前，天然产物仍然是发掘具有
潜能的药物新分子的源泉[2]。
天然产物在抗癌领域的研究取得了显著的成
就，目前临床使用的抗癌药物中超过 60%来源于天
然产物，主要包括植物、海洋生物、微生物，超过
3 000 种植物可用于治疗癌症[3-4]。生物碱是植物体
内丰富的次级代谢产物，大多具有复杂的化学结构
并具有显著的生物活性。阿朴菲类生物碱是异喹啉
生物碱中的一类，该类生物碱广泛存在于 20 个科
100 多属的植物中[5-7]，包括木兰科、防己科、大戟
科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、
罂粟科、毛茛科、芸香科等[8]。目前从植物中得到
的阿朴菲类生物碱已经有 500 多种，加之生源相关
的其他类型生物碱数目更大。天然阿朴菲类生物碱
具有多种生物活性，包括抗氧化、抗血小板凝聚、
抗惊厥、抗痉挛、抗肿瘤、抗疟疾、抗原虫、抗脊
髓灰白质病毒、细胞毒性、抗帕金森病等。这类天
然产物及其合成衍生物是发展治疗多种疾病药物的
主导[9]。广泛的生理活性中最引人注目的是其中多
数化合物具有体内外的抗癌活性。鉴于此，结合本
课题组的研究领域，本文主要对阿朴菲类生物碱抗
癌活性的研究进展进行综述。
1 阿朴菲类生物碱抗癌活性的基本构效关系
阿朴菲类生物碱具有四环结构，其母核结构见

收稿日期：2011-10-10
基金项目：甘肃省科技支撑计划资助项目（090NKCA127）
作者简介：刘言娟，女，硕士研究生，主要从事天然药物化学研究。E-mail: liuyanjuan09@163.com
*通讯作者 柳军玺 Tel:(0931)4968249 E-mail: liujx@licp.cas.cn
邸多隆 Tel:(0931)4968248 E-mail: didl@licp.cas.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·807·
图 1，根据母核上取代基的不同可以将阿朴菲类生
物碱分为简单阿朴菲类、氧化阿朴菲类、脱氢阿朴
菲类、二聚体阿朴菲类。芳环取代基（多为 H、OH、
OCH3、-CH2O-），N 取代基（H、OH、CH3、COCH3
等）以及 C-6a 的绝对构型（R、S 构型）变化形成
了该类化合物丰富的结构库[10]，因此，也为抗癌药
物的筛选和结构修饰提供了丰富的资源。


图 1 阿朴菲类生物碱的化学结构
Fig. 1 Chemical structure of aporphine alkaloids
与其他药物分子一样，阿朴菲类生物碱的药理
活性与其母核结构和取代基之间存在着密切的关
系。研究结果表明，如果阿朴菲类生物碱的分子内
能呈现一个相对平面的结构，那么阿朴菲类化合物
就能插入到 DNA 双链中，与 DNA 拓扑异构酶 II
的目标 DNA 高效结合，形成难于解离的分子复合
物，这种竞争性结合抑制了酶的催化活性，提示可
通过调整该类化合物的空间结构，形成一种相对平
面状态，就能增加其与 DNA 的结合性，显示出细
胞毒性[10]。氧化阿朴菲的氧化环使环的共轭性增
强，宜于在分子内形成平面结构，因此相比较而言
氧化阿朴菲的抗癌活性较强。Tran 等[11]研究发现
1, 2-亚甲二氧基取代基对于阿朴菲类生物碱的细胞
毒性有非常重要的影响，大多数情况下具有该官能
团的化合物的细胞毒性较强。另外，N 上氧化的阿
朴菲类衍生物相比于具有相同母核的其他化合物来
说，细胞毒性要低；一般阿朴菲类生物碱 B 环上的
氮季胺化以后对细胞毒性是不利的，叔胺化对其抗
癌活性有利[12]。Shashikanth 等[13]研究了阿朴菲类生
物碱对人类结肠癌细胞株 HCT-116 的细胞毒性，研
究发现 C-1 位上被酚羟基取代后对 HCT-116 细胞株
的细胞毒性降低，C-1 位被烷氧基取代活性升高；
阿朴菲类生物碱骨架上N的取代基是甲基时比其他
取代基会体现更好的活性；对 C 环断裂的类似物 a
和 b（结构式见图 2）进行的研究表明，a 和 b 的活
性显著下降，说明阿朴菲类生物碱各个环的完整性
a

