全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 12 期 2012 年 12 月

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制备方法和工艺对姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球体外性质的影响
唐 勤，孙晓辉，陈 毫，徐晓玉，张继芬*
西南大学药学院 重庆市药效评价工程技术研究中心，重庆 400715
摘 要：目的 为提高姜黄素的口服吸收，研制姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球，优选其制备方法和工艺。方法 分别采用
离子凝聚法（滴入法、注入法）和乳化交联法制备姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球，考察工艺条件对微球载药量和释药速率
的影响，并对各方法制备的微球进行表征。结果 DSC、IR 和 SEM 证实，3 种方法制得的微球均具有良好的球形，姜黄素
仍以磷脂复合物的形式存在于壳聚糖微球中而并未解离。离子凝聚滴入法制备的微球载药量高达 5%以上，但粒径大，为
（1.11±0.08）mm；无突释效应，累积释药量平稳增加。离子凝聚注入法制备的微球粒径最小，为（16.19±4.91）μm，载药
量也达 5%以上；虽有较弱的突释效应，但释药最完全。乳化交联法制备的微球粒径居中，为（77.48±19.37）μm，但载药
量仅在 1%左右，且突释效应强，释药量最低。磷脂复合物并没有改变壳聚糖微球的释药规律，各微球的药物释放均符合
Weibull 分布。结论 离子凝聚注入法更适合制备姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球。
关键词：姜黄素；磷脂复合物；壳聚糖微球；离子凝聚法；乳化交联法
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)12 - 2377 - 09
Effects of preparation methods and technologies on in vitro characteristics
of curcumin-phospholipid complex-chitosan microspheres
TANG Qin, SUN Xiao-hui, CHEN Hao, XU Xiao-yu, ZHANG Ji-fen
The Engineering and Technology Center of Efficacy Evaluation in Chongqing, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest
University, Chongqing 400715, China
Abstract: Objective In order to improve the bioavailability of curcumin (Cur) after ig administration, the curcumin-phospholipid
complex-chitosan microspheres (Cur-PC-CMs) was developed and their preparation method and technology were optimized.
Methods The Cur-PC-CMs were prepared by ion gel method [dropping (D) and injection (I) methods] and emulsion (E)
cross-linking method. The effects of technological parameters on drug loading and releasing rate were compared. The microspheres
prepared by different methods were characterized. Results SEM, DSC, and IR verified that all Cur-PC-CMs prepared by the three
methods were spherical and Cur was distributed in CMs in the form of PC. The drug loading of Cur-PC-CMs prepared by ion gel
method (dropping method) was over 5%, but the size was as large as (1.11 ± 0.08) mm with no bursting release and the accumulative
release amount increased smoothly. The smallest microspheres were prepared by ion gel method (injection method), the size was
(16.19 ± 4.91) μm and drug loading was also over 5%. The Cur could be released totally with a weak bursting release. The
microspheres prepared by emulsion cross-linking method had middle size with (77.48 ± 19.37) μm, while the drug loading was only
about 1%. The bursting release was strong but the release amount was the lowest. The release principals of CMs were not changed with
the existence of PC and all the drug release fitted to the Weibull distribution. Conclusion The ion gel method (injection method) is
more suitable to prepare PC in CMs loading Cur than the other methods.
Key words: curcumin (Cur); phospholipid complex (PC); chitosan microspheres (CMs); ion gel method; emulsion cross-linking method

姜黄素（curcumin，Cur）是姜科姜黄属姜黄
Curcumae Longae Rhizoma、莪术 Curcumae Rhizoma、
郁金Curcumae Radix等药材中提取的一种天然有效
成分，具有抗炎、抗菌、抗肝损伤、抗肿瘤、清除
自由基、调血脂、抗动脉粥样硬化等多种药理活性，
且安全性高、毒副作用小[1-3]。然而，姜黄素在酸性

