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制剂与质量

珍珠菜总黄酮渗透泵控释片的制备研究
游本刚, 潘海敏,许琼明,唐丽华* , 杨世林
(苏州大学医学部药学院,江苏 苏州  215123)
摘  要:目的  制备珍珠菜总黄酮提取物渗透泵控释片。方法  以芦丁和柚皮素
7
O
葡萄糖苷为指标, 通过体外
释放度试验对衣膜处方及孔变量进行单因素考察, 并通过均匀设计对衣膜处方进行优化。结果  衣膜增重、衣膜
中 PEG400 及邻苯二甲酸二丁酯的用量是影响药物释放的主要因素, 二者用量分别为醋酸纤维素的 45%及 8 5% ,
所制得的渗透泵控释片呈现良好的零级释药特征。结论  该处方工艺简便可行, 所制得渗透泵控释片释药行为稳
定,重现性好。
关键词:珍珠菜总黄酮; 渗透泵控释片;均匀设计
中图分类号: R284 2; R286 02   文献标识码: A    文章编号: 0253
2670( 2010) 08
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05
Preparation of osmotic pump
controlled release tablets of total flavones
in Ly simachia clethroides
YOU Ben
gang , PAN Hai
min, XU Q iong
ming, T ANG Li
hua, YANG Shi
lin
( Schoo l o f Pharmacy, Medical Colleg e of SooChow Univer sity , Suzhou 215123, China)
Abstract: Objective  T o prepare osmo tic pump
controlled release tablets of total f lavones in L y sima

chia clethr oid es Methods  Tw o components of the ex t ract f rom L clethr oid es, rut in and naringenin
7
O

gluco side w ere used to evaluate the release behavior of osmot ic pump contr olled release tablets Single fac

tor invest igat ion w as car ried out on the membrane composit ions and orif ice variables, and uniform design
w as used to opt im ize the formulat ion of coat ing mambrane Results  T he membrane w eight , PEG400 con

tent, and dibutyl phthalote ( DBP) content w ere the main facto rs influencing the drug release, and based
on 45% and 8 5% of cellulose acetate, respect ively, to prepare osmot ic pump
contr olled release tablets
could achieve the desired zero
or der release prof ile Conclusion  T he fo rmulation and technolo gy are simple
and easy to be carried out . Osmot ic pump
controlled r elease tablets have a stable drug release bahav io r and
a good reproducibility
Key words: total flavones o f L y simachia clethr oid es Duby; osmot ic pump
control led release tablets;
unifo rm design
  珍珠菜总黄酮 ( total f lavones of L y simachia
clethr oides Duby )是珍珠菜抗肿瘤有效提取部位,
具有良好的抗肿瘤效果[ 1
3]。口服渗透泵控释片以
渗透压作为释药动力,具有释药速度恒定、受释药环
境影响较小等特点, 被认为是迄今为止口服控释制
剂中最为理想的一种 [ 4
5]。由于肿瘤患者需频繁、长
期给药,因此可以减少给药次数、降低不良反应的抗
肿瘤缓控释制剂的研究十分必要,且具有广阔的应
用前景。本实验以珍珠菜总黄酮片芯为基础,以芦
丁和柚皮素
7
O
葡萄糖苷为质控指标,通过体外释
放度试验考察并优化了渗透泵控释片的衣膜处方及
工艺,制备出具有零级释药特征的渗透泵控释片,以
期为中药渗透泵控释制剂的研制提供参考。
1  材料与仪器
  芦丁对照品 (中国药品生物制品检定所, 批号
080
9002,质量分数> 98% ) ; 柚皮素
7
O
葡萄糖苷

