全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 5 期 2012 年 5 月

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姜黄素对肝星状细胞转化生长因子 β1 及受体和 I、III 型胶原 mRNA 表达
的影响
赵珍东 1, 2，段 启 1, 2*，姚丽梅 1, 2，张雷红 1, 2，庒义修 1, 2
1. 广东食品药品职业学院，广东 广州 510520
2. 南药资源保护与利用工程技术开发中心，广东 广州 510520
摘 要：目的 探讨姜黄素对体外培养大鼠肝星状细胞（HSC）增殖、转化生长因子 β1（TGF-β1）及其受体、下游信号通
路及效应的影响。方法 培养 HSC 细胞，给予不同浓度姜黄素处理，采用 MTT 比色法检测 HSC 细胞增殖；Hoechst 33342
染色检测姜黄素对 HSC 凋亡的影响；采用免疫细胞化学法检测 Smad3、Smad7 蛋白表达；用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）
检测 TGF-β1 及其 I、II 受体（TβRI、TβRII）和 I、III 型胶原（Col-I、Col-III）mRNA 的表达。结果 姜黄素能抑制 HSC
细胞增殖，诱导 HSC 细胞凋亡，免疫组化结果显示姜黄素能抑制 HSC 表达 Smad3，并提高 Smad7 表达，RT-PCR 结果显示
姜黄素使 HSC 细胞 TGF-β1 及其 I、II 受体、Col-I、Col-III mRNA 表达降低。结论 姜黄素能抑制 HSC 增殖和活化，抑制
TGF-β1 及其受体和信号通路，是其抗肝纤维化的作用机制之一。
关键词：姜黄素；肝星状细胞；转化生长因子 β1；肝纤维化；Smad3；Smad7
中图分类号：R285.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)05 - 0957 - 05
Effects of curcumin on mRNA expression of TGF-β1, TβRI, TβRII, Col-I,
and Col-III in hepatic stellate cells
ZHAO Zhen-dong1, 2, DUAN Qi1, 2, YAO Li-mei1, 2, ZHANG Lei-hong1, 2, ZHUANG Yi-xiu1, 2
1. Guangdong Food and Drug Vocational College, Guangzhou 510520, China
2. Engineering Center for Protection and Utilization of Herbal Medicinal Resourses in South China, Guangzhou 510520, China
Abstract: Objective To observe the inhibition effect of curcumin on hepatic stellate cells (HSC) cell proliferation, mRNA expression
of transforming growth factor-beta1 (TGF-β1) and its receptors, and signal transduction. Methods The proliferation of HSC was
examined by MTT colorimetric. The apoptosis of HSC was examined by Hoechst 33342; The mRNA levels of TGF-β1, TβRI, TβRII,
collagen I (Col-I), and collagen III (Col-III) were examined by RT-PCR; The expression of Smad3 and Smad7 in HSC was examined
by immuneohistochemical method. Results Curcumin could inhibit HSC proliferation and induce HSC apoptosis; What’s more, the
mRNA levels of TGF-β1, TβRI, TβRII, Col-I, and Col-III, and the expression of Smad3 was significantly decreased by curcumin; The
expression of Smad7 was remarkably increased. Conclusion Curcumin could inhibit the proliferation of HSC, inhibit the expression
of TGF-β1, and its receptors as well as its signal transduction, which could result in the effect of antihepatic fibrosis.