收稿日期：2012-04-05
基金项目：重庆市自然科学基金（csct2011jjA0324）；重庆市卫生局中医药科技研究计划项目（2010-2-144）
作者简介：唐 勤（1988—），女，硕士研究生，研究方向为中药新药研发。E-mail: tangqin2010@yeah.net
*通讯作者 张继芬 Tel: (023)68251225 13452138166 E-mail: zhjf@swu.edu.cn
网络出版时间：2012-09-28 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20120928.1205.001.html
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和中性条件下难溶，碱性条件下易降解，对光、热、
强酸、强碱均不稳定，口服后大部分以原形排出体
外（约 89%），生物利用度极低，不足 1%[4-6]。这给
姜黄素的临床应用带来了很大难度。因此，有必要
进一步研制开发姜黄素的新剂型。
磷脂复合物是药物与磷脂按 1∶1 或 1∶2 的比
例，以共价键结合而成的一种药物载体，其磷脂能
促进药物更好地从亲水环境转移通过亲脂环境的肠
上皮细胞膜进入细胞，最后到达血液。已有研究证
实，磷脂复合物能将姜黄素的口服生物利用度提高
3.5 倍[7]。壳聚糖是一种天然带正电荷的多糖类高分
子物质，具有良好的生物黏附性，可延长药物在吸
收部位的滞留时间，同时其正电荷可与生物膜的负
电荷结合，打开消化道上皮间的紧密连接，促进药
物的口服吸收[8-9]。
鉴于姜黄素的口服生物利用度极低，磷脂复合
物[7]、自微乳给药系统[10]、壳聚糖纳米粒[11]、PLGA
纳米粒[12]等单一载体虽在一定程度上可提高生物
利用度，但往往仍难以达到临床要求。本课题组前
期研究已经证实，将磷脂类载体（脂质体）包裹于
壳聚糖微球中，形成的载脂质体壳聚糖微球，可融
合磷脂和壳聚糖的双重促吸收优势，较单一载体能
更好的促进药物的口服吸收[13]。但脂质体药载比
大，制得的载脂质体壳聚糖微球载药量低，不足 1%。
本研究拟构建一种磷脂复合物-壳聚糖微球
（PC-CM）新型药物载体，能融合磷脂复合物和壳
聚糖的双重促吸收作用，较单一载体更能显著提高
姜黄素的口服吸收。通过考察微球制备方法和工艺
对粒径、载药量、释药速率和微观结构的影响，制
备出了载药量高于 5%、结构完整、释药较完全的
姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球（Cur-PC-CM），为
其体内研究奠定了基础。
1 仪器与材料
梅特勒-托利多 EL2046 型电子天平（上海精
天）；D101—S 型磁力搅拌器（江苏省金坛市荣华
仪器制造有限公司）；超声波细胞粉碎机（宁波新芝
生物科技股份有限公司）；UV3100 紫外（天美科
技）；ZS90 纳米粒度及 Zeta 电位仪、Mastersizer 2000
激光粒度分析仪（英国 Malvern 公司）；200PC 热分
析仪（德国 Netzsch 公司）；Spectrum GX 红外光谱
分析仪（美国 PE 公司）；D800—LS 智能溶出试验
仪（天大天发科技有限公司）。
姜黄素（质量分数＞95%，杭州绿天生物科技
有限公司，批号 080321）；大豆磷脂（PC，质量分
数＞90%，上海太伟药业有限公司，批号 100819）；
胆固醇（广州天马精细化工厂，批号 050531）；壳
聚糖（脱乙酰度 93.2%，黏度 300 mPa·s，金湖甲壳
制品有限公司）；其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 姜黄素的测定[14]
2.1.1 紫外扫描 配制一定质量浓度的壳聚糖溶
液、大豆磷脂溶液和姜黄素溶液，分别在 200～600
nm 进行紫外扫描，结果可知，姜黄素在 420 nm 处
有最大吸收，而壳聚糖、大豆磷脂在 370～500 nm
内均无吸收，故采用分光光度法于 420 nm 处测定
姜黄素的量。
2.1.2 线性关系考察 分别以甲醇和 0.5%聚山梨
酯 80 为溶剂制备回归曲线。精密称取姜黄素 3.00
mg，定容至 100 mL，得质量浓度为 30.0 μg/mL 的
储备液。精密吸取 2.0、1.0、0.5、0.1、0.05 mL 储
备液，定容至 10 mL，得不同质量浓度的姜黄素对
照品溶液，420 nm 测定吸光度（A）值。姜黄素在
0.15～6.00 μg/mL，其 A 值与甲醇溶液或 0.5%聚山
梨酯 80 溶液的质量浓度均呈线性关系，回归方程分
别为 A＝0.159 8 C＋0.001 6，r＝0.999 9；A＝0.148 9
C＋0.002 0，r＝0.999 9。
2.2 姜黄素-磷脂复合物（Cur-PC）的制备
采用改良的溶剂挥发法制备 Cur-PC：将姜黄素
与 PC 按 1∶1 的物质的量比溶于适量无水乙醇中，
50 ℃水浴搅拌 2 h 后匀速注入到 2%醋酸溶液中，
继续水浴搅拌除尽乙醇，探头超声，即得。4 ℃，
30 000 r/min 离心 2 h 分离游离药物，计算包封率，
得 Cur-PC 分散液的平均包封率为（90.81±1.32）%
（n＝3）。将水分散液稀释后直接用纳米粒度及 Zeta
电位仪测定粒径和 Zeta 电位，得 Cur-PC 分散液的
平均粒径为（91.69±12.261）nm（n＝3），平均 Zeta
电位为（−13.73±4.37）mV（n＝3）。
包封率＝(投药量－游离药物量) / 投药量
2.3 Cur-PC-CM 的制备
2.3.1 离子凝聚滴入法 Cur-PC 分散液中加入一
定量的壳聚糖，溶解后慢速搅拌下滴入到一定质量
浓度的三聚磷酸钠（TPP）溶液中（针头在液面以
上）。滴加完毕后，静置固化一定时间，收集微球，
37 ℃干燥，得 Cur-PC-CMD。工艺条件见表 1。
2.3.2 乳化交联法 Cur-PC 分散液中加入一定量的
壳聚糖，溶解后作水相。水相逐滴加入到含 2%乳化
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表 1 离子凝聚滴入法的制备工艺和载药量 (n＝3)
Table 1 Technologies and drug loading of microspheres
prepared by ion gel dropping method (n＝3)
试验号
Cur-PC /
(mg·mL−1)
壳聚糖 /
%
TPP /
%
载药量 / %
F0 1.33 2.0 3.0 3.281±0.499
F1 4.00 3.0 3.0 5.800±1.127
F2 1.33 3.0 3.0 2.083±0.220
F3 0.44 3.0 3.0 0.845±0.052
F4 0.33 3.0 3.0 0.671±0.057
F5 1.33 2.0 3.0 3.000±0.170
F6 1.33 2.5 3.0 2.459±0.190
F7 1.33 3.5 3.0 2.045±0.173
F8 4.00 3.0 1.5 5.819±0.051
F9 4.00 3.0 6.0 6.199±0.306
F10 4.00 3.0 9.0 5.280±0.267
F0 为 Cur-CMD；F1～F4 比较 Cur-PC 质量浓度的影响；F2、F5～F7
比较壳聚糖质量浓度的影响；F1、F8～F10 比较 TPP 质量浓度的影响
F0: Cur-CMD; the effect of Cur-PC concentration was compared by
F1—F4; the effect of chitosan concentration was compared by F2 and F5—
F7; the effect of TPP concentration was compared by F1 and F8—F10

