全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 21 期 2014 年 11 月

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星点设计-效应面法优化广金钱草总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片处方
赵俊霞，孙彩霞，苏建春，史玉荣，王 浩，尹蓉莉*
成都中医药大学，四川 成都 611130
摘 要：目的 应用星点设计-效应面法优化广金钱草总黄酮（TFDS）固体分散体微孔渗透泵控释片处方。方法 以促渗剂
用量、致孔剂用量、包衣增重为考察因素，2、6、12 h TFDS 的累积释放度及线性相关系数为综合评价指标，采用 Design-expert
软件对实验数据进行多元线性模型和二次多项式模型拟合，得出最佳数学模型，绘制效应图，通过数值优化法得到最优处方
并进行验证。结果 二次多项式模型优于多无线性模型，为最终拟合模型；最佳处方的各时间点累积释放度的实际值和预测
值接近，相对偏差绝对值小于 5%。结论 通过星点设计-效应面法建立的模型预测性良好，可用于对 TFDS 固体分散体微孔
渗透泵控释片处方的优化。
关键词：广金钱草总黄酮；固体分散体；微孔渗透泵控释片；星点设计-效应面法；数值优化法
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)21 - 3081 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.21.009
Optimization on formulation of microporosity osmotic pump controlled release
tablet of solid dispersion for total flavonoids from Desmodium styracifolium
by central composite design-response surface methodology
ZHAO Jun-xia, SUN Cai-xia, SU Jian-chun, SHI Yu-rong, WANG Hao, YIN Rong-li
Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611130, China
Abstract: Objective To optimize the formulations of microporosity osmotic pump controlled release tablet of solid dispersion for
total flavonoids from Desmodium styracifolium (TFDS) by central composite design-response surface methodology. Methods The
independent variables comprised of the amount of lactose, pore-forming agent, and coating weight gain, and the dependent variables
involved the cumulative release after 2, 6, and 12 h, and the linear correlation coefficient of cumulative release curve. Design-expert
software was used to fit multivariate linear models and quadratic multinomial models for experimental data. Response surface was
delineated according to best-fit mathematic models and the optimum formulation was selected by Numerical Optimization. Results
The correlation coefficients of quadratic multinomial models were better than those of multivariate linear models. There was close
agreement between the observed and predicted values for the cumulative release, and bias were all less than 5%. Conclusion The
model established by Design-expert Software is better to predict and could be used to optimize the formulations of microporosity osmotic
pump controlled release tablets of solid dispersion for TFDS.
Key words: solid dispersion for total flavonoids from Desmodium styracifolium; microporosity osmotic pump controlled release
tablet; central composite design-response surface methodology; Numerical Optimization

广金钱草 Desmodii Styracifolii Herba 为豆科植
物广金钱草 Desmodium styracifolium (Osb.) Merr.
的干燥地上部分，具有清热利湿、通淋排石之功效，
广泛用于热淋、砂淋、石淋、小便涩痛、尿路结石
等，为中药排石方中的核心药物。
广金钱草总黄酮（total flavonoids of Desmodium
styracifolium，TFDS）为广金钱草提取物的主要活
性组分[1]，具有预防草酸钙结石形成及复发、促进
输尿管蠕动和增加尿量、保护肾功能、抗炎、镇痛
及增加冠脉血流量的作用[2-3]，目前已有广金钱草中
成药制剂上市，但其有效成分溶解度小而影响吸收，
使大多数 TFDS 普通制剂生物利用度低。
本实验在前期利用固体分散技术改善难溶性
TFDS 的体外溶出行为的基础上[4]，进而将其制备成