b
图 2 化合物 a 与 b 的化学结构
Fig. 2 Chemical structures of compounds a and b
对其细胞毒活性是必需的。
2 阿朴菲类生物碱的抗癌活性
鉴于阿朴菲类化合物结构的复杂性和涉及分子
数目比较庞杂，本文按照该类化合物分子结构特征将
阿朴菲类生物碱分为阿朴菲类、氧化阿朴菲类、脱氢
阿朴菲类和阿朴菲二聚体分别阐述其抗癌活性。
2.1 阿朴菲类
到目前为止，对阿朴菲类抗癌活性的研究已经
很多，阿朴菲类对多种癌细胞均有抑制作用，本文
综述阿朴菲类对几种较常见癌细胞的抑制作用。部
分阿朴菲类生物碱的结构见图 1 和表 1。
2.1.1 N 的取代情况对细胞毒性的影响 Munoz
等[14]经研究发现 roemrefidine（18）对人口腔表皮
癌细胞株（KB）、子宫颈癌细胞株（HeLa）、肝癌
细胞系（HepG-2）3 种癌细胞均没有细胞毒性，推
测B环上的氮季胺化对阿朴菲类生物碱的细胞毒性
不利。Tzeng 等[15]利用白血病细胞 L1210、CCRF-
CEM、HL-60 3 种癌细胞株检测阿朴菲类生物碱的
细胞毒性，发现 N 原子呈叔胺型的结构不论在细胞
毒性，还是在 DNA、RNA 以及大分子蛋白质的生
物合成抑制方面的活性都要显著大于季胺型结构。
含叔氮的生物碱荷包牡丹碱对 3 种癌细胞株有中等
的细胞毒性（IC50 约为 30 μmol/L），而 N 被季胺化
的荷包牡丹碱几乎没有活性。
Tran 等[11]也对氮的取代情况对阿朴菲类生物
碱细胞毒性的影响进行研究。采用肺癌细胞株
（A549）、HeLa、乳腺癌细胞株（MCF-7）、前列腺
癌细胞株（PC3、LNcap）检测 7 种阿朴菲类生物碱
（化合物 31～37，结构见图 3）的细胞毒性。结果
显示，具有 1, 2-亚甲二氧基的阿朴菲类生物碱（31、
32、35）对所检测的癌细胞株有活性。而化合物 33
和 34 虽然具有 1, 2-亚甲二氧基，但却没有细胞毒
性，出现这一现象的原因可能是 B 环上的 N 被氧化

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·808·
表 1 部分阿朴菲类生物碱的化学结构
Table 1 Chemical structures of some aporphine alkaloids
序号 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R6
1 黄肉楠碱（actinodaphnine） O-CH2-O H OH OCH3 H
2 番荔枝碱（anonaine） O-CH2-O H H H H
3 褐鳞碱（bulbocapnine） O-CH2-O CH3 H OCH3 OH
4 无根藤新碱（cassythicine） O-CH2-O CH3 OH OCH3 H
5 芳香厚壳桂碱（cryptodorine） O-CH2-O H O-CH2-O H
6 荷包牡丹碱（dicentrine） O-CH2-O CH3 OCH3 OCH3 H
7 异月桂碱（isolaureline） O-CH2-O CH3 OCH3 H H
8 新木姜子素（neolitsine） O-CH2-O CH3 O-CH2-O H
9 N-羟基莲叶桐碱（N-hydroxyovigerine） O-CH2-O OH H O-CH2-O
10 N-methylhernangerine O-CH2-O CH3 H OH OCH3
11 N-甲基莲叶桐碱（N-methylovigerine） O-CH2-O CH3 H O-CH2-O
12 去甲荷包牡丹碱（nordicentrine） O-CH2-O H OCH3 OCH3 H
13 O-甲基空褐鳞碱（O-methylbul-bocapnine） O-CH2-O CH3 H OCH3 OCH3
14 莲叶桐碱（ovigerine） O-CH2-O H H O-CH2-O
15 番藤宁（phanostenine） O-CH2-O CH3 OCH3 H H
16 莲碱（roemerine） O-CH2-O CH3 H H H
17 裂叶罂栗碱（roemeroline） O-CH2-O CH3 OH H H
18 roemrefidine O-CH2-O (CH3)2 H H H
19 木番荔枝碱（xylopine） O-CH2-O H OCH3 H H
20 海罂栗碱（glaucine） OCH3 OCH3 CH3 OCH3 OCH3 H
21 异紫堇碱（isocorydine） OCH3 OCH3 CH3 H OCH3 OH
22 六驳碱（laurotetanine） OCH3 OCH3 H OH OCH3 H
23 N-甲基六驳碱（N-methyllaurotetanine） OCH3 OCH3 CH3 OH OCH3 H
24 去甲南天宁碱（nornantenine） OCH3 OCH3 H O-CH2-O H
25 原荷叶碱（nornuciferine） OCH3 OCH3 H H H H
26 波尔丁（boldine） OCH3 OH CH3 OH OCH3 H
27 hernovine OCH3 OH H H OH OCH3
28 N-methylhernovine OCH3 OH CH3 H OH OCH3
29 紫堇碱（corydine） OH OCH3 CH3 H OCH3 OCH3
30 木兰花碱（magnoflorine） OH OCH3 (CH3)2 H OCH3 OH