剂（聚山梨酯 80-司盘 80 1∶1）的正己烷-二甲硅油
（1∶1）油相中，搅拌乳化 1 h 后，逐滴加入 25%戊
二醛，继续搅拌 30 min，静置，抽滤收集微球，用
少量纯化水洗涤后 37 ℃干燥，得 Cur-PC-CME。工
艺条件见表 2。
2.3.3 离子凝聚注入法 Cur-PC 分散液中加入一
定量的壳聚糖，溶解后高速搅拌下注入到一定浓度
的 TPP 溶液中（针头在液面以下）。注入完毕后，继
续搅拌一定时间，抽滤收集微球，用少量纯化水洗
涤后 37 ℃干燥，得 Cur-PC-CMI。工艺条件见表 3。
用 Cur 直接分散于 2%醋酸中的混悬液代替
Cur-PC 分散液，同法操作，可制备姜黄素壳聚糖微
球（Cur-CM）。
2.4 微球的制备方法比较
2.4.1 微球的载药量 取微球适量研细，精密称取
细粉适量（W），加 0.1 mol/L 盐酸 5 mL，探头超声。
立即取超声后的混悬液 1 mL，甲醇定容至 10 mL。
样品用 0.45 μm 微孔滤膜滤过后，按“2.1”项方法
测定药物的量（C），计算载药量（DL）。
DL＝C×10×5 / W
3 种方法制备 Cur-PC-CM 的工艺条件和载药量
分别见表 1～3。整体而言，Cur-PC-CME 载药量明
显低于 Cur-PC-CMD 和 Cur-PC-CMI。降低 Cur-PC
表 2 乳化交联法的制备工艺和载药量 (n＝3)
Table 2 Technologies and drug loading of microspheres
prepared by emulsion cross-linking method
(n＝3)
试验号 Cur-PC /
(mg·mL−1)
壳聚
糖 /%
25%戊二醛 /
(mL·mg−1)
载药量 / %
F0 1.33 2.0 1.2 0.529±0.043
F1 2.67 2.0 1.2 0.996±0.074
F2 1.33 2.0 1.2 0.503±0.007
F3 0.44 2.0 1.2 0.413±0.014
F4 0.33 2.0 1.2 0.352±0.001
F5 1.33 1.0 1.2 0.707±0.012
F6 1.33 1.5 1.2 0.581±0.016
F7 1.33 2.5 1.2 0.498±0.024
F8 2.67 2.0 0.4 1.651±0.233
F9 2.67 2.0 1.6 0.546±0.040
F10 2.67 2.0 2.4 0.542±0.021
F0 为 Cur-CME；F1～F4 比较 Cur-PC 质量浓度的影响；F2、F5～
F7 比较壳聚糖质量浓度的影响；F1、F8～F10 比较交联剂戊二醛用量的
影响
F0: Cur-CME; the effect of Cur-PC concentration was compared by
F1—F4; the effect of chitosan concentration was compared by F2 and F5—
F7; the effect of glutaral concentration was compared by F1 and F8—F10
表 3 离子凝聚注入法的制备工艺和载药量 (n＝3)
Table 3 Technologies and drug loading of microspheres
prepared by ion gel injection method (n＝3)
试验号 Cur-PC /
(mg∙mL−1)
壳聚糖 /
%
TPP /
%
载药量 / %
F0 0.133 0.2 0.3 5.386±0.482
F1 0.400 0.2 0.3 8.317±0.355
F2 0.200 0.2 0.3 4.677±0.133
F3 0.133 0.2 0.3 2.867±0.023
F4 0.067 0.2 0.3 1.600±0.131
F5 0.133 0.1 0.3 5.108±0.129
F6 0.133 0.5 0.3 1.293±0.055
F7 0.133 1.0 0.3 0.611±0.008
F8 0.200 0.5 0.3 1.912±0.029
F9 0.200 0.5 1.0 1.927±0.106
F10 0.200 0.5 1.5 1.993±0.142
F11 0.200 0.5 2.0 1.874±0.014
F0 为 Cur-CMI；F1～F4 比较 Cur-PC 质量浓度的影响；F3、F5～F7
比较壳聚糖质量浓度的影响；F8～F11 为比较 TPP 质量浓度的影响
F0: Cur-CMI; the effect of Cur-PC concentration was compared by
F1—F4; the effect of chitosan concentration was compared by F3 and F5—
F7; the effect of TPP concentration was compared by F8—F11