收稿日期：2014-05-23
作者简介：赵俊霞，女，硕士在读，主要从事中药药剂新剂型研究。Tel: 18380127918 E-mail: 528769712@qq.com
*通信作者 尹蓉莉，女，教授，博士生导师，主要从事中药药剂新制剂研究。Tel: 13689056666 E-mail: yinronglili@163.com
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微孔渗透泵控释片，以期减少服用次数，提高其生
物利用度，达到作用持久、增加患者顺应性的目的，
同时为难溶性中药有效组分渗透泵控释给药系统的
研究提供一定的参考依据。
星点设计（central composite designs，CCD）是
近年来国内外常用的实验设计方法，该方法具有可
采用非线性数学模型拟合、简便、实验精度高等特
点[5]，并广泛用于优化处方或制剂工艺[6-7]。本实验
采用 CCD 结合效应面分析法优化 TFDS 微孔渗透
泵控释片的处方。
1 材料与仪器
UV—1102 型紫外-可见分光光度计，上海天美
科学仪器有限公司；ZRS—8G 智能溶出试验仪，天
津天大天发科技有限公司；TDP—I 型单冲压片机，
上海中药机械厂；BY—300A 型小型包衣机，上海
黄海药检仪器厂；BP211D 型电子分析天平、BF—
200S—WEI 型电子天平，德国 Sartorius 公司；
BUG25—12 型超声波清洗器，必能信超声上海有限
公司；DGG—9240 电热恒温鼓风干燥箱，上海森信
实验仪器有限公司。
芦丁对照品，中国食品药品检定研究院，批号
100080-200707，质量分数≥98%；TFDS 提取物，
以芦丁计 UV 法测得质量分数≥90%，南京泽朗医
药科技有限公司；聚乙烯吡咯烷酮 K30（PVP-K30）、
氯化钠、甘露醇、滑石粉（药用）、聚乙二醇 400（PEG
400）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、丙酮、无水乙醇
等均购于成都市科龙化工试剂厂；二醋酸纤维素
（CA），国药集团化学试剂有限公司；水为蒸馏水（脱
气）；其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 TFDS 固体分散体的制备[4,8]
前期实验表明，以 PVP-K30 为载体，总黄酮-
载体比例为 1∶2，溶剂法制备的固体分散体以无定
型态存在，90 min 内累积溶出率达 90%以上，为
TFDS 固体分散体最佳处方，具体工艺如下：精密
称取 TFDS 提取物适量，用无水乙醇溶解，再称取
2 倍量的 PVP-K30 粉末，无水乙醇溶解，将提取物
溶液与 PVP-K30 溶液进行混合，超声 5 min 使混合
均匀，于旋转蒸发仪中 60 ℃恒温挥去乙醇，将所
得产物置 60 ℃干燥箱中干燥 12 h，置装有变色硅
胶的干燥器中平衡 48 h，粉碎，过 80 目筛备用。
2.2 TFDS 固体分散体微孔渗透泵片的制备工艺
2.2.1 片芯工艺 TFDS 固体分散体（药物-载体比
1∶2）、氯化钠、甘露醇等辅料过 80 目筛，按处方
量投料，加入适量的滑石粉，混合均匀后直接压片，
制得含药量 60 mg/片，片质量 310 mg 的黄色单层
片芯。
2.2.2 包衣液的配制 将处方量的 CA、PEG 400、
邻苯二甲酸二丁酯（DBP）以丙酮-无水乙醇（9∶1）
溶解使呈澄明溶液，控制 CA 质量分数为 2.0%，即
得包衣液。
2.2.3 包衣工艺 将片芯置于包衣锅内，吹入热空
气，待片芯温度为 35～40 ℃时，进行包衣。包衣
锅转速为 40 r/min，包衣液体积流量为 8 mL/min，
至包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热
空气20 min，然后将包衣片在40 ℃烘箱中干燥8 h，
即得 TFDS 固体分散体微孔渗透泵片。
2.3 标准曲线的绘制[9]
精密称取干燥至恒定质量的芦丁对照品 10.21
mg，置 50 mL 量瓶中，加 50%乙醇适量，超声使溶
解，定容至刻度，摇匀即得对照品储备液。精密量
取对照品储备液 1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL 于 50 mL
量瓶中，加入 0.1 mol/L AlCl3 溶液 1.0 mL，醋酸-
醋酸钠缓冲液（pH 5.5）1.0 mL，以 50%乙醇稀释
至刻度，摇匀。以溶剂按同法显色作为空白，分光
光度法在 272 nm 处测定吸光度（A）值，以质量浓
度为横坐标（X），A 值为纵坐标（Y），进行线性回
归，得回归方程为 Y＝35.921 X＋0.008 9，r＝0.999 9，
表明芦丁在 4.08～20.42 μg/mL 线性关系良好。
2.4 体外溶出度测定
按照《中国药典》2010 年版二部附录 X C 溶出
度测定第二法（桨法），以 900 mL 蒸馏水（脱气）
为溶出介质，温度 37 ℃，转速 50 r/min 进行测定。
取 TFDS 微孔渗透泵控释片置于溶出杯中，并开始
计时，分别于 2、4、6、8、10、12 h 时取样 5 mL
（并及时补加 5 mL 等温蒸馏水），经 0.45 μm 微孔滤
膜滤过，精密吸取续滤液 2 mL 置 10 mL 量瓶中，
按“2.3”项下方法操作，定容至刻度，在 272 nm
处测定 A 值，计算药物累积释放率，绘制溶出曲线。
2.5 CCD 实验方法
预试验表明，促渗剂（NaCl）用量、致孔剂（PEG
400）用量、包衣增重率是影响渗透泵控释片释放的
主要因素。促渗剂用量为 X1（g），致孔剂用量为