Key words: curcumin; hepatic stellate cells (HSC); transforming growth factor beta1(TGF-β1); hepatic fibrosis; Smad3; Smad7

肝纤维化是慢性肝病发展成肝硬化的共同病理
基础，以产生大量细胞外基质（ECM）特别是 I 型
胶原（Col-I）为主要特征。持续的肝损伤可损害肝
实质细胞和枯否细胞，这些细胞可分泌多种细胞因
子，激活肝星状细胞（HSC），使之具有肌成纤维样
母细胞表型。研究表明，HSC 活化、增殖是肝纤维
化发生发展的中心环节 [1]，转化生长因子 β1
（TGF-β1）是已知最强的肝纤维化促进因子之一，
在肝纤维化时有高表达。
姜黄素是从姜黄Curcuma longa L. 中提取的天
然色素，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理和
生物学作用[2-5]，可用于慢性肝病、糖尿病等的治疗。
前期研究表明，姜黄素能明显降低肝纤维化大鼠血
清透明质酸、III 型前胶原水平，降低肝组织羟脯氨

收稿日期：2011-06-06
基金项目：广东省中医药局项目（2009276）；广东食品药品职业学院院级项目（2007012）
作者简介：赵珍东（1976—），男，四川巴中人，博士，讲师，主要从事中药抗肝纤维化的机制研究。
Tel: (020)28854936 E-mail: Zhaozd2008@126.com
*通讯作者 段 启 Tel: (020)28854960 E-mail: Duanq@gdyzy.edu.cn
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酸的量，病理组织观察亦证实可改善肝纤维化大鼠
病理损害，具有良好的抗肝纤维化作用[6]，但姜黄
素对肝纤维化发生的关键细胞因子之一 TGF-β1 的
影响尚未见相关研究报道，本实验观察姜黄素对
HSC 细胞的 TGF-β1、下游信号通路及效应的影响，
以此探讨姜黄素抗肝纤维化作用的部分机制。
1 材料
1.1 药物
姜黄素，购自陕西旭煌植物科技有限公司，经
高效液相色谱法检测质量分数达 98%，批号
XH100301。使用前以少量二甲基亚砜（DMSO）溶
解，加入 DMEM 配制成浓度为 10 mmol/L（3.7 g/L）
的贮存液，超声助溶，分装，避光−20 ℃保存，2
周内使用。实验前用 DMEM 培养基稀释至所需浓
度（DMSO 终体积分数＜0.1%）。
1.2 细胞
HSC-T6 细胞株，为 SV40 转染的 SD 大鼠肝星状
细胞，其表现型为活化的 HSC，表达高水平的 Col-I、
金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）mRNA 等。
1.3 试剂
MTT，Sigma 公司；总 RNA 提取试剂 Trizol、
RT-PCR 试剂盒、DNA marker，北京天根生化科技
有限公司；TGF-β1 及受体 I、II（TβRI、TβRII），I、
III 型胶原（Col-I、Col-III）引物，由上海英伟创津
公司合成；Hoechst 33342 染色液，上海碧云天生物
技术研究所；抗 Smad3、抗 Smad7 多克隆抗体和生
物素链霉菌抗生物素蛋白免疫组化检测试剂盒（SP
试剂盒），北京博澳森生物技术有限公司。
1.4 仪器
MK3 型酶标仪、CT14RD 高速台式冷冻离心
机、MSC1.2 超净工作台、Model 311CO2 培养箱，
美国 Thermo Forma 公司；MyCycler DNA 扩增仪，
美国 Bio-Rad 公司；AlphaImager Mini 凝胶成像系
统，美国阿尔法公司；Leica 荧光显微镜，德国莱卡
公司；电泳槽，北京六一仪器厂；ZWF 紫外投射反
射分析仪（上海精科实业有限公司）；倒置相差生物
显微镜（重庆奥特光学仪器有限公司）。
2 方法
2.1 HSC 细胞培养
将冻存细胞置 38 ℃水中快速复温直至完全融
化，接种细胞，在 37 ℃、5% CO2 及饱和湿度下培
养。当细胞呈单层致密状时，0.25%胰蛋白酶消化
后传代，传 3～4 代待细胞生长稳定后开始实验。
2.2 姜黄素对 HSC 细胞增殖的影响
完全培养基混悬细胞，将细胞悬液以 1×105/mL
接种于 96 孔培养板中，每孔 100 μL，细胞培养 24 h
后，弃去培养基，换含 1% DMEM 培养基培养 24 h
后，分别加入终浓度为 10、20、30、40、50、60、
80、100、120、140 μmol/L 姜黄素，并设空白孔（不
加细胞和药物）及对照组，每个浓度设 8 个复孔，
继续培养 24 h，每孔加入 5 mg/mL MTT 溶液 20 μL，
孵育 4 h。弃培养基，加入 DMSO 100 μL/孔，孵育 5
min，在酶标仪上测定 450 nm 波长处各孔吸光度
（A450）值，计算细胞生长抑制率。实验重复 5 次。
抑制率＝1－实验组 A450 / 对照组 A450
2.3 姜黄素对 HSC 细胞形态和凋亡的影响