的质量浓度或增加壳聚糖的质量浓度，载药量降低，
且载药量与 Cur-PC 和壳聚糖的质量浓度比呈线性
关系（F2～F7），线性方程：Cur-PC-CMD Y＝4.190 9
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X＋0.259 6（r＝0.994 6）；Cur-PC-CME Y＝0.284 2
X＋0.329（r＝0.989 9）；Cur-PC-CMI Y＝4.003 2 X＋
0.233 7（r＝0.994 6）。就离子凝聚法而言，无论是
滴入还是注入，TPP 质量浓度对载药量的影响都很
小，仅在较高质量浓度时载药量略有降低；而乳化
交联法中，减少戊二醛的用量，载药量明显升高。
2.4.2 微球的粒径 随机取 Cur-PC-CMD 50 粒，用
游标卡尺测定其粒径，计算平均粒径为（1.11±0.08）
mm；Cur-PC-CME和 Cur-PC-CMI则是用水分散后，
激光粒度分析仪测定粒径，Cur-PC-CME的平均粒径
为（77.48±19.37）μm，Cur-PC-CMI的平均粒径为
（16.19±4.91）μm。
2.4.3 微球的形态 扫描电镜观察微球表面形态，
结果见图 1。由图可知，3 种方法制备的微球均具有
完整的球形，但表面结构存在差异：Cur-PC-CMD
表面有很多致密的褶皱；Cur-PC-CME 表面不够光
滑，有较多黏附物；而 Cur-PC-CMI表面疏松多孔。
2.4.4 差热分析（DSC） 各微球研成细粉后进行
DSC 分析。工作条件：升温范围 30～300 ℃；升温
速率 30 /min℃ ；参比物为空铝坩埚；气氛为氮气（质
量分数为 99.99%）。各方法制备的 Cur-PC-CM 的
DSC 图谱见图 2。从 DSC 图谱可以看出，姜黄素在
176.7 ℃时有明显的吸热峰。图 2-A 中，姜黄素-壳
聚糖微球（Cur-CM）与机械混合物分别在 166.5、
167.1 ℃有微弱的吸热峰；图 2-C 中，Cur-CM 与机
械混合物分别在 170.5、160.0 ℃有微弱的吸热峰，
较姜黄素原料药略有降低；而图 2-A、C 中的 Cur-
PC-CM在相应温度处均无吸热峰出现。图2-B显示，
乳化交联法制备的微球，仅机械混合物在 182 ℃有
微弱的吸热峰，而 Cur-CM 和 Cur-PC-CM 在相应温

图 1 离子凝聚滴入法 (A)、乳化交联法 (B) 和离子凝聚注入法 (C) 制备的各微球的扫描电镜图谱
Fig. 1 SEM of microspheres prepared by ion gel dropping (A), emulsion cross-linking (B), and ion gel injection (C) methods




a-姜黄素 b-空白微球 c-姜黄素-壳聚糖微球 d-空白微球与姜黄素的机械混合物 e-姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球
a-Cur b-blank microspheres c-Cur-CMs d-mixture of blank microspheres and Cur e-Cur-PC-CMs