的缘故[11]。这一推测与 Shashikanth 等[13]的研究结
果一致。Shashikanth 等将南天竹菲碱（38）（图 3）
B 环中 N 上的-CH3依次被-CH3CO、-CH3CH2OCO、
-CH3SO2 取代得到化合物 39～41（图 3），检测这 4
种阿朴菲类生物碱的细胞毒性，南天竹菲碱对结肠
癌细胞 HCT-116 和结肠腺癌细胞 Caco-2 有细胞毒
性，而化合物 39～41 对 2 种癌细胞的细胞毒性明显
下降。研究发现，N 被氧化的阿朴菲类生物碱细胞
毒性也会下降[16]。由此推测，就细胞毒性而言，阿
朴菲类生物碱 B 环中 N 上被-CH3 取代是有利的，N
被含氧官能团取代会使其细胞毒性下降[13]。
综上所述，N 上的取代基对细胞毒性的影响非
常大：N 上被 CH3 取代时对细胞毒性有利，被其他
官能团尤其是含氧官能团取代时其细胞毒性降低；
N 原子发生氧化后活性降低，这可能与 N 原子上的
孤对电子被共用有关[10]；N叔胺化对细胞毒性有利，
而 N 季胺化会使细胞毒性下降甚至丧失活性。但 N
原子的类型决定着化合物对不同细胞株的敏感性[10]。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·809·