X2（%，以致孔剂与 CA 的质量分数表示），包衣增
重率为 X3（%，以片剂增重占片芯质量的百分比表
示）。选择 X1、X2、X3 为考察的处方变量，以渗透
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泵片于 2、6、12 h 的累积释放度 Y2、Y6、Y12 及 0～
12 h 累积释放度曲线的线性相关系数（r）为综合评
价指标作 3 因素 5 水平（−α、−1、0、1、α，α＝1.682）
的 CCD。因素水平及代码见表 1，实验安排及结果
见表 1。
2.6 模型拟合
根据实验结果，应用 Design-experts 7.0.0 软件，
以 Y2、Y6、Y12、r 为评价指标分别对各考察因素进
行多元线性回归和二项式拟合，建立数学模型，并
以方差分析检验模型的可靠性，结果见表 2。
表 1 CCD 实验安排及结果
Table 1 Arrangement and results of CCD
试验号 X1 / g X2 / % X3 / % Y2 / % Y6 / % Y12 / % r
1 48.24 (−1) 102.16 (−1) 2.61 (−1) 17.75 50.74 75.37 0.990 7
2 101.76 (1) 102.16 2.61 18.87 53.84 88.53 0.992 1
3 48.24 137.84 2.61 23.72 58.76 93.34 0.990 4
4 101.76 137.84 2.61 25.33 62.89 97.58 0.982 6
5 48.24 102.16 4.39 (1) 13.87 42.17 71.15 0.997 6
6 101.76 102.16 4.39 19.84 52.17 89.18 0.994 6
7 48.24 137.84 (1) 4.39 17.08 47.18 78.57 0.998 2
8 101.76 137.84 4.39 19.36 55.12 87.25 0.991 3
9 30.00 (−α) 120.00 (0) 3.50 (0) 18.76 44.25 74.92 0.997 5
10 120.00 (α) 120.00 3.50 21.72 56.45 94.12 0.987 5
11 75.00 (0) 90.00 (−α) 3.50 14.25 50.75 75.25 0.994 9
12 75.00 150.00 (α) 3.50 20.36 57.35 90.60 0.989 5
13 75.00 120.00 2.00 (−α) 26.95 64.86 95.23 0.980 4
14 75.00 120.00 5.00 (α) 16.26 46.93 73.84 0.997 1
15 75.00 120.00 3.50 20.81 51.46 88.02 0.996 8
16 75.00 120.00 3.50 21.12 52.12 90.77 0.997 3
17 75.00 120.00 3.50 19.93 51.93 89.93 0.994 7
18 75.00 120.00 3.50 19.68 52.26 90.96 0.996 2
19 75.00 120.00 3.50 20.36 51.23 90.73 0.995 7
20 75.00 120.00 3.50 20.27 51.46 91.02 0.995 4
表 2 二项式拟合模型系数显著性检验
Table 2 Significance of coefficients in quadratic polynomial model equation
Y2 Y6 Y12 r 方差来源
F P F P F P F P
模型 21.53 ＜0.000 1 36.20 ＜0.000 1 33.68 ＜0.000 1 18.84 ＜0.000 1
X1 19.32 0.001 3 86.76 ＜0.000 1 105.72 ＜0.000 1 30.32 0.000 3
X2 49.08 ＜0.000 1 54.25 ＜0.000 1 62.62 ＜0.000 1 12.88 0.004 9
X3 85.13 ＜0.000 1 148.35 ＜0.000 1 75.69 ＜0.000 1 80.57 ＜0.000 1
X1X2 1.33 0.276 3 0.08 0.789 4 10.32 0.009 3 8.10 0.017 4
X1X3 3.95 0.075 1 8.14 0.017 2 2.68 0.132 7 0.58 0.464 6
X2X3 12.19 0.005 8 5.89 0.035 7 14.33 0.003 6 2.38 0.154 0
X12 0.11 0.748 7 3.30 0.099 3 10.35 0.009 2 5.04 0.048 7
X22 18.83 0.001 5 3.71 0.083 2 18.33 0.001 6 6.21 0.031 9
X32 2.36 0.155 7 14.37 0.003 5 10.28 0.009 4 28.48 0.000 3
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二项式拟合方程：Y2＝−63.139 7＋0.060 9 X1＋
1.280 9 X2＋0.729 9 X3－8.380 5×10−4 X1X2＋0.028 9
X1X3－0.076 2 X2X3－1.190 4×10−4 X12－3.529 0×
10−3 X22＋0.499 5 X32（R2＝0.950 9）；Y6＝69.870 6＋
0.094 13 X1－0.088 57 X2－12.185 4 X3－2.697 5×