图 2 离子凝聚滴入法 (A)、乳化交联法 (B) 和离子凝聚注入法 (C) 制备的各微球的 DSC 图谱
Fig. 2 DSC of microspheres prepared by ion gel dropping (A), emulsion cross-linking (B), and ion gel injection (C) methods
A B C
A B C
0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300
T / ℃
a
b
c
d
e
a
b
c
d
e
a
b
c
d
e
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度处均无吸热峰出现。
2.4.5 红外光谱（IR）分析 各微球研成细粉后进
行 IR 分析。光谱采集：室温，扫描范围 4 000～400
cm−1，分辨率 4 cm−1，扫描次数 50 次。各方法制备
的 Cur-PC-CM 的 IR 图谱见图 3，主要的光谱数据
见表 4。
图 3-A 中，空白微球、Cur-CM 和机械混合物
在 2 360 cm−1 附近和 1 631、1 603 cm−1附近均有吸
收峰，且强度相似，与 Cur-PC-CMD有明显差别，后
者在 2 360、1 603 cm−1 附近无吸收峰；Cur-CM 在
1 511.88、1 276.42 cm−1，机械混合物在 1 276.28 cm−1
有姜黄素的特征吸收峰，而空白微球和 Cur-PC-CMD
均无。由此证实，Cur-CM 中有姜黄素原药存在，而
在 Cur-PC-CMD 中，姜黄素未从磷脂复合物中解离
出来。
图 3-B 中，空白微球、Cur-CM 和机械混合物
在 2 927、2 868、1 512 cm−1 附近均有吸收峰，且强
度相似，而 Cur-PC-CME仅在 2 926 cm−1 有吸收峰，
2 868、1 512 cm−1处吸收峰消失；Cur-CM在1 401.49
cm−1 有姜黄素的吸收峰（1 400.61 cm−1），机械混合
物出现在 1 404.26 cm−1 处，向高波数移动了 3.5 个
单位，而空白微球和 Cur-PC-CME均无。由此证实，
在 Cur-PC-CME 中，姜黄素未从磷脂复合物中解离
出来，而是以复合物的形式分布于壳聚糖微球中。
图 3-C 各样品的吸收峰位和强度与图 3-A 无明
显差别，说明离子凝聚法制备 Cur-PC-CM，注入或
是滴入对微球中各组分间的作用无明显影响。
2.5 Cur-PC-CM 的体外释放
2.5.1 累积释药率的测定 称取一定量（M）的微
球，置于 10 mL 0.5%聚山梨酯 80 中，37 ℃恒温振
荡，于 0.5、1、2、3、5、8、10、12、24、32、48 h
取出，3 000 r/min 离心 10 min，更换全部释放介质。
直接测定介质中药物的量（Cn），必要时可用 0.5%
聚山梨酯 80 稀释，按下式计算各时间点的累积释药
率（Qn）。
Qn＝(
0.5
n
i=
∑ ×10Cn) / (M×DL)
2.5.2 Cur-PC 质量浓度对姜黄素释放的影响 从
图 4 可以看出：（1）整体而言，Cur-PC-CMI的释药
速率快于 Cur-PC-CMD，快于 Cur-PC-CME；Cur-PC-



a-姜黄素 b-空白微球 c-姜黄素壳聚糖微球 d-空白微球与姜黄素的机械混合物 e-姜黄素-磷脂复合物-壳聚糖微球
a-Cur b-blank microspheres c-Cur-CMs d-mixture of blank microspheres and Cur e-Cur-PC-CMs

图 3 离子凝聚滴入法 (A)、乳化交联法 (B) 和离子凝聚注入法 (C) 制备的各微球的 IR 图谱
Fig. 3 IR spectra of microspheres prepared by ion gel dropping (A), emulsion cross-linking (B),
and ion gel injection (C) methods
4 000 3 000 2 000 1 000 4 000 3 000 2 000 1 000 4 000 3 000 2 000 1 000
波数 / cm−1
A B C
a
b
c
d
e
a
b
c
d
e
a
b
c
d
e
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表 4 各方法制备的 Cur-PC-CMs 的 IR 图谱数据
Table 4 IR spectral data of Cur-PC-CMs prepared by different methods
波数 / cm−1
样 品
离子凝聚滴入法 乳化交联法 离子凝聚注入法
姜黄素 3 412.73、3 129.30、1 626.98、1 602.69、1 510.09、1 400.61、1 278.04、1 232.72、1 204.07、
1 145.20、1 209.47
空白微球 3 424.85、2 659.20、2 360.17、
1 631.07、1 604.54、1 385.00、
1 350.43、1 100.59
3 420.10、2 928.38、2 868.91、
2 659.18、2 360.58、1 630.93、
1 511.67、1 384.76、1 350.43、
1 250.21、1 115.95
3 424.58、2 659.21、2 360.07、
1 631.01、1 604.24、1 385.41、
1 350.47、1 100.46
空白微球和姜黄
素的机械混
合物
3 420.69、2 659.38、2 360.86、
1 630.84、1 602.53、1 511.88、
1 407.57、1 385.34、1 349.70、
1 276.42、1 233.41、1 206.28、
1 150.69
3 419.06、2 927.43、2 867.88、
2 659.82、2 359.64、1 630.58、
1 513.20、1 401.49、1 384.73、
1 350.50、1 250.47、1 118.51
3 420.61、2 659.28、2 360.12、
1 630.80、1 602.33、1 511.81、
1 407.54、1 385.04、1 349.20、
1 276.12、1 233.47、1 206.27、
1 150.60
Cur-CM 3 421.25、2 658.58、2 360.75、
1 630.99、1 603.79、1 385.11、
1 350.09、1 276.28、1 117.28
3 422.07、2 927.08、2 869.23、
2 659.03、2 360.65、1 630.94、
1 512.05、1 404.26、1 384.73、
1 350.64、1 250.11、1 117.35
3 425.33、2 658.60、1 631.09、
1 605.45、1 385.19、1 349.87、
1 272.61、1 106.25
Cur-PC-CM 3 422.71、2 659.63、1 631.17、
1 399.93、1 385.14、1 350.22、
1 098.98
3 417.93、2 926.82、2 657.64、
2 359.22、1 631.04、1 384.84、
1 350.65、1 113.74
3 423.57、2 658.71、1 631.12、
1 399.88、1 385.20、1 349.96、
1 094.98