N
R1
MeO
H
R3
R2
O
O

N
R2O
R1O
MeO
HO
H
H
R3
CF3COO

N
MeO
R1O
R2
R3
O
O
31 R1 = OH, R2 = R3 = H 35 R1 = R2 = CH2, R3 = H 38 R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3
32 R1 = R2 = H, R3 = CH3 36 R1 = CH3, R2 = R3 = H 39 R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3CO
33 R1 = H, R2 = CH3, R3 = OH 37 R1 = R3 = CH3, R2 = H 40 R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3CH2OCO
34 R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3 41 R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3SO2
图 3 化合物 31～41 的化学结构
Fig. 3 Chemical structures of compouds 31—41
所以，N 的取代情况以及 N 上的取代基与其他官能
团之间的相互作用对细胞毒性的影响还需进一步的
研究。
2.1.2 1, 2-亚甲二氧基取代对细胞毒性的影响 在
阿朴菲类生物碱细胞毒性机制研究方面，具有亚甲
二氧基基团的生物碱较不具该结构的生物碱表现出
更好的 DNA 双螺旋结构热变性稳定作用，并能通
过 DNA 嵌入方式显示出对拓扑异构酶 I 的抑制活
性，这可能是含有该基团的阿朴菲类生物碱具有较
强细胞毒性的原因之一[8]。
化合物 1～19 的结构中均存在 1，2-亚甲二氧
基基团，对这些化合物抗癌活性的研究在很多文献
中已有报道。S-莲叶桐碱和 S-N-甲基莲叶桐碱对
P388、KB16、A549 和 HT-29 4 种癌细胞株均有较
强的细胞毒性（IC50＜4 μmol/L）。S-N-羟基莲叶桐
碱对 KB16 和 S-N-methylhernangerine 对 P388 的细
胞毒性与普卡霉素相当[17-18]。黄肉楠碱、番荔枝碱、
无根藤新碱和荷包牡丹碱对 P3HR-1、MK-2 和
HEP-2 3 种癌细胞都表现出细胞毒性[19]。黄肉楠碱、
荷包牡丹碱和新木姜子素在体外对 HeLa、MeI-5 和
HL-60 3 种癌细胞株和非癌细胞株 NIH3T3 有细胞
毒性。虽然它们都具有抗癌活性，但对癌细胞没有
选择性；而对生长较快的细胞都有抑制作用，不论
这些细胞有没有致癌特性[20]。其中，新木姜子素对
HeLa 和 NIH3T3 的活性最强（IC50 分别为 21.6、21.4
μmol/L），黄肉楠碱对 MeI-5 和 HL-60 的细胞毒性
最强（IC50 分别为 25.7、15.4 μmol/L）[20]。皮埃兰
千金藤 Stephania pierrei Diels 提取物对多种癌细胞
具有抑制活性，从中分离出具有 1, 2-亚甲二氧基的
阿朴菲类生物碱：荷包牡丹碱、裂叶罂栗碱、木番
荔枝碱、异月桂碱、番荔枝碱、去甲荷包牡丹碱、
番藤宁、无根藤新碱，它们几乎对所有检测的癌细
胞具有细胞毒性（IC50 约为 15 μmol/L）[21]。而那些
不含有 1, 2-亚甲二氧基基团的阿朴菲类生物碱几乎
没有细胞毒性[21]。1, 2-亚甲二氧基对细胞毒性的影
响是非常显著的，无根藤新碱的细胞毒性是 N-甲基
六驳碱和波尔丁的 5 倍[22]。O-甲基空褐鳞碱能抑制
放射性细胞前体连接到 DNA、RNA 和蛋白质上。
通过比较 isodomesticine（42，图 4）和新木姜子素
对 HepG-2、MCF-7、B16-F10、786-O（IC50 值分别
为 41.5、10.3，＞50、10.2，23.3、10.2，41.6、26.6
μmol/L）细胞毒性的结果表明，A 环上 1, 2-亚甲二
氧基取代比 OH 和 OCH3 两官能团邻位取代的阿朴
菲类生物碱表现出更高的活性[16]。
NH
H3CO
HO
H
O
O
42
图 4 Isodomesticine 的化学结构
Fig. 4 Chemical structure of isodomesticine
对于含 1, 2-亚甲二氧基的阿朴菲类生物碱大部
分对癌细胞有细胞毒性，但是，并非所有含有该官
能团的阿朴菲类生物碱都有细胞毒性。褐鳞碱、
roemrefidine、O-甲基空褐鳞碱、莲碱和芳香厚壳桂
碱 5 种阿朴菲类虽然结构中都含有 1, 2-亚甲二氧
基，但是它们的细胞毒性很弱，有的甚至没有细胞
毒性。褐鳞碱与对多种癌细胞都有细胞毒性的荷包
牡丹碱在结构上的差别是褐鳞碱的 C-11 上被-OH
取代，C-9 位上的 OCH3 消失[22]。Montenegro 等[23]
研究也发现，含 1, 2-亚甲二氧基的 R-木番荔枝碱、
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·810·
S-芳香厚壳桂碱和 C-9, 10 位上含亚甲二氧基的 S-
木兰花碱对所测试的两种细胞株都没有细胞毒性
（IC50＞40 μmol/L）。由此可以推测，含 1, 2-亚甲二
氧基并不是阿朴菲类生物碱具有细胞毒性的充分条
件，其与周围各官能团之间的相互作用对活性有较
大的影响。
2.1.3 各环上的取代基对细胞毒性的影响 阿朴菲
类生物碱各环上甲氧基基团的数目、位置对于细胞
毒性有重要的影响[11]。另外，各环上较常见的取代
基还有羟基和甲基，它们对活性也有影响。化合物
20～25 的 C-1 和 C-2 位均是甲氧基取代。S-六驳碱
对 P388 的细胞毒性与普卡霉素的细胞毒性相当。
N-甲基六驳碱在结构上与 S-六驳碱的差异是 N-6 位
上被甲基取代，但是两者的细胞毒性却有较大差异，
S-六驳碱的细胞毒性强于 N-甲基六驳碱。海罂粟碱
与N-甲基六驳碱在结构上的区别是C-9位被甲氧基
取代，而 N-甲基六驳碱被羟基取代，海罂粟碱细胞
毒活性较强，对放射性细胞前体连接到 DNA、RNA
和蛋白质上有一定的抑制作用[21]；对结肠癌细胞的
生长有抑制活性[24]；对 P3HR-1、MK-2 和 HEP-2 3
种癌细胞均表现出细胞毒性[19]；还对 HeLa 癌细胞
有较强的细胞毒性（IC50为 8.2 μmol/L）[25]。由此
可以推测阿朴菲类生物碱母核上其他位置取代基相
同的前提下，C-9 位上被甲氧基取代比羟基取代细
胞毒性高。
Montenegro 等[23]研究发现 S-去甲南天宁碱和
S-原荷叶碱对所检测的 2 种癌细胞株都没有细胞毒
性（IC50＞40 μmol/L）。S-原荷叶碱除了 C-1 和 C-2
位上分别被甲氧基取代外，母核的其他位置上没有
被别的取代基取代。因此，推测 S-原荷叶碱细胞毒
性低可能一方面是因为其 C-6 位上的 N 不是对活性
有利的甲基取代；另一方面，一般 C-10 位上被甲氧
基或者羟基取代时细胞毒性会较高。S-去甲南天宁
碱的结构中虽然有 9, 10-亚甲二氧基，但是其细胞
毒性仍然不高，这也可能是因为 C-6 位上的 N 没有
叔胺化的缘故。
2.1.4 各环取代和N上取代情况共同对细胞活性的
影响 S-异紫堇碱虽然 C-6 位上的 N 被叔胺化，但
是其对 KB 细胞没有细胞毒性[26]，也没有破坏 DNA
的特性[27]。You 等[28]的研究也发现，S-异紫堇碱对
一系列人类肿瘤细胞株没有细胞毒性。波尔丁、
hernovine 和 N-methylhernovine 3 种化合物 C-1 位上
均被甲氧基取代，C-2 位上均被羟基取代。Hernovine
和 N-methylhernovine 结构的区别是 N-methyl-
hernovine 的 B 环上 N 叔胺化，而 hernovine B 环上
的 N 被仲胺化。Hernovine 对 P388 细胞株有选择性
细胞毒性（IC50 为 0.7 μmol/L），对 HT-29、KB16
和 A549 也有细胞毒性（IC50 为 20、45、45 μmol/L）。
然 而 ， S-hernovine 氮 上 甲 基 取 代 的 类 似 物
S-N-methylhernovine 却对这几种癌细胞没有细胞
毒性[17-18]。
波尔丁与 N-methylhernovine 结构上的不同在
于其C-9位上是羟基取代，C-10位上是甲氧基取代，
N-methylhernovine 是 C-10 位上羟基取代，C-11 位
上甲氧基取代。波尔丁对 U138-MG、U87-MG 和 C6
3 种神经胶质瘤细胞株均有细胞活性[29]，波尔丁抑制
神经胶质瘤细胞生长的机制：一方面可能是诱导癌
细胞凋亡；另一方面，可能是减少癌细胞扩散[29]。
对波尔丁与 N-methylhernovine 的结构和活性进行
比较可知，虽然二者取代基及其数目都相同，但是
取代基的位置不同所引起的活性的差别也是非常大
的。S-紫堇碱和 S-木兰花碱，C-1、C-2 和 C-10 位
都分别被羟基、甲氧基和甲氧基取代，不同的是 N-6
和 C-11 位上的取代情况不同。S-紫堇碱对 KB 细胞
没有细胞毒性，S-木兰花碱对 P388 有选择性细胞毒
性（IC50 为 0.7 μmol/L）。
不同取代情况的阿朴菲类生物碱的细胞毒性研
究结果表明，亚甲二氧环对其细胞毒性有重要意义；
同时生物碱的极性大小也对其细胞毒性具有重要影
响，如强极性的季胺类生物碱表现出较小的细胞毒
性；不同生物碱对不同的癌细胞系敏感度有差异，
取代基结构对活性影响情况较为复杂[8]。综上所述，
对于阿朴菲类生物碱来说，C-1、C-2、N-6、C-10
和 C-11 位上的取代情况对细胞毒性的影响显著，寻
找各个位点上对细胞毒性最有利的取代基，母核上
各官能团之间的相互作用情况以及阿朴菲类的结构
与抗癌活性之间的构效关系，都需要进行深入的研
究来探寻。
2.2 氧化阿朴菲类
氧化阿朴菲由于氧化环延展了环的共轭性，易
于在分子内形成平面结构，因此，氧化阿朴菲类可
能较阿朴菲类表现出更强的抗癌活性[10]。
对秃疮花化学成分及抗癌活性成分的筛选研
究中，发现该植物中含有大量的异紫堇碱和量极
低的异紫堇二酮（isocorydione，43，图 5）。异紫
堇碱的抗癌活性较差，但异紫堇二酮具有较好的
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·811·
抗癌活性[30-31]。
Wu等[32]对6种阿朴菲类、5种氧化阿朴菲类、9
种氮被氧化的阿朴菲类、7种菲类的抗癌活性进行检
测。结果显示，在所测的结构不同的几种化合物中，
活性最强的是3种氧化阿朴菲类，分别是荷包牡丹酮
（44）、鹅掌楸碱（45）和氧化木番荔枝碱（46）（图
5）。研究还发现，如果去掉氧化基团会使这些化合
物对一些癌细胞株的活性显著下降[32]。这一研究结
果与Tzeng等[15]的研究一致，将阿朴菲类与C-7位上
被氧化的阿朴菲类进行活性比较，得出结论：氧化
基团对于细胞毒性和抑制细胞前体连接到DNA、
RNA和蛋白质上的活性是非常重要的。Emmanoel
等[33]研究了从Guatteria blepharophylla (Mart.) Mart
中提取的化合物的抗癌活性，其中包括几种氧化阿
朴菲类生物碱（47～51）。化合物48对非小细胞肺癌
NCI-H460有显著的抗癌细胞扩散的活性；化合物49
和51对不同的肿瘤细胞系均表现出显著的抗癌细胞
扩散的活性[33]。
化合物 47～51 有相同的骨架结构，但是它们
的取代基不同。实验结果表明，C-3 位上甲氧基取
代会降低氧化阿朴菲类生物碱的抗癌细胞扩散的活
性（如化合物 50），甚至会使化合物活性丧失（如
化合物 47）。而 C-3 位上羟基取代对活性有利（如
51）。具有该母核结构的氧化阿朴菲类生物碱，含
1, 2-亚甲二氧基（如化合物 49）或者是 C-1 和 C-2
位均被甲氧基取代抗癌活性最强[33]。


