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Preliminary study on serum pharmacochemistry of petroleum ether fraction in ethanol extract from Xiaoyao Powder based on UPLC-PDA

基于UPLC-PDA法逍遥散乙醇提取物的石油醚萃取物血清药物化学初探



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44卷 第 20期 2013年 10月

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基于 UPLC-PDA 法逍遥散乙醇提取物的石油醚萃取物血清药物化学初探
刘佳丽 1, 2,杨 岚 1, 2,崔 杰 1, 2,郭秉荣 1, 2,秦雪梅 1,高晓霞 1*
1. 山西大学 中医药现代研究中心,山西 太原 030006
2. 山西大学化学化工学院,山西 太原 030006
摘 要:目的 明确大鼠 ig 给予逍遥散乙醇提取物的石油醚萃取物(XYP-A)后血清中移行成分的归属与结构。方法 建
立大鼠 ig给予 XYP-A后血清中移行成分的 UPLC-PDA色谱分析方法。对全方石油醚萃取物及柴胡(红柴胡)、当归、白术
各单方石油醚萃取物分别 ig 给予大鼠后血清样品色谱图进行比较,分析血清中移行成分的归属,通过与对照品比对,比较
保留时间、UV扫描图并结合文献数据对其定性。结果 大鼠 ig给予 XYP-A后,血清中共检测到 20个入血成分,其中 12
个为原形成分,分别来源于柴胡 9个、当归 2个、白术 1个,另外 8个为代谢产物,并指认了 4个原形成分,分别为藁本内
酯、白术内酯 II、2, 8, 10-十五烷三烯-4, 6-二炔-1-醇和柴胡炔醇。结论 所建立的方法可行,血中检测到的 20个移行成分
很可能是逍遥散体内直接作用物质,为阐明该方药效物质基础提供了依据。
关键词:逍遥散;血清药物化学;移行成分;代谢物;UPLC-PDA
中图分类号:R284.1 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2013)20 - 2816 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.20.006
Preliminary study on serum pharmacochemistry of petroleum ether fraction
in ethanol extract from Xiaoyao Powder based on UPLC-PDA
LIU Jia-li1, 2, YANG Lan1, 2, CUI Jie 1, 2, GUO Bing-rong1, 2, QIN Xue-mei1, GAO Xiao-xia1
1. Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China
2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Shanxi University, Taiyuan 030006, China
Abstract: Objective To study the adscription and identification of transitional constituents in serum of rats after ig administration of
petroleum ether fraction in ethanol extract from Xiaoyao Powder (XYP-A). Methods A UPLC-PDA method was established to
identify the active components in serum of rats after ig administration of XYP-A and the single preparations of Bupleuri Radix (BR)
Angelicae Sinensis Radix (ASR), and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (AMR). The transitional constituents were analyzed by
comparing the fingerprints of the serum samples in formula, the single preparations and reference substances, referring literature,
retention time, and UV scan spectra. Results Twenty components including 12 original components from XYP-A and eight
metabolites were detected in serum of rats after ig administration of XYP-A. The original components consisted nine derived from BR,
two from ASR, one from AMR, and the structures of ligustilide, atractylenolide II, 2, 8, 10-pentadecatriene-4, 6-diyne-1-ol (CH-1), and
bupleurynol (CH-2) were identified. Conclusion The method is successfully applied for the serum pharmacochemistry study in rats.
Twenty transitional constituents are absorbed into serum of rats and their metabolites may be the effective constituents of XYP-A acting
directly to the body, which could lay the foundation for the serum pharmacodynamic study.
Key words: petroleum ether fraction in ethanol extract from Xiaoyao Powder; serum pharmacochemistry; transitional constituents;
metabolites; UPLC-PDA

血清药物化学(serum pharmacochemistry,SPC)
的概念最早是由日本学者田代真一提出[1],在 1977
年,国内学者王喜军完善了此概念,称之中药血清
药物化学。中药血清药物化学的定义为以药物化学
的研究手段和方法为基础,综合运用多种现代技术,
分析鉴定中药口服血清中移行成分,研究其药效相
关性,确定中药药效物质基础并研究其体内过程的
应用学科[2]。现代药物基本上还是通过口服被吸收