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中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 2010 年 8 月
* 收稿日期: 2009
10
21                     基金项目:国家科技支撑计划课题( 2006BAI06A01
01) ;国家自然科学基金资助项目( 30873362) ;苏州市社会发展科技项目(S SY0703) ;苏州大学医学发展基金项目( EE132609)作者简介:游本刚( 1977 ) ,男,江苏建湖人,讲师,硕士, 2000年毕业于山东医科大学药学院药物化学专业, 2000 2001年在苏州大学药学系工作, 2004年获得沈阳药科大学药学院药剂学专业硕士学位, 2004年至今在苏州大学药学院任教,研究方向为药物新技术与新剂型。T el: ( 0512) 61128277  E
mail : youb engang@ suda edu cn
* 通讯作者  唐丽华
对照品(实验室自制, 质量分数> 98%) ;乙腈(色谱
纯, T edia公司) ; 醋酸纤维素( CA,国药集团化学试
剂有限公司) ; 聚乙二醇系列( PEG400、PEG1500、
PEG4000, PEG6000,化学纯,国药集团化学试剂有
限公司) ;邻苯二甲酸二丁酯( DBP,分析纯, 国药集
团化学试剂有限公司) ;其余试剂均为分析纯。
  RC 6溶出度测定仪(天津市新天光分析仪器
技术有限公司) ; TDP 型单冲压片机(上海天祥健台
制药机械有限公司) ; BY 300A 型小型包衣机(上
海黄海药检仪器厂) ; 高效液相色谱仪(配备 SPD
M20A 型二极管阵列检测器, LC 20AT 型泵,
CT O 10ASVP型温控柱温箱, LCsolution 型色谱工
作站,日本岛津仪器公司) ;激光打孔机(天津镭释力
医药科技开发有限公司)。
2  方法与结果
2 1  渗透泵控释片的制备
2 1 1  片芯的制备: 将处方量的珍珠菜总黄酮、
NaCl、淀粉和乳糖等辅料过 80 目筛并混合均匀, 以
水作黏合剂制软材, 过20目筛制粒, 在 40 ! 下干燥
后用 20 目筛整粒, 加入适量 NaHCO3 和滑石粉混
合均匀,填充于直径 8 mm 浅冲模内压得片质量为
( 200 ∀ 10) mg 片芯。
2 1 2  包衣液的配制: 将适量 CA 溶于丙酮中, 配
制一定浓度的 CA丙酮溶液, 加入一定量的增塑剂,
即得。
2 1 3  渗透泵片的制备:将珍珠菜总黄酮片芯置于
包衣锅(直径 30 cm)内,在滚动条件下喷入包衣液,固
定包衣体积流量 2 5 mL/ min,喷雾压力 1 kg/ m2 ,包
衣温度 40 ! 和包衣锅转速 40 r/ min, 至包衣膜增重
达要求后烘干,激光打孔即可。
2 2  有效成分的 HPLC法测定
2 2 1  色谱条件: Diamonsil C18色谱柱( 250 mm #
4 6 mm, 5
m) ;流动相: 以乙腈为流动相 A, 0 1%
磷酸为流动相 B;采用梯度洗脱: 0~ 18 m in, 83% ~
80% B; 18~ 30 min, 80% ~ 86% B; 检测波长: 芦丁
和柚皮素
7
O
葡萄糖苷分别为 254 nm 和 281 nm;
体积流量 1 0 mL/ min; 柱温 35 ! ;进样量 20
L。
2 2 2  线性关系考察:精密量取对照品溶液适量,用
甲醇稀释, 分别制得 1 00、2 00、4 00、8 00、16 00、
2400、48 00
g/ mL 芦丁系列对照品溶液和 0 64、
126、2 52、5 13、10 18、20 36、40 72
g/ mL 柚皮素

7
O
葡萄糖苷系列对照品溶液,进样测定。以质量
浓度对峰面积进行线性回归, 得芦丁的回归方程为:
A = 35 748 6 C+ 3 889 1( r= 0 999 3) , 线性范围为
1 00~ 48 00
g / mL; 柚皮素
7
O
葡萄糖苷的回归
方程为: A = 44 434 4 C+ 4 646 0( r= 0 999 8) ,线
性范围为 0 64~ 40 72
g/ mL。
2 2 3  专属性试验:分别制备对照品溶液、供试品
溶液、阴性对照(辅料)溶液注入色谱仪, 记录色谱
图,结果见图 1。可见辅料对于药物的测定无干扰。
1
芦丁  2
柚皮素
7
O
葡萄糖苷
1
rut in  2
naringenin
7
O
glucoside
图 1 阴性对照( a、d)、对照品( b、e)和样品( c、f)
在 254 nm(a、b、c)和 281 nm( d、e、f )的色谱图
Fig 1  Chromatograms of negative sample (a, d) ,
reference substance ( b, e) , and sample ( c, f)
at 254 nm (a, b, c) and 281 nm ( d, e , f)
2 3  体外释放度的测定与评价:取珍珠菜总黄酮渗
透泵控释片, 按照∃中国药典%2005 年版二部附录
XC第三法测定,以 250 mL 0 5% SDS 水溶液为溶
出介质, 转速 100 r/ min,温度( 37 ∀ 0 5) ! , 分别于
第 2、4、6、8、12 h取样 3 mL(取出后迅速补加等量
的新鲜介质) ,经 0 22
m 微孔滤膜滤过, 取续滤液
经 HPLC 分析求得芦丁和柚皮素
7
O
葡萄糖苷的
质量浓度并计算其累积释放率。采用 f 2 相似因子
法对制剂体外释药曲线的相似性进行评价[ 6
7]。若
两条曲线完全相同, f 2 为 100;随着两条曲线近似程
度的降低, f 2 趋近于 0。如果 50 & f 2 & 100 则认为
两制剂的释放度相似, 反之,则认为不相似。
  f 2= 50# lg{ [ 1+ ( 1/ n) ∋ ( R t - T t ) 2 ] - 0 5 # 100}
式中 R t 和T t 分别代表参比制剂和受试制剂在时间 t 的释
放度, n为时间点的个数
2 4  衣膜处方的选择:选用 CA 为衣膜材料, 以丙
酮为溶剂制备浓度为 2%的溶液, 分别考察 PEG种
类、PEG用量、DBP 用量、衣膜厚度对药物体外释放
的影响。
2 4 1  PEG种类对药物释放的影响: 固定包衣液
中 DBP 的量为 20% (相当于 CA 的质量) , 向 2%
CA 的丙酮溶液中分别加入相当于 CA 质量 50%的
PEG400、PEG1500、PEG4000 和 PEG6000 制备系
列包衣液,包衣、打孔, 包衣增重和孔的大小相同,考
察不同种类 PEG 对药物释放的影响, 结果见图 2。