将细胞分成对照组、黄素素干预组（终浓度分
别为 20、40、80 μmol/L），分别加入正常培养基和
相应药物，培养 24 h 后于倒置显微镜下观察 HSC
细胞形态学变化；细胞爬片用 1 mL PBS 洗涤 2 次，
加入固定液中性甲醛 1 mL 固定 10 min 后，弃去固
定液，风干，加入 2 mL Hoechst 33342 稀释液（1∶
2 000），避光，放入 37 ℃温箱温育 30 min，及时
在荧光显微镜下观察。
2.4 姜黄素对HSC细胞表达Smad3和Smad7的影响
制作细胞爬片，取硅化玻片，经紫外消毒后备
用。取对数生长期 HSC 细胞，按“2.3”项方法处
理细胞，实验结束后，取出盖玻片，PBS 洗涤，乙
醇固定冻存。取出盖玻片粘在载玻片上，3% H2O2
灭活内源性过氧化物酶，兔血清封闭液 20 min，分
别滴加抗 Smad3 和 Smad7 多克隆抗体（终浓度分
别为 1∶50 和 1∶100），2 h 后滴加生物素化山羊抗
兔 IgG，20 min 后滴加过氧化物酶标记的链霉亲和
素，DAB 显色，苏木素复染，脱水，透明，封片，
显微镜观察。PBS 代替一抗做阴性对照，棕黄色为
阳性染色。每例切片高倍镜下（40×）至少取 5 个
随机视野，取平均值。免疫组化结果以半定量方法
进行评定。评分标准：（1）染色强度分级：无显色
为 0 分，淡黄色为 1 分，棕黄色为 2 分，棕褐色为
3 分。（2）阳性细胞数分级：0 分，阳性细胞数为 0；
1 分，阳性细胞数＜30%；2 分，阳性细胞数为 30%～
50%；3 分，阳性细胞数 50%～70%；4 分，阳性细
胞数 70%～100%。两项分值的乘积为阳性评分。
2.5 RT-PCR 法检测姜黄素对 HSC 细胞 TGF-β1、
TβRI、TβRII、Col-I 和 Col-III mRNA 表达的影响
实验分组、药物干预同“2.3”项，药物处理 48 h
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后，PBS 洗涤，胰酶消化。细胞总 RNA 抽提并逆转
录成 cDNA，合成引物选用 Oligo dT。逆转录反应：
在 200 μL PCR 管中，加入总 RNA 2.5 mL，Oligo dT 2
μL，dNTP 混合物 2 μL，RNase Free dH2O 8 μL，70 ℃
加热 5 min，再加入 4 μL 5×First-Strand Buffer，1 μL
0.1 mol/L DTT，0.5 μL Rnasin，1 μL TIANScript
M-MLV，混匀，42 ℃温育 50 min，99 5℃ min 终止
反应。PCR 扩增：取 cDNA 2.5 μL，上游引物（10
μmol/L）1 μL，下游引物（10 μmol/L）1 μL，2×Taq
Mastermix 12.5 μL，加 dd H2O 至 25 μL。引物序列、
产物片段长度和反应条件见表 1。PCR 产物经 2.5%
琼脂糖凝胶电泳，用凝胶成像系统摄像。通过对凝胶
成像图进行灰度值的采集分析，计算目的基因与内参
GAPDH的比值，以此反映目的基因的相对表达水平。
表 1 RT-PCR 引物序列及扩增参数
Table 1 Primers sequences and amplification parameters by RT-PCR
基因 引物序列 退火条件 循环数 产物片段 / bp
5’-CGGCAGCTGTACATTGACTT-3’ TGF-β1[7]
5’-TCAGCTGCACTTGCAGGAGC-3’
56.5 ℃，30 s 32 278
TβRI[8] 5’-CGTCTGCATTGCACTTATGC-3’
5’-CTGTGGCAGAATCATGTCTC-3’
55.5 ℃，30 s 35 680
TβRII（PP5.0 设计） 5’-GGAGGAAGAACGACAAGA-3’
5’-GGACACGGTAACAGTAGAAG-3’
56.5 ℃，30 s 35 312
Col-I[9] 5’-GAGCGGAGAGTACTGGATCG-3’
5’-TACTCGAACGGGAATCCATC-3’
54.5 ℃，30 s 35 204
Col-III[9] 5’-TGGTCCTCAGGGTGTAAAGG-3’
5’-GTCCAGCATCACCTTTTGGT-3’
54.5 ℃，30 s 35 482
GAPDH 5’-CTTCCAGGAGCG AGAT-3’
5’-CAGGATGCCCTTTAGT-3’
－ － 592

2.6 统计学处理
实验结果以 sx ± 表示，采用 SPSS16.0 统计软
件分析，多组间比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 姜黄素对 HSC 细胞增殖的影响
不同浓度的姜黄素对 HSC 细胞的增殖均有抑
制作用，随着姜黄素浓度的增加，对 HSC 增殖抑制
作用也逐渐增强。数据分析表明，姜黄素对 HSC 细
胞的 IC50 约为 87 μmol/L，10 μmol/L 的姜黄素对