43



图 5 氧化阿朴菲类生物碱的化学结构
Fig. 5 Chemical structures of oxoaporphine alkaloids
2.3 脱氢阿朴菲类
脱氢阿朴菲类是指 C-6a 和 C-7 位脱去氢的阿
朴菲类生物碱。对于阿朴菲类生物碱来说其结构的
平面性越好，越容易插入到 DNA 双链结构中，从
而抑制 DNA 拓扑异构酶 II 的活性，发挥抗癌活性。
从脱氢阿朴菲的骨架结构可以看出，其 B 环相对
于阿朴菲类共轭性增强，化合物分子内的平面性也
增强。因此，推测脱氢阿朴菲可能具有较强的抗癌
活性。
体外检测脱氢阿朴菲类对 P388、KB16、A549
和 HT-29 4 种癌细胞株的活性显示，N-formylde-
hydroovigerine（52）和 demethylsonodione（54）两
种脱氢阿朴菲类生物碱对 4 种癌细胞株都有细胞毒
性（IC50＜4 μmol/L）。其中，N-formyldehydroovigerine
对 KB16 的细胞毒性与抗癌药物光辉霉素相当[17-18]。
而脱氢阿朴菲衍生物 dehydrostephalagine（53）对所
检测的癌细胞既没有细胞毒性也没有破坏 DNA 的
能力[28]。结构式见图 6。
2.4 阿朴菲类二聚体
阿朴菲类二聚体生物碱包括阿朴菲连接苄基异