10−4 X1X2＋0.056 09 X1X3－0.071 57 X2X3－8.871 2×
10−4 X12＋2.115 1×10−3 X22＋1.666 0 X32（R2＝
0.970 2）；Y12＝−179.119 7＋0.969 5 X1＋2.900 7 X2＋
26.280 1 X3－4.784 8×10−3 X1X2＋0.048 8 X1X3－
0.169 2 X2X3－2.379 7×10−3 X12－7.126 7×10−3 X22－
2.135 1 X32（R2＝0.968 1）；r＝0.894 5＋5.868 0×
10−4 X1＋7.791 4×10−4 X2＋0.019 2 X3－3.430 8×
10−6 X1X2－1.833 2×10−5 X1X3＋5.578 3×10−5 X2X3－
1.343 8×10−6 X12－3.356 9×10−6 X22－2.876 1×
10−3 X32（R2＝0.944 3）。
多元线性回归拟合方程：Y2＝13.635 4＋0.043 7
X1＋0.104 4 X2－2.750 1 X3（R2＝0.753 6）；Y6＝
42.688 9＋0.125 0 X1＋0.148 3 X2－4.904 9 X3（R2＝
0.861 7）；Y12＝60.481 7＋0.209 1 X1＋0.239 4 X2－
5.307 1 X3（R2＝0.776 2）；r＝0.994 9－9.063 0×10−5
X1－8.859 0×10−5 X2＋4.432 1×10−3 X3（R2＝
0.689 1）。
由以上拟合方程可知，多元线性回归方程的 R2
明显低于二项式拟合方程的 R2。因此选用二项式拟
合模型对 TFDS 微孔渗透泵控释片的处方进行预测
和分析。
二项式拟合模型的方差分析结果表明，总模型
方程显著（P＜0.000 1），表明二项式拟合方程的代
表性较好，模型的拟合情况良好，能准确地预测实
际情况。促渗剂用量、致孔剂用量及包衣增重率对
药物释放均有显著性影响，从因素交互作用来看，
X2X3对 Y2 的交互影响在统计学上具有显著性意义，
X1X3、X2X3对 Y6 交互影响在统计学上具有显著性意
义，X1X2、X2X3 对 Y12 的交互影响在统计学上具有
显著性意义，X1X2对 r 的交互影响在统计学上具有
显著性意义。
2.7 效应面分析及预测
三维效应图只能表达 2 个因素和指标的函数关
系，所以固定其中 1 个因素并设为中间值，对 Y2、
Y6、Y12、r 做三维效应图，见图 1。
从图 1 可见，三维效应图均为曲面，说明 X1、
X2 及 X3 与各评价指标之间存在非线性关系，Y2、Y6、
Y12 均随着 X1、X2 的增大而增大，X3 的增大而减小；
r 则随着 X1、X2 的增大而减小，X3 的增大而增大。
从三维效应面图（图 1）上亦可看出各因素之间的
交互作用[10]，X2X3 2 因素效应曲线较陡，X1X2效应
曲线次之，X1X3 的最平缓，其效应曲线较陡说明 2
因素的交互作用较强，较平缓则相反，因此，X1X2
与 X1X3 对 Y2 的交互作用较显著；同理可知，X1X3
与 X2X3 对 Y6的交互作用较显著；X1X2与 X2X3 对 Y12
的交互作用较显著；X1X2 对 r 的交互作用较显著；
表 3 中方程的交互项 X1X2、X1X3、X2X3 的 P 值进一
步说明了效应面分析的正确性。
根据微孔渗透泵控释制剂零级释放的特点，在
设定TFDS微孔渗透泵控释片的 Y2的范围为 15%～
20%，Y6 范围为 50%～55%，Y12与 r 最大化的基础
上利用 Numerical Optimization 进行预测分析，结果
获得最优处方：NaCl 用量为 87.38 mg，PEG 400 用
量占 CA 用量百分比为 115.74%，包衣增重率为
3.72%。考虑到实际操作的可行性，将其处方条件
在理论值的基础上修正为 NaCl 用量为 88 mg，PEG
400 用量占 CA 用量百分比为 116%，包衣增重率为
3.7%。
2.8 优化工艺验证
经综合评价确定最终处方为片芯：TFDS 固体
分散体 180 mg，氯化钠 88 mg，甘露醇及少量滑石
粉补充片质量；包衣：CA 用量为 2.0%，PEG 400
用量占 CA 用量的 116%，DBP 用量占 CA 用量的
30%；包衣增重率为 3.7%。按此条件制备 3 批渗透
泵片，测定其体外溶出度，绘制累积溶出曲线，见
图 2，并对预测结果进行验证。结果控释片的实验
值 Y2＝（19.83±0.31）%，Y6＝（51.74±0.46）%，
Y12＝（90.67±0.80）%（n＝3），预测值为 Y2＝
20.08%，Y6＝51.98%，Y12＝90.78%，预测值与实际
值之间偏差较小，说明二项式拟合模型进行
Numerical Optimization 所得到的优化处方符合设计
目标，实验设计和数学模型具有可靠性和重现性。
3 讨论
本实验中 TFDS 的定量测定方法参考文献中方
法[11]，将 TFDS 供试品溶液与芦丁对照品溶液按照
文献方法显色后在 200～800 nm 进行扫描，发现均
在 272 nm 附近有最大吸收峰，固选用芦丁为对照
品，通过紫外分光光度法对广金钱草中总黄酮的量
进行测定。
影响微孔渗透泵控释制剂释药的主要因素有药
物溶解度、包衣膜内外的渗透压差、膜通透系数和
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图 1 Y2、Y6、Y12和 r 的效应面图
Fig. 1 Predicted response surface of Y2, Y6, Y12, and r