A-离子凝聚滴入法 B-乳化交联法 C-离子凝聚注入法
A-ion gel dropping method B-emulsion cross-linking method C-ion gel injection method
图 4 Cur-PC 质量浓度对姜黄素释放的影响 (n＝3)
Fig. 4 Effects of Cur-PC concentration on Cur releasing (n＝3)

CMD的释药呈平稳递增趋势，而 Cur-PC-CMI 12 h
后的释药缓慢，Cur-PC-CME 12 h 后几乎不再释药；
（2）3 种方法下，减小 Cur-PC 的质量浓度，姜黄素
的释放速率均减慢；（3）Cur-PC 质量浓度对姜黄素
释放的影响在乳化交联法中体现最明显，Cur-PC 质
量浓度从 2.67 mg/mL 降至 0.33 mg/mL 时，48 h 的
累积释药率（Q48）从 28.50%降至 4.06%；就离子
凝聚法而言，其影响相对小些，滴入法 Cur-PC 质
量浓度从 4.00 mg/mL 降至 0.33 mg/mL 时，Q48从
68.67%降至 49.42%，注入法 Cur-PC 质量浓度从
0.400 mg/mL 降至 0.067 mg/mL 时，Q48 从 101.29%
降至 77.73%；（4）与直接将药物载入壳聚糖微球中
比较，先将药物制备成磷脂复合物再载入壳聚糖微
球中，药物的释放速率减慢：乳化交联法非常明显，
2、12、48 h 的 Qn 分别从 29.71%降至 12.48%，从
46.62%降至 19.82%，从 50.94%降至 22.62%（比较
F0 和 F2）；离子凝聚法（注入法）也有所降低，2、
12、48 h 的 Qn 分别从 53.40%降至 39.93%，从
F1
F2
F3
F4
0 10 20 30 40 50
70
60
50
40
30
20
10
0
Q
n /
%

F0
F1
F2
F3
F4
50
40
30
20
10
0
Q
n /
%

0 10 20 30 40 50
t / h
0 10 20 30 40 50
F0
F1
F2
F3
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100
80
60
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0
Q
n /
%

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81.26%降至 68.78%，从 101.28%降至 88.35%（比
较 F0 和 F3）。
2.5.3 壳聚糖质量浓度对姜黄素释放的影响 从图
5 可以看出：（1）整体而言，Cur-PC-CMI的释药速
率快于 Cur-PC-CMD 和 Cur-PC-CME，且 Cur-PC-
CMI和 Cur-PC-CME的突释效应很强；（2）3 种方法
下，增加壳聚糖的质量浓度，姜黄素的释放速率均
减慢；（3）在允许的范围内，壳聚糖质量浓度对释
放速率的影响程度与制备方法有关：Cur-PC-CME的
壳聚糖质量浓度从 1.0%增至 2.5%，Q48 从 36.23%
降至 13.54%；Cur-PC-CMD 的壳聚糖质量浓度从
2.0%增至 3.5%，Q48 从 73.00%降至 56.85%；Cur-PC-
CMI 的壳聚糖质量浓度从 0.1%增至 1.0%，Q48 从
98.26%降至 68.23%；（4）就离子凝聚法（滴入法）
而言，药物制备成磷脂复合物后，从壳聚糖微球中
的释放速率仅略有减慢：2、12、48 h 的 Qn 分别从
18.10%降至 16.86%，从 48.40%降至 45.92%，从
77.52%降至 73.00%（比较 F0 和 F5）。
2.5.4 固化剂质量浓度/用量对姜黄素释放的影响
从图 6 中可以看出，离子凝聚法制备微球，固化剂
TPP 的质量浓度对药物的释放影响较小；而对乳化
交联法而言，增加固化剂戊二醛的用量，姜黄素的
释放速率减慢。
2.5.5 释放曲线拟合 分别用Zero-order方程、First-
order方程、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程、Hixson-
Crowell 方程、Baker-Lonsdale 方程和 Weibull 分布
对 Cur-CMs 和 Cur-PC-CMs 的释放曲线进行拟合，
各释放曲线均最符合Weibull分布，拟合方程见表 5。
3 讨论
3.1 载药量
就制备方法而言，离子凝聚法制备的 Cur-PC-
CM 载药量明显高于乳化交联法，前者可高达 5%以
上，后者仅约 1%。就工艺条件而言，磷脂复合物
与壳聚糖的用量比对载药量有很大影响，且呈线性
关系。滴入法的线性方程与注入法相近，说明滴入
或是注入对载药量影响不大。固化剂 TPP 浓度对载