N
MeO
HO
O
MeO
Me
O
图 6 脱氢阿朴菲类生物碱的化学结构
Fig. 6 Chemical structures of dehydrogenation
aporphine alkaloids
44 R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = OCH3
45 R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H
46 R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 =OCH3
49 R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H
47 R1 = R2 = R3 = OCH3, R4 = H
48 R1 = R2 = OCH3, R3 = R4 = H
50 R1 = R2 = R3 = OCH3, R4 = OH
51 R1 = R2 = OCH3, R3 = OH, R4 = H
52 R3 = H, R6 = CHO, R10 = R11 = O-CH2-O 54
53 R3 = R6= CH, R10 = R11 = H
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·812·
喹啉类、阿朴菲连接苯类、阿朴菲连接帕威类及双
阿朴菲 4 类化合物。其中绝大部分化学结构由阿朴
菲和一个苄基异喹啉通过单醚键连接而成，少数由
阿朴菲通过碳键连接而成[34]。研究发现唐松草碱
（55）对抗顺铂大鼠卵巢癌细胞（O-342/DDP）的作
用强于亲本细胞（O-342），提示唐松草碱可能替代
顺铂治疗对顺铂抗药并伴有体温过高的恶性肿瘤[34]。
Chen 等[35]研究发现唐松草碱对 2 种人类神经胶质
瘤细胞（T406、GW27）具有抗增殖作用。唐松草
阿原碱（ 56）能诱导人类非小细胞肺癌细胞
（PLA-801）凋亡。凋亡细胞所占的百分比随着药物
浓度和用药时间的提高而增大，当唐松草阿原碱的
浓度为 0.11 μmol/mL，处理时间为 48 h 时，凋亡细
胞所占的百分比达到最大值（约为 58%）。同时还
发现，唐松草阿原碱对非小细胞肺癌细胞的 IC50 值
比 PLA-801 癌细胞的高，这说明唐松草阿原碱具有
很好的选择性[35]。Lin 等[36]研究发现，thalifaberidine
（57）、thalifaberine（58）、thalifasine（59）对多种
人类癌细胞都有细胞毒性，IC50 值在 1～25 μmol/L。
结构式见图 7。