HSC 的抑制作用不明显。结果见表 2。
3.2 姜黄素对 HSC 细胞形态和凋亡的影响
倒置显微镜下观察可见，对照组 HSC 呈梭形或
形态不规则，胞体近中央处有椭圆形的胞核，胞质
内外伸出 2～3 个长短不同的突起，呈典型的成纤维
细胞样表型；经不同浓度姜黄素作用后，细胞则逐
渐变圆，体积变小，部分细胞皱缩、松散易脱落，
培养液中悬浮细胞随药物浓度的增加而增多。细胞
生长状态明显受到抑制，细胞密度则随姜黄素浓度
增加而减少。
荧光显微镜下观察可见，对照组细胞染色为淡
蓝色，呈星形，体积比较大，染色质在核内均匀分
表 2 姜黄素对 HSC 细胞增殖的抑制作用 ( ± = 5x s , n )
Table 2 Inhibition of curcumin on proliferation of HSC
( ± = 5x s , n )
组别 C / (μmol·L−1) A450值 抑制率 / %
对照 － 1.17±0.13 0
姜黄素 10 1.11±0.11 5
20 1.01±0.10* 13
30 0.93±0.09** 20
40 0.84±0.08** 28
50 0.76±0.07** 35
60 0.71±0.07** 39
80 0.63±0.06** 46
100 0.50±0.05** 57
120 0.45±0.04** 61
140 0.35±0.04** 70
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P<0.05 **P<0.01 vs control group
布，无核碎裂现象。经各浓度姜黄素干预后，部分细
胞出现体积变小，细胞核碎裂，形成较多的凋亡小体。
3.3 姜黄素对 HSC 细胞 Smad3 和 Smad7 蛋白表
达的影响
Smad3、Smad7 的表达主要位于细胞质，阳性
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细胞胞质被染成黄色或棕黄色，阴性细胞胞质为蓝
色。对照组 Smad3 蛋白表达率最高，经不同浓度姜
黄素干预后，Smad3 阳性表达积分降低，且有一定
的剂量依赖性。而 Smad7 的阳性表达且随着姜黄素
浓度的增高而增强。可见，姜黄素能上调 Smad7 的
表达。与对照组比较，差异均显著，见表 3。
3.4 姜黄素对 HSC 细胞 TGF-β1、TβRI、TβRII、
Col-I、Col-III mRNA 表达的影响
对照组 HSC 高度表达 TGF-β1、TβRI、TβRII、
Col-I、Col-III，给予不同浓度姜黄素干预后，
TGF-β1、TβRI、TβRII、Col-I、Col-III 在 HSC 内的
表达不同程度的降低，与对照组比较，差异非常显
著（P＜0.01、0.001）。结果说明姜黄素可下调 HSC
细胞 TGF-β1、TβRI、TβRII、Col-I、Col-III mRNA
的表达水平。凝胶电泳图见图 1，半定量结果见表 4。
表 3 姜黄素对 HSC 细胞 Smad3 和 Smad7 蛋白表达的
影响 ( ± = 5x s , n )
Table 3 Effect of curcumin on Smad3 and Smad7
protein expression of HSC ( ± = 5x s , n )
组别 C / (μmol·L−1) Smad3 Smad7
对照 － 7.67±0.50 2.37±0.32
姜 黄 20 6.36±0.25** 3.66±0.46**
40 4.70±0.56*** 4.92±0.51***
80 3.32±0.31*** 6.63±0.45***
与对照组比较：**P＜0.01 ***P＜0.001，下同
**P<0.01 ***P<0.001 vs control group, same as below
4 讨论
研究表明，在人和其他哺乳动物中只存在有
TGF-β1、2、3，其中 TGF-β1 是目前公认的最强的
致肝纤维化细胞因子之一。体内多种细胞如淋巴细
胞、巨噬细胞、血小板等均可合成分泌 TGF-β，而


A、B-对照组 C、D-姜黄素 20 μmol·L−1 组 E、F-姜黄素 40 μmol·L−1组 G、H-姜黄素 80 μmol·L−1 组
A and B-control group C and D-curcumin 20 μmol·L−1 group E and F-curcumin 40 μmol·L−1 group G and H-curcumin 80 μmol·L−1 group
图 1 姜黄素对 HSC 细胞 TGF-β1 (a)、TβRI (b)、TβRII (c)、Col-I (d) 和 Col-III (e) 表达的影响
Fig. 1 Effect of curcumin on expression of TGF-β1 (a), TβRI (b), TβRII (c), Col-I (d), and Col-III (e) in HSC
表 4 姜黄素对 HSC 细胞 TGF-β1、TβRI、TβRII、Col-I、Col-III mRNA 表达水平的影响 ( 3=± n , sx )