A-离子凝聚滴入法 B-乳化交联法 C-离子凝聚注入法
A-ion gel dropping method B-emulsion cross-linking method C-ion gel injection method

图 5 壳聚糖浓度对姜黄素释放的影响 (n＝3)
Fig. 5 Effects of chitosan concentration on Cur releasing (n＝3)




A-离子凝聚滴入法 B-乳化交联法 C-离子凝聚注入法
A-ion gel dropping method B-emulsion cross-linking method C-ion gel injection method

图 6 固化剂质量浓度和用量对姜黄素释放的影响 (n＝3)
Fig. 6 Effects of amount and concentration of curing agent on Cur releasing (n＝3)
F0
F5
F6
F2
F7
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Q
n /
%

0 10 20 30 40 50
F5
F6
F2
F7
40
30
20
10
0
100
80
60
40
20
0
Q
n /
%

Q
n /
%

0 10 20 30 40 500 10 20 30 40 50
t / h
F5
F3
F6
F7A B C
F8
F1
F9
F10
F8
F1
F0
F10
F8
F9
F10
F11
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
t / h
0 10 20 30 40 50
Q
n /
%

Q
n /
%

Q
n /
%

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50
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40
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20
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0
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80
70
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50
40
30
20
10
0
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表 5 各微球体外释放曲线的拟合方程
Table 5 Fitting equations of in vitro releasing curves of microspheres
制备方法 模 型 Cur-CMs Cur-PC-CMs
Zero-order F0：F＝16.368＋1.569 t，r＝0.910 7 F5：F＝14.666＋1.503 t，r＝0.911 1
First-order F0：ln(1－Q)＝−0.040 t－0.095 2，r＝0.976 2 F5：ln(1－Q)＝−0.035 t－0.086 5，r＝0.972 5
Higuchi F0：Q＝1.969＋12.021 t1/2，r＝0.988 3 F5：Q＝0.889＋11.508 t1/2，r＝0.987 2
Ritger-Peppas F0：F＝14.921 t0.443，r＝0.991 5 F5：F＝13.385 t0.458，r＝0.989 3
Hixson-Crowell F0：(1－Q)1/3＝0.961－0.01 t，r＝0.960 5 F5：(1－Q)1/3＝0.964 5－0.090 t，r＝0.970 8
Baker-Lonsdale F0：3/2 [1－(1－Q)2/3]－Q＝0.004 t＋0.002，
r＝0.997 2
F5：3/2[1－(1－Q)2/3]－Q＝0.003 t－0.001，
r＝0.991 0
离子凝聚
滴入法
Weibul F0：ln[−ln(1－Q)]＝0.693 lnt－2.137，
r＝0.997 5
F5：ln[−ln(1－Q)]＝0.711 lnt－2.318，
r＝0.994 5
Zero-order F0：F＝26.596＋0.703 t，r＝0.687 7 F2：F＝11.283＋0.319 t，r＝0.732 7
First-order F0：ln(1－Q)＝−0.014 t－0.288 7，r＝0.733 3 F2：ln(1－Q)＝−0.004 t－1.116，r＝0.746 1
Higuchi F0：Q＝18.250＋6.062 t1/2，r＝0.863 4 F2：Q＝7.652＋2.695 t1/2，r＝0.894 5
Ritger-Peppas F0：F＝25.852 t0.199，r＝0.950 6 F2：F＝11.045 t0.204，r＝0.972 8
Hixson-Crowell F0：(1－Q)1/3＝0.898－0.004 t，r＝0.717 6 F2：(1－Q)1/3＝0.969－0.001 t，r＝0.741 6
Baker-Lonsdale F0：3/2[1－(1－Q)2/3]－Q＝0.002 t＋0.009，
r＝0.793 4
F2：3/2[1－(1－Q)2/3]－Q＝0.001 t＋0.006，
r＝0.811 4
乳化交联法
Weibul F0：ln[−ln(1－Q)]＝0.307 lnt－1.335，
r＝0.951 3
F2：ln[−ln(1－Q)]＝0.256 lnt－2.222，
r＝0.973 6
Zero-order F0：F＝46.054＋1.466 t，r＝0.774 5 F3：F＝36.025＋1.373 t，r＝0.816 1
First-order F0：ln(1－Q)＝−0.304 t，r＝0.912 1 F3：ln(1－Q)＝−0.073 t－0.269，r＝0.935 0
Higuchi F0：Q＝30.160＋12.103 t1/2，r＝0.918 6 F3：Q＝21.731＋11.123 t1/2，r＝0.950 2
Ritger-Peppas F0：F＝45.249 t0.218，r＝0.987 3 F3：F＝34.151 t0.257，r＝0.984 3
Hixson-Crowell F0：(1－Q)1/3＝0.882－0.027 t，r＝0.926 3 F3：(1－Q)1/3＝0.903－0.016 t，r＝0.905 8
Baker-Lonsdale F0：3/2[1－(1－Q)2/3]－Q＝0.01 t＋0.019，
r＝0.914 2
F3：3/2[1－(1－Q)2/3]－Q＝0.009 t＋0.003，
r＝0.956 5
离子凝聚
注入法
Weibul F0：ln[−ln(1－Q)]＝0.474 lnt－0.625，
r＝0.999 0
F3：ln[−ln(1－Q)]＝0.458 lnt－1.008，
r＝0.997 5