NN
MeO
MeO Me
MeO
MeO
MeO
MeO
OMe
OMe
O


55 56


图 7 阿朴菲类二聚体的化学结构
Fig. 7 Chemical structures of aporphin dimers
3 阿朴菲类生物碱抗癌活性作用机制
到目前为止，对阿朴菲类生物碱抗癌机制还不
是很明确，主要包括细胞凋亡机制、减少或抑制癌
细胞扩散机制、抑制 DNA 拓扑异构酶机制。
3.1 诱导细胞凋亡
凋亡是包括自噬、坏死、衰老等细胞死亡方式
中的一种。阿朴菲类二聚体唐松草阿原碱能够使人
类非小细胞肺癌细胞株（PLA-801）发生凋亡，凋
亡方式是激活一种内源性抑制酶，利用该内源性抑
制酶切割 DNA 链，使 DNA 降解成 180～200 bp 的
小片段，进而使细胞体凋亡[36]。Montririttigri 等[37]
研究表明，从 Stephania venosa (Blume) 中提取的阿
朴菲类化合物及其乙醇提取物均对卵巢癌细胞株
（Skov3）有细胞毒性。通过 MTT 法证明，阿朴菲
类化合物以 DNA 降解的方式使卵巢癌细胞凋亡。
3.2 减少或抑制癌细胞扩散
通过检测有丝分裂指数和细胞周期来分析细胞
的扩散情况。细胞周期的进行依赖于细胞周期素的
激活和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。其功能
是在 G1 期启动 S 期，并且使分裂进入 G2/M 期[38]。
从 Stephania venosa 中提取的阿朴菲类化合物
及其乙醇提取物除了能使卵巢癌细胞凋亡以外，它
们对肿瘤细胞的扩散也有明显的抑制作用[37]。波尔
丁对恶性神经胶质瘤的作用机制就是抑制癌细胞扩
散。在 Daniéli 等[27]通过流式细胞术研究表明，波
尔丁处理恶性神经胶质瘤细胞株（U138-MG）24 h
以后，G2/M 期细胞所占的百分比显著增加，表明波
尔丁是通过将细胞周期阻断在 G2/M 期从而减少癌
细胞扩散，达到抗癌的效果。厚果唐松草碱
（thalicarpine）与肿瘤细胞株共培养，5 h 内细胞株
的细胞周期停滞于 G2/M 期，之后则停滞于 G1 期，
而细胞停滞于 S 期的细胞株则完全停止了 DNA
复制[37]。
3.3 抑制 DNA 拓扑异构酶
DNA 拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，
能够催化 DNA 链的断裂和结合，从而控制 DNA 的
拓扑状态。阿朴菲类生物碱独特的母核结构决定了
该类生物碱分子内能呈现一个相对平面的结构，使
其能选择性地与 DNA 拓扑异构酶 II 的目标 DNA
高效结合，形成的分子复合物很难解离，阿朴菲类
生物碱通过这种竞争性结合抑制了 DNA 拓扑异构
酶 II 的催化活性而显示出细胞毒性。荷包牡丹碱的
57 R1 = R5 = H, R3 = OCH3, R6, R9 = OH
58 R1 = R5 = H, R3 = R6 = R9 = OCH3
59 R1 = H, R3 = R5 = OH, R6 = R9 = OCH3
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·813·
抗癌机制就是其能键合插入到 DNA 链中，通过与
拓扑异构酶竞争夺取拓扑异构酶的目标 DNA 而抑
制其活性，从而达到抗癌作用。
4 结语
阿朴菲类生物碱中具有抗癌活性的化合物非常
丰富，且这些化合物具有特殊和较强的抗癌作用及
比较特殊的作用机制，作为候选抗癌药物以及先导
化合物值得进一步研究。阿朴菲类化合物抗癌活性
的构效关系和作用机制虽然已有大量的研究成果，
但本课题组在对异紫堇二酮的抗癌作用及机制研究
中发现对醌结构以及醌和氮杂环的超共轭体系，正
如靛玉红类化合物具有醌和含氮杂环的超共轭体系
一样，可能是该类化合物发挥抗癌作用的关键所在。
该类化合物对肿瘤细胞有较强杀伤作用的同
时，对正常细胞和组织也有相当的损伤作用，很多
阿朴菲类生物碱的细胞毒作用并没有选择性。另外，
部分阿朴菲类生物碱虽然具有抗癌活性，但吸收和
生物利用度均较差。因此，探究该类化合物的构效
关系，并进行结构修饰和筛选，得到活性更高而不
良反应少和生物利用度高的细胞毒类抗癌药物，是
开发新型抗癌药物的方向所在，也是近年抗癌药物
筛选研究的热点。
参考文献
[1] Cragg G M, Newman D J. Nature: a vital source of leads
for anticancer drug development [J]. Phytochem Rev,
2009, 8(2): 313-331.
[2] Kinghorn A D, Pan L, Fletcher J N, et al. The relevance
of higher plants in lead compound discovery programs
[J]. J Nat Prod, 2011, 74(6): 1539-1555.
[3] Cragg G M, Kingston D G, Newman D J. Developments
and future trends in anticancer natural products drug
discovery [A]. Anticancer Agents from Natural Products
[M]. Florida: CRC Press, 2005.
[4] Newman D J, Cragg G M, Snader K M. Natural products
as sources of new drugs over the period 1981—2002 [J].
J Nat Prod, 2003, 66(7): 1022-1037.
[5] Guinaudeau H, Leboeuf M, Cave A. Aporphinoid
alkaloids [J]. J Nat Prod, 1994, 57(8): 1033-1135.
[6] 王洪燕, 周先礼, 黄 帅, 等. 凹叶厚朴中生物碱成分
的研究 [J]. 华西药学杂志, 2007, 22(1): 30-33.
[7] 彭新生, 高幼衡, 刁远明, 等. 瓜馥木的化学成分研究
(II) [J]. 中草药, 2006, 37(7): 984-985.
[8] 赵奇志, 赵毅民. 阿朴菲类生物碱生物活性研究进展
[J]. 天然产物研究与开发, 2006, 18(2): 316-324.
[9] Zhang A O, Zhang Y I, Alan R B, et al. Advances in
development of dopaminergic aporphinoids [J]. J Med
Chem, 2007, 50(2): 171-181.
[10] 程红霞, 林 强, 程维明. 苄基异喹啉类生物碱药理作
用及机制的研究进展 [J]. 中国新药与临床杂志, 2006,
25(5): 392-399.
[11] Tran T D, Pham N B, Fechner G, et al. Chemical
investigation of drug-like compounds from the Australian
tree, Neolitsea dealbata [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2010,
20(19): 5859-5863.
[12] Da D B, Silva E C, Tulli G C, et al. The antitumoral,
trypanocidal and antileishmanial activities of extract and
alkaloids isolated from Duguetia furfuracea [J].
Phytomedicine, 2009, 16(11): 1059-1063.
[13] Shashikanth P, Sandeep C H, Antonio G S, et al.
Cytotoxicity of aporphines in human colon cancer cell
lines HCT-116 and CACO-2: An SAR study [J]. Bioorg
Med Chem Lett, 2011, 21(15): 4462-4464.
[14] Munoz V, Sauvain M, Mollinedo P, et al. Antimalarial
activity and cytotoxicity of (−)-roemrefidine isolated
from the stem bark of Sparattanthelium amazonum [J].
Planta Med, 1999, 65(7): 448-449.
[15] Tzeng C C, Wu Y C, Su T L, et al. Inhibitory effects of
isoquinoline-type alkaloids on leukemic cell growth and
macromolecule biosynthesis [J]. J Med Sci, 1990, 6(2):
58-65.
[16] Garcez F R, Da Silva A F G, Garcez W S, et al. Cytotoxic
aporphine alkaloids from Ocotea acutifolia [J]. Planta
Med, 2011, 77(4): 383-387.
[17] Chen J J, Ishikawa T, Duh C Y, et al. New dimeric aporphine
alkaloids and cytotoxic constituents of Hernandia nymphaei-
folia [J]. Planta Med, 1996, 62(6): 528-533.
[18] Chen I S, Chen J J, Duh C Y, et al. New aporphine
alkaloids and cytotoxic constituents of Hernandia
nymphaeifolia [J]. Planta Med, 1997, 63(2): 154-157.
[19] Liou Y F, Lin K H, Lu S T. Preparation of polysac-
charides from Fomes japonicus (Fr. ) Sacc. — screening
for anti-tumor and cytotoxic substances [J]. J Formosan
Med Assoc, 1979, 78(6): 549-557.
[20] Stévigny C, Block S, Depauw-Gillet M C, et al.
Cytotoxic aporphine alkaloids from Cassytha filiformis
[J]. Planta Med, 2002, 68(11): 1042-1044.
[21] Stévigny C, Bailly C, Quetin-Leckercq J. Cytotoxic and
antitumour potentialities of aporphinoid alkaloids [J]. Curr
Med Chem Anti Cancer Agents, 2005, 5(2): 173- 182.
[22] Woo S H, Sun N J, Cassady J M, et al. Topoisomerase II
inhibition by aporphine alkaloids [J]. Biochem
Pharmacol, 1999, 57(10): 1141-1145.
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 4 期 2012 年 4 月