收稿日期:2013-06-13
基金项目:国家自然科学基金项目(81001688);国际科技合作项目(2011DFA32630);“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09103201-035);
山西省基础研究青年科技研究基金(2011021007-1);山西省高等学校中青年拔尖创新人才支持计划资助项目
作者简介:刘佳丽,女,硕士研究生,研究方向为药动学研究。
*通信作者 高晓霞,女,副教授,研究方向为中药药物动力学与药效动力学相关性研究和中医药代谢组学研究。
Tel: (0351)7011202 E-mail: gaoxiaoxia@sxu.edu.cn
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进入血液,再由血液进行运输到达各个器官组织等
作用靶点,并且当药物达到一定血药浓度时,才能
起到相应的作用[3]。中药血清药物化学方法直接从
被吸收到体内的成分入手,包括了药物在体内的代
谢产物,而这些物质成分一定是有效物质基础或直
接就是有效成分[4]。进入血清中的移行成分最有可
能成为有效成分,但中药成分组成复杂,有效成分
量低,故建立血中移行成分的分析方法是基础。
逍遥散源自《太平惠民和剂局方》,由柴胡、当
归、白芍、白术、茯苓、炙甘草、干姜、薄荷 8味
药组成,具有疏肝解郁、健脾养血之功效,临床及
实验研究均显示该方有确切的抗抑郁作用[5-8],是治
疗抑郁症最常用的经典名方之一。本课题组前期对
逍遥散有效部位进行了体外和体内药理活性研究,
筛选出了石油醚活性部位,发现其在抗抑郁疗效方
面明显优于原复方,甚至超过了西药的活性[9]。但
进入体内后哪些成分起作用,药物作用机制等还不
清楚。本研究基于前期研究结果对逍遥散乙醇提取
物石油醚萃取物(XYP-A)进行血清药物化学研究,
对入血成分进行定性归属,为探讨其体内直接作用
物质及其量效-时效、代谢过程研究奠定基础。
1 实验材料
1.1 仪器
超高效液相色谱仪(Acquity UPLCTM PDA,美
国Waters),Sartorius电子分析天平(德国赛多利斯
Sartorius 有限公司),高速冷冻离心机(TGL—6,
长沙湘仪离心机有限公司),真空干燥箱(上海跃进
医疗器械厂),微量移液器(Thermo),氮吹仪装置
(实验室自制)。
1.2 试药与试剂
逍遥散组方中柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、
炙甘草、薄荷和干姜等药材饮片均购于山西省华阳
药业有限公司,所有药材经山西大学中医药现代研
究中心主任秦雪梅教授鉴定为正品,且均留样于山
西大学中医药现代研究中心。藁本内酯(质量分数≥
98.0%,批号 20111212)和白术内酯 II(质量分数≥
98.0%,批号 20101012)对照品购自上海顺勃生物
工程技术有限公司。2, 8, 10-十五烷三烯-4, 6-二炔-
1-醇(CH-1)和柴胡炔醇(CH-2)为实验室从柴胡
中分离自制[10],经 UV及 NMR进行结构鉴定质量
分数在 91%以上。
乌拉坦购自国药集团化学试剂有限公司。石油
醚、95%乙醇、甲醇、乙腈、乙醚和异丙醇均为分
析纯,购自北京化工厂;纯净水购自杭州娃哈哈集
团有限公司;HCl购自太原化兴化工运销有限公司;
色谱级甲醇和乙腈购自 Fisher Scientific(USA)。
1.3 实验动物
健康雄性 SD大鼠 16只,体质量(260±20)g,
购自北京维通利华实验动物技术有限公司,合格证
号 SCXK(京 2006-0008)。将大鼠置于昼夜节律光
照条件下,自由进食进水,饲养 7 d适应环境,每
天触摸动物以适应实验人员的操作。
2 实验方法
2.1 逍遥散 XYP-A 的制备
逍遥散复方配比为柴胡 30 g,当归 30 g,白芍
30 g,白术 30 g,茯苓 30 g,炙甘草 15 g,薄荷 10
g,干姜 10 g。取各药均适量,混匀,加 8倍量 95%
乙醇,回流提取 3 次,第 1、2 次每次 2 h,第 3
次 1 h,合并提取液,滤过,回收乙醇至无醇味,
加水分散,浓缩至浸膏,然后加入等体积的石油醚,
超声提取(每次 30 min,40 kHz,500 W),至萃
取液近乎无色,合并石油醚提取液,回收溶剂,浓
缩至浸膏,于真空干燥箱(60 ℃)中干燥,即得
XYP-A。
分别制备单味药柴胡、当归、白术乙醇提取物
的石油醚萃取物,同上述操作步骤。
2.2 对照品溶液的制备
各称取 CH-1、CH-2、藁本内酯及白术内酯 II
对照品适量,精密称定,分别置于 10 mL量瓶中,
加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀即得 CH-1 0.67
mg/mL、CH-2 0.55 mg/mL、藁本内酯 0.5 mg/mL、
白术内酯 II 0.49 mg/mL的对照品贮备液,分别精密
量取各贮备液适量,配成混合对照品,进样前 0.22
μm微孔滤膜滤过。
2.3 灌胃液的制备
XYP-A用 1, 2-丙二醇-水(3∶7)超声溶解制
得灌胃液,质量浓度为 46.3 g/mL(按复方生药量
计)。单味柴胡、当归、白术石油醚萃取物同法配制,
质量浓度为 22.5 g/mL(按复方生药量计)。
2.4 血清样品的采集
SD大鼠 16只,随机分成 4组即复方组、柴胡
组、当归组、白术组,每组 4只。实验前大鼠禁食
12 h,自由饮水。称大鼠体质量,眼眶取血 0.5 mL
后分别 ig给予 XYP-A灌胃液及单味药柴胡、白术、
当归提取物的灌胃液。按照 1 mL/100 g体质量,单
次给药。给药后 60 min,ip 20%乌拉坦 0.01 mL/g
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麻醉,经肝门静脉取血 5 mL,置于离心管中,4 ℃、
13 000 r/min离心 10 min,取上清液,−80 ℃冷藏
备用。
2.5 血清样品的处理
精密吸取血清样品 500 μL,置 10 mL EP离心
管中,依次加入 100 μL 10% HCl 和乙醚-异丙醇
(95∶5)萃取剂 2 mL,涡旋混合 3 min,3 000 r/min
离心 10 min,分取上层溶液转移至另一个 10 mL EP
离心管中,下层再次加萃取剂 2 mL,涡旋 3 min,3
000 r/min离心 10 min,合并 2次萃取液,常温下温
和的 N2流吹干,残渣加入 100 μL甲醇溶解,超声
3 min,涡旋 2 min,转移至 0.5 mL EP离心管中,
13 000 r/min离心 5 min,取上清液,进样分析。
2.6 色谱条件与洗脱程序
采用 UPLC-PDA法。色谱柱:BEH C18色谱柱
(100 mm×2.1 mm,1.7 μm);流动相:水(A)-
乙腈(B);梯度洗脱:0~2 min,30%~40% B;2~
4 min,40%~50% B;4~6 min,50%~55% B;6~
9 min,55%~65% B;9~11 min,65%~75% B;11~
13 min,75%~95% B;13~15 min,95%~30% B;
体积流量 0.5 mL/min;柱温 40 ℃;进样量 1 μL;
全波长扫描。
3 结果
3.1 3D 色谱图
大鼠 ig 给予 XYP-A,采用 UPLC-PDA 方法,
全波长扫描。典型的 3D色谱图见图 1。基于逍遥散
复方成分复杂,本实验利用 UPLC-PDA的优势,在
全波长扫描模式的基础上,根据不同成分紫外吸收
的差异,选择 254 nm 与 315 nm共同作为 UPLC
色谱图的检测波长。