Table 4 Effect of curcumin on mRNA expression of TGF-β1, TβRI, TβRII, Col-I, and Col-III in HSC ( 3=± n , sx )
组别 C / (μmol·L−1) TGF-β1 TβRI TβRII Col-I Col-III
对照 － 0.835±0.007 0.463±0.006 0.557±0.004 0.583±0.005 0.573±0.004
姜黄素 20 0.783±0.004*** 0.442±0.005** 0.568±0.002 0.577±0.006 0.568±0.003
40 0.608±0.002*** 0.386±0.005*** 0.482±0.004*** 0.565±0.007** 0.535±0.004***
80 0.597±0.005*** 0.372±0.007*** 0.471±0.003*** 0.543±0.003*** 0.497±0.007***



1 000 bp
500 bp
200 bp
1 000 bp
500 bp
200 bp
1 000 bp
500 bp
200 bp
1 000 bp
500 bp
200 bp
H G F E D C B A H G F E D C B A
H G F E D C B A H G F E D C B A H G F E D C B A
1 000 bp
500 bp
200 bp
a
b
c
d
e
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在肝脏，它主要由激活的肝库普弗细胞与 HSC 生
成。TGF-β1 在纤维化的起始和持续发展中起关键作
用，主要表现在，促进 HSC 活化成肌成纤维细胞，
促进基质基因的表达，增加 I、III、IV 胶原量，抑
制基质降解和调节细胞周期，抑制肝细胞再生，诱
导肝细胞凋亡[10]。
TGF-β 必须与靶细胞表面高亲和力的受体
（TβR）结合后才能发挥生物学效应，人多种细胞表
面存在 3 种类型的 TβR（I、II、III），其结构相似，
分为膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（疏水氨基
酸富有区）和膜内区（信号传导区），I 和 II 型受体
跨膜区具有信号转导所必需的丝氨酸/苏氨酸蛋白
激酶活性。Smads 蛋白是 TGF-β信号转导通路中最
重要的胞内效应分子，没有 Smads 复合物生成，
TGF-β 无法诱导 HSC 转化及合成分泌胶原和其他
ECM[11]。依据 Smad 蛋白在 TGF-β家族中信号传导
的作用，可分为 3 类：（1）受体型 Smad（receptor-
regulated Smads）：Smad2、3，参与 TGF-β 与激活
素（activine）的信号转导。（2）共同型 Smad（common
mediate Smad）：Smad4，TGF-β信号转导途径的共
同通路。（3）抑制型 Smad（inhibitory Smad）：Smad6、
7，可拮抗受体激活的 Smad 蛋白介导的信号传导，
形成控制 TGF-β 反应的负反馈环路。基本的
TGF-β1/Smad 信号转导系统是：TGF-β1 信号转导
首先是 TGF-β 配体结合到细胞表面的 TβRII，再激
活 TβRI 的丝氨酸/苏氨酸激酶区从而活化 TβRI，形
成异源三聚体，TβRI 再磷酸化而激活 Smad2、3 蛋
白，激活的 Smad2、3 蛋白才能与 Smad4 形成活性
的转录复合物进入核内，从而将信号从胞质转导到
细胞核，调节目的基因的转录[12]，如与胶原基因启
动子结合，促进胶原合成。Smad6、7 是细胞中 TβRI
型受体丝氨酸/苏氨酸激酶的拮抗蛋白，能牢固的与
TβRI 型受体结合，使之无法将 Smad2、3 磷酸化而
阻断信号转导过程，抑制型 Smad 在 TGF-β信号转
导中构成负反馈调节环路[13]。
研究证实，可溶性 TβRII 受体（soluble TGF-β
type II receptor，STR）能显著抑制肝纤维化大鼠 III
型胶原mRNA的表达，亦能显著抑制TGF-β1、TβRII
蛋白和基因的表达，表明 STR 能抑制 TGF-β 和具
有抗肝纤维化的作用[14]。本实验结果发现，HSC 表
达 TGF-β1、TβRI、TβRII mRNA 强烈，I、III 型胶
原 mRNA 较强。经姜黄素干预后，HSC 增殖受到
抑制，细胞凋亡增加，对 HSC 表达 TGF-β1、TβRI、
TβRII mRNA 有明显的抑制作用，对基质基因如 I、
III 胶原 mRNA 的表达也有明显抑制效果；免疫组化
结果显示姜黄素能下调 Smad3 在 HSC 的表达，提高
Smad7 的表达，表明姜黄素能有效抑制 TGF-β1 及细
胞内信号在 HSC 中的表达，阻止其促肝纤维化效应。
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