·814·
[23] Montenegro H, Gutierrez M, Romero L I, et al.
Aporphine alkaloids from Guatteria spp. with
leischmanicidal activity [J]. Planta Med, 2003, 69(7):
677-679.
[24] Hoet S, Stévigny C, Block S, et al. Alkaloids from
cassytha filiformis and related aporphines: anti-
trypanosomal activity, cytotoxicity, and interaction with
DNA and topoisomerases [J]. Planta Med, 2004, 70(5):
407-413.
[25] Wright C W, Marshall S J, Russell P F, et al. In vitro
antiplasmodial, antiamoebic, and cytotoxic activities of
some monomeric isoquinoline alkaloids [J]. J Nat Prod,
2000, 63(12): 1638-1640.
[26] Goeren A C, Zhou B N, Kingston D G. DNA damaging
activities of methanol extract of ajuga postii and iridoid
glucoside reptoside [J]. Planta Med, 2003, 69(3):
867-868.
[27] Daniéli G, Ana P H, Mariana M G, et al. Boldine: a
potential new antiproliferative drug against glioma cell
lines [J]. Invest New Drugs, 2009, 27(6): 517-525.
[28] You M, Wickramaratne D B M, Silva G L, et al.
(−)-Roemerine, an aporphine alkaloid from Annona
senegalensis that reverses the multidrug-resistance
phenotype with cultured-cells [J]. J Nat Prod, 1995,
58(4): 598-604.
[29] Kondo Y, Imai Y, Hojo H, et al. Suppression of tumor-cell
growth and mitogen response by aporphine alkaloids,
dicentrine, glaucine, corydine, and apomorphine [J]. J
Pharmacobiodyn, 1990, 13(7): 426-431.
[30] Dang Y, Gong H F, Liu J X, et al. Alkaloid from
Dicranostigma leptopodum (Maxim) fedde [J]. Chin
Chem Lett, 2009, 20(10): 1218-1220.
[31] 刘大护, 张天才, 柳军玺, 等. 秃疮花生物碱类化学成
分研究 [J]. 中草药, 2011, 42(8): 1505-1508. .
[32] Wu Y C, Liou Y F, Lu S T, et al. Cytotoxicity of
isoquinoline alkaloids and their N-oxides [J]. Planta Med,
1989, 55(2): 163-165.
[33] Emmanoel V C, Francisco D A, Maria L B P, et al.
Chemical constituents isolated from the bark of Guatteria
blepharophylla (Annonaceae) and their antiproliferative
and antimicrobial activities [J]. J Braz Chem Soc, 2011,
22(6): 1111-1117.
[34] 高光耀, 杨峻山, 肖培根. 阿朴菲类二聚生物碱研究进
展及展望 [J]. 国外医药: 植物药分册, 2000, 15(1):
14-17.
[35] Chen Q, Peng W L, Xu A L. Apoptosis of a human
non-small cell lung cancer (NSCLC) cell line, PLA-801,
induced by acutiaporberine, a novel bisalkaloid derived
from Thalictrum acutifolium (Hand. -Mazz) boivin [J].
Biochem Pharmacol, 2002, 63(8): 1389-1396.
[36] Lin L Z, Hu S F, Zaw K, et al. Thalifaberidine, a
cytotoxic aporphine-benzyl-isoquinline alkaloid from
Thalictrum faberi [J]. J Nat Prod, 1994, 57(10):
1430-1436.
[37] Montririttigri K, Moongkarndi P, Joongsomboonkusol S,
et al. Apoptotic activity of aporphine from Stephania
venosa on human ovarian cancer cells [J]. Mahidol Univ J
Pharm Sci, 2008, 35(1/4): 52-56.
[38] Chen G, Todorov D K, Zeller W J. Antitumor activity of
thaliblastine (NSC-68075) in experimental ovarian tumor
cell lines sensitive and resistant to cisplatin [J]. Cancer
Lett, 1992, 62(2): 173-177.