图 1 复方含药血清 (A) 和空白血清 (B) 3D 色谱图
Fig. 1 3D chromatograms of serum in rats after administration of full preparation (A) and blank serum (B)
3.2 色谱峰的归属
大鼠 ig 给予 XYP-A 后,通过比较空白血清
与含药血清的色谱图,发现了 20个移行成分。为
了进一步确定 XYP-A ig 给药后血中移行成分的
来源,依据课题组前期工作的结果[11],对贡献比
较大的柴胡、当归、白术给药后血清与复方进行
比对,见图 2。发现 20 个移行成分中有 13 个源
于君药柴胡,对应的色谱峰分别为 3、6、7、8、12、
13、14、15、16、17、18、19和 20号峰;有 3 个
源于当归,对应的色谱峰为 1、9、10号峰;1个
源于个白术,为 11号色谱峰。其余的 4号峰为当
归和柴胡共同贡献,2 号峰和 5 号峰为白术、柴
胡及当归共同贡献(表 1)。又将逍遥散、柴胡、
白术和当归石油醚萃取物进行 UPLC 分析,并将
色谱图进行比较(图 3),辅助 UV扫描。可以看
出其中 9~20号峰为原形成分,其他 1~8号峰为
代谢产物。
3.3 化合物指认及结构类型推测
大鼠 ig XYP-A后,在血中发现的 20个移行成
分中,通过与对照品的色谱峰进行对照(图 4),鉴
定了 12个原形成分中的 9、11、14及 18号色谱峰
分别为藁本内酯、白术内酯 II、CH-1和 CH-2。
本研究观察分析血中移行成分 UV 扫描数据,
发现 3、6、7、12、13、15、17及 19号峰的 UV光
谱图与 CH-1、CH-2类似,查阅文献数据[12]后,推
测其具有相同的架构,这 10个化合物可能均为多炔
类化合物,但是具体结构还需要后续研究。8 号与
16 号峰的紫外扫描图类似,推测 8 号峰可能为 16
号峰的化合物或类似物的代谢物。4 号峰的扫描图
通过与单味药扫描图谱比较发现,可能为来自柴胡
和当归的 2种物质的混合物,也有可能 2种物质在
复方中通过某种键合成为一种物质。