药量的影响很小而戊二醛用量对载药量影响较大，
说明固化方式是影响壳聚糖微球载药量的另一重要
因素。
在药物质量浓度和其他条件相同的情况下，离
子凝聚滴入法和乳化交联法制备的Cur-PC-CM载药
量略低于 Cur-CM，离子凝聚注入法制备的 Cur-PC-
CM 则是明显低于 Cur-CM。
3.2 结构表征
3 种方法制备的微球粒径差异很大：Cur-PC-
CMD、Cur-PC-CME 和 Cur-PC-CMI 的粒径分别为
1.13 mm、77.48 μm 和 16.19 μm，但均为完整的球
形。扫描电镜结果显示，3 种方法制备的微球均具
有完整的球形，但表面结构存在差异：Cur-PC-CMD
表面有很多致密的褶皱，这是由于干燥过程中水分
蒸发，微球表面收缩而成，但未有缺损状况。Cur-PC-
CME表面不够光滑，凹凸不平，且有较多黏附物。
Cur-PC-CMI 表面可见到 TPP 细小结晶与壳聚糖交
联固化而形成的疏松多孔结构。正是这种结构上的
差异，导致了释药速率的不同。
DSC 和 IR 图谱显示，制备方法对姜黄素在壳
聚糖微球中的存在形式可能有影响：离子凝聚法制
备的 Cur-CM，能看到较明显的姜黄素吸收峰，说
明姜黄素仍以微晶状态分布于壳聚糖微球中；而乳
化交联法制备的 Cur-CM，姜黄素吸收峰消失，说
明该制备方法可能改变了姜黄素的形态，以无定形
状态存在。3 种方法制备的 Cur-PC-CM 的 DSC 和
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 12 期 2012 年 12 月

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IR 图谱中均无姜黄素吸收峰，说明在微球的制备过
程中，Cur-PC 并未解离，仍保持复合状态。也就是
说，Cur-PC 是以完整的复合形式分布在壳聚糖微球
中，Cur-PC-CM 制备良好。
3.3 体外释放
整体而言，乳化交联法制备的微球突释效应最
强，这可能与部分 Cur-PC 未包入微球而粘附于表
面有关；12 h 后释放很缓慢，且难以释放完全，说
明戊二醛的交联固化效果强于 TPP，对药物释放有
很强的阻滞作用。离子凝聚注入法制备的微球释药
最多，但也存在一定的突释效应，这可能与其疏松
多孔结构有关。离子凝聚滴入法制备的微球无突释
效应，药物释放始终平缓增加，但最终释放量略低
于注入法。
3 种方法制备的微球体外释药均符合 Weibull
分布：Mt/M∞＝1－exp（−atb）。Cur-CMD 和 Cur-PC-
CMD、Cur-CME和 Cur-PC-CME、Cur-CMI和 Cur-PC-
CMI的 b 值分别为 0.693 和 0.711、0.307 和 0.256、
0.474 和 0.458。根据文献报道[15]，离子凝聚滴入法
制备的微球，0.69＜b＜0.75，释放机制为正常
Euclidian 空间内的扩散；乳化交联法制备的微球，
b＜0.35，释放机制为高度无序空间内的扩散；离子
凝聚注入法制备的微球，0.36＜b＜0.69，释放机制
为不规则碎片形或无序基质中的扩散。同时，各方
法的壳聚糖微球和磷脂复合物-壳聚糖微球的 b 值
在同一范围内，说明磷脂复合物的存在并没有改变
壳聚糖微球的释药机制。
3种方法制备的磷脂复合物-壳聚糖微球在粒径
和体外药物释放方面存在较大差异。这种差异是否
会导致体内药物吸收速率和吸收量的不同，有待体
内药动学研究证实。
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