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1
PEG400  2
PEG1500  3
PEG4000  4
PEG6000
图 2 不同种类 PEG对芦丁(A)和柚皮素
7
O
葡萄糖
苷( B)释放的影响
Fig 2  Effect of different types of PEG on rutin ( A)
and naringenin
7
O
glucoside ( B) drug release
采用相似因子法进行相似性判定, 结果表明 PEG的
种类对药物的释放存在显著影响。结合药物释放曲
线,以 PEG400为增塑剂,药物释放呈现明显的缓释
特征,且 12 h释放较为完全。
2 4 2  PEG用量对药物释放的影响: 固定包衣液
中 DBP的量为 20% (相当于 CA 的质量) , 向 2%
CA 的丙酮溶液中分别加入相当于 CA 质量 20%、
40%、50%、60%、80%的 PEG400制备系列包衣液,
包衣,打孔,考察 PEG400用量对药物释放的影响,
结果见图 3。可见随着 PEG400用量的增加, 药物
的释放加快,可能是由于 PEG400用量较高时产生
致孔作用。相似因子法判定结果表明, 包衣液中
PEG400的用量对药物的释放有显著影响。
2 4 3  DBP 用量对药物释放的影响: 固定包衣液
中 PEG400的用量为 50% (相当于 CA 的质量) , 向
2% CA 的丙酮溶液中分别加入相当于 CA 质量
10%、20%、30%的 DBP 制备系列包衣液, 包衣, 打
孔,考察 DBP 用量对药物释放的影响, 结果见图 4。
可见随着 DBP 用量的增高, 药物释放呈减慢趋势,
主要是由于 DBP 是疏水性的增塑剂,其用量的增高
导致衣膜的透水性下降。相似因子法判定结果表
明, 10%DBP 与 20%、30% DBP 相比药物的释放存
在明显差异。
2 4 4  衣膜增重对药物释放的影响: 以 2% CA

10% DBP
50% PEG400 的衣膜处方制备控释片, 衣
膜增重比率分别为 3%、5%、7% , 考察衣膜增重对
释药行为的影响, 结果见图 5。可见随着衣膜增重
的增加,药物释放减慢。相似因子法判定结果表明,
衣膜增重对药物的释放有比较显著的影响。衣膜厚
度的增加,降低了水分向膜内的渗透速率, 从而使药
物向膜外释放的速率减慢。
2 5  孔变量的选择: 以 2% CA
10% DBP
50%