0.20
0.14
0.10
0.08
0.04
0
A
U

300
400 λ / nm
0 2 4 6 8 10 12 14
t / min
0 2 4 6 8 10 12 14
t / min
300
400 λ / nm
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
A
U
A B
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图 2 空白血清 (a)、当归(b)、白术(c)、柴胡(d) 及 XYP-A (e) 含药血清的 UPLC 色谱图
Fig. 2 UPLC chromatograms of blank serum (a), serum after ig administration of ASR (b), serum after ig administration
of AMR (c), serum after ig administration of BR (d), serum after ig administration of XYP-A (e)
表 1 血中各移行成分归属与判断
Table 1 Assignment and identification of blood transitional constituents
峰号 t / min 归属药材 推测化合物 紫外吸收
1 1.322 当归 未知 258
2 2.193 柴胡、当归、白术 未知 251
3 2.749 柴胡 多炔类 254、323
4 3.371 当归、柴胡 未知 253、296、315、337
5 3.662 柴胡、当归、白术 未知 249
6 4.237 柴胡 多炔类 268、281、314、335
7 4.806 柴胡 多炔类 254、315、335
8 4.982 柴胡 未知 234、292
9 5.164 当归 藁本内酯 284、326
10 5.266 当归 未知 235、259、312
11 7.155 白术 白术内酯 II 278
12 8.116 柴胡 多炔类 254、316
13 8.222 柴胡 多炔类 253、297、316、337
14 8.524 柴胡 CH-1 251、296、315、336
15 10.421 柴胡 多炔类 252、295、316
16 10.656 柴胡 未知 235、254、295
17 10.772 柴胡 多炔类 253、318、337
18 11.086 柴胡 CH-2 251、316、336
19 11.283 柴胡 多炔类 249、314、343
20 12.583 柴胡 未知 283



0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
1
2 3 4
5 6 11
20
λ=254 nm
3 4
7 8
9
10 1213
14 1516 17
18
19
20
e
d
c
b
a
e
d
c
b
a
t / min
λ=315 nm
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
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图 3 柴胡 (a)、当归 (b)、白术 (c)、XYP-A (d) 石油醚萃取物的 UPLC 色谱图(λ=254 nm)
Fig. 3 UPLC chromatograms of petroleum ether extract of BR (a), ASR (b), AMR (c), and XYP-A (d) (λ=254 nm)

9-藁本内酯 11-白术内酯 II 14-CH-1 18-CH-2
9-ligustilide 11-atractylenolide II 14-CH-1 18-CH-2
图 4 混合对照品的 UPLC 色谱图 (λ=254 nm)
Fig. 4 UPLC chromatograms of mixed reference
substances (λ=254 nm)
4 讨论与结论
4.1 移行成分的归属
只根据保留时间并不能准确地推断移行成分的
归属,还需进一步查看化合物的 UV扫描图进行确
认。如给药后血清色谱图(图 2)中 7号和 8号峰的
保留时间与逍遥散色谱图(图3-d)的4.818、4.987 min
处峰(疑为 7 号和 8 号峰)保留时间极接近,但通
过比对 7、8号峰和样品 UV扫描图(图 5),发现其
并不是原形成分,而是代谢产物。
4.2 血清样品预处理方法考察
本实验因考虑到样品中化合物的极性相对较
小,主要对液-液萃取法进行了详细的考察。筛选萃
取剂的种类,通过对体外样品的 19个主要色谱峰的
萃取率进行比较,选择最适宜的萃取剂。平均回收
率结果见表 2,根据上述血清样品处理分析比较可
以看出,由乙醚-异丙醇(95∶5)-10% HCl处理的
含药血清对原有成分保留最多,萃取率最高。另外,
考虑到样品中存在有机酸、长链炔醇等成分,酸性
环境可能对萃取效果有影响,所以对酸的加入与否
进行了考察。比较了 1%、5%、10%和 15% HCl的


图 5 XYP-A 体外疑为 7 和 8 号色谱峰的 UV 扫描图
Fig. 5 UV scan of XYP-A in vitro suspicious peaks to be No. 7 and 8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
12 13
14
15
16
17
18
8 9 10 11
9
10 11 12 13
14
15~17
18
19 20
d
d
c
b
a
t / min

0 2 4 6 8 10 12 14
9 11
14 18
t / min

250 300 350 250 300 350
327.2
260.6
210.9
310.5
λ / nm
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表 2 各种萃取剂的平均回收率结果
Table 2 Average extraction results of each extractant
编号 萃取剂种类 平均回收率 / %
1 醋酸乙酯 2.77
2 乙醚 3.68
3 二氯甲烷 62.61
7 醋酸乙酯-异丙醇(95∶5) 23.53
8 乙醚-异丙醇(95∶5) 26.23
4 醋酸乙酯-10% HCl 46.21
5 乙醚-10% HCl 59.90
6 二氯甲烷-10% HCl 68.32
9 醋酸乙酯-异丙醇(95∶5)-10% HCl 68.37
10 乙醚-异丙醇(95∶5)-10% HCl 82.53

萃取效果,其中 10% HCl萃取效果最佳。最后确定
用乙醚-异丙醇(95∶5)-10% HCl的液-液萃取法作
为血清样品的预处理方法。
在确定最佳萃取剂后还对萃取次数以及萃取剂
用量进行了考察。萃取次数共选择了 1、2、3次进
行摸索。结果表明,萃取次数为 2次时即可萃取完
全,萃取率最佳,为 82.53%,而萃取 1次和 3次的
萃取率分别为 50.23%和 82.36%。萃取剂的用量比
较了 1、2、3 mL 3个用量,结果发现,平均回收率
分别为 44.79%、81.22%和 80.55%,综合各种因素
选择了萃取次数为 2次、萃取剂用量 2 mL。
4.3 化合物活性与逍遥散抗抑郁作用的相关性
本实验研究结果表明,ig 给予大鼠 XYP-A 后
20个血中移行成分大多都来自柴胡,这也佐证了其
君药的地位。传统中医认为,柴胡具有疏肝解郁功
效,而现代研究也多认为柴胡具有抗抑郁的作用。
高萧枫等[13]认为柴胡水提物可使肝郁模型大鼠脑
组织中去甲肾上腺素(NE)与多巴胺(DA)的量
有显著提高,作用类似于逍遥散复方,表明方中柴
胡在肝郁证的治疗中发挥着重要的作用。Kwon等[14]
指出柴胡甲醇提取物具有抗抑郁作用,并认为其可
作为氟西汀的替代药物。但是到底是哪种成分在起
作用还是未知,本实验检测到的多炔类化合物是否
为抗抑郁的药效成分还有待药理学研究证实。当归
在复方中为臣药,虽然只检测到 3个入血成分来源
于当归,但血液中藁本内酯的量较高,且当归中藁
本内酯对中枢神经系统的作用也多有报道[15-20]。
同时本课题组前期基于 UPLC谱效关系的研究
思路,寻找到 11个抗抑郁活性成分,指认出 3个成
分(欧前胡素、藁本内酯、白术内酯 II),未知化合
物 8个[21]。本实验与之前研究相结合发现,11个活
性成分中有 5个在血液中可以检测到,分别为藁本
内酯、白术内酯 II 及 13、19、20 号色谱峰表征的
化学成分,进一步对活性成分进行了验证,为阐明
该方药效物质奠定了基础。除了一些原形成分,血
液中出现的代谢物也可能为活性物质,但单凭
UPLC 无法定性,还有一些微量成分不易检测到,
有待于通过更灵敏的分析手段,希望能通过 GC-MS
及 LC-MS来进一步确定 XYP-A的药效成分。
参考文献
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