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1
3%  2
5%  3
7%
图 5 衣膜增重对芦丁( A)和柚皮素
7
O
葡萄糖苷(B)
释放的影响
Fig 5 Effect of membrane weight on rutin (A) and
naringenin
7
O
glucoside (B) drug release
PEG400的衣膜处方对片芯进行包衣, 衣膜增重为
5%。包衣后的片剂采用激光打孔,考察释药孔的大
小、位置、数目对药物体外释放的影响。
2 5 1  释药孔径对药物释放的影响:在包衣片的一
面分别打 0 8、1 0、1 2 mm 的释药孔, 考察释药孔
径大小对药物释放的影响, 结果见图 6。可见在考
察范围内孔径大小对药物释放没有显著的影响; 但
孔径较小时容易被堵塞, 而孔径较大时则略有突释
现象,最终选择 1 0 mm 的释药孔径。
2 5 2  释药孔位置及数量对药物释放的影响:控制
释药孔径为 1 0 mm, 分别在包衣片一面中央打一
孔、片剂两面中央各打一孔和片剂侧面打一孔,考察
释药孔位置及数量对药物释放的影响, 结果见图 7。
可见释药孔的位置和数量对药物释放没有显著影
响。由于在片子中央一面打孔较两面打孔及侧面打
孔容易,故选择在片剂中央一面打孔。
2 6  处方优化
2 6 1  均匀试验设计及结果: 衣膜处方中 PEG400
的用量( A)、DBP 的用量( B)及衣膜增重( C)对药物
的释放影响较显著。将上述 3 个因素分成 7个水
平,根据 U 7 ( 73 )均匀试验设计表安排试验。
参照∃中国药典%2005版二部附录 XIX D缓释、
控释和迟释制剂指导原则,采用综合加权评分法 [ 8]
来评价试验结果, 对 4个指标进行考察: ( 2 h 的释
放度( L 2h ) , 考察药物是否有突释, 以 20% 为指标,
权重系数为 1; ) 6 h 的释放度( L 6h ) , 考察释药特
性,以 50%为指标,权重系数为 1; ∗ 12 h 的释放度
( L 12h ) ,考察药物是否释放完全, 以 95%为指标, 权

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重系数为 1; +相关系数( r) , 考察药物是否遵从零
级释药规律,以 1为指标,权重系数为 2。分别计算
芦丁得分( L A )、柚皮素
7
O
葡萄糖苷的得分( L B )和
综合得分( L综合 )。L 值越小, 表示释药效果越好, 越
接近零级释药规律, 结果见表 1。
LA 或 LB= | L2h- 20% | # 100# 1+ | L6h- 50% | # 100# 1+
| L12h- 95%| # 100# 1+ | r- 1| # 100# 2; L综合= ( LA + LB ) / 2
表 1  均匀试验设计及结果
Table 1  Schemes and results of uniform design
试验号 A/ % B/ % C/ % L综合
1 35 4 3 5 6610
2 40 6 4 0 7227
3 45 8 4 5 4971
4 50 10 5 0 5389
5 55 12 5 5 904
6 60 14 6 0 4766
7 65 16 6 5 5183
  对上述结果进行线性回归 [ 9
10] , 得回归方程为:
Y= 27 192- 4 087 X 1 + 1 733 X 2 + 42 703 X 3 +
0 294 X 1 X 3 - 3 069 X 2X 3 ( R = 0 994 ) , F =
17 324, P= 0 180> 0 05,有显著性,结果表明该回
归模型具有统计学意义。
运用上述方程进行预测的最佳处方为 X 1 = 45,
X 2= 8 5, X 3 = 4 8, 即 PEG400 用量为 45% , DBP
用量为 8 5% ,包衣增重为 4 8%。
2 6 2  验证试验和释药机制初探:按照上述优化处
方制备 3批渗透泵控释片,释药结果见图 8。释放曲
线两两间相似因子 f 2 在 50~ 80,表明批间重现性良
好。零级方程拟合结果表明,芦丁和柚皮素
7
O
葡萄
糖苷的体外释药相关系数分别为 0 976、0 982,表明
渗透泵控释片呈现良好的零级释放特征。
3  讨论
  芦丁和柚皮素
7
O
葡萄糖苷在蒸馏水中的平
衡溶解度较低, 难以满足溶出实验的漏槽条件,所以
本研究在处方前溶解度研究的基础上选择了 0 5%
SDS的水溶液作为渗透泵控释片的释放介质。
单因素考察结果发现, 释药孔的位置和数目对
渗透泵片释药行为没有显著的影响;而衣膜处方中
PEG400、DBP 的用量,衣膜增重等对药物释放有较
显著的影响。释药速率随 PEG400用量的增加而升
高,说明 PEG400在衣膜中除了具有增塑作用外, 还
具有一定的致孔作用, 在用量较高时致孔作用则更
为明显。由于 DBP 属于疏水性增塑剂,其用量增加
则可显著减慢药物的释放。衣膜厚度对药物的释放
具有规律性影响,随衣膜厚度的增加药物释放逐渐
减慢。
1
b atch No 1  2
batch No 2  3
batch No 3
图8  样品中芦丁(A)和柚皮素
7
O
葡萄糖苷(B)释放曲线
Fig 8  Drug release curves of rutin ( A) and naringenin

7
O
glucoside ( B) in samples
均匀试验结果发现衣膜增重对药物释放的影响
最大,其次是 PEG 的用量, DBP 的用量对药物释放
影响较小,回归方程预测的优化处方与单因素试验
结果接近。根据优化处方制备的珍珠菜提取物渗透
泵控释片, 12 h 释药曲线用零级方程进行拟合, 呈
良好的零级释药特征。
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