图 2 3 批样品的体外释放曲线
Fig. 2 In vitro drug release profiles of three batches
of samples
膜厚度等[12]。针对难溶性药物，因其溶解度较小，
释药程度不完全，成为制备微孔渗透泵制剂的主要
限制因素。TFDS 在水中溶解度小，难以满足渗透
泵制剂稳定完全释放药物的渗透压差。为此，本实
验采用以 PVP-K30 为载体材料，以固体分散技术制
备的水溶性中间体进行投料，进而采用 CCD-效应
面法优化微孔渗透泵控释片的最佳处方。结果表明，
以 PVP-K30 为载体制备的固体分散体，能够显著提
高 TFDS 的体外溶出度，从而满足了微孔渗透泵控
释片对药物溶解度的要求。
促渗剂和致孔剂的用量以及包衣增重对药物的
释放均有具有显著的影响。促渗剂产生的渗透压是
药物释放的主要动力，本研究发现，促渗剂用量对
药物释放具有显著性的影响，且随着其用量增加，
其释药速度加快；此外通过调节致孔剂用量，进而
调节药物释放速率，对药物释放也具有显著性影响。
从模型方程方差分析及三维效应面分析亦可得知，
不仅促渗剂用量、致孔剂用量及包衣增重率各单因
100

80

60

40

20

0
累
积
溶
出
率
/
%

0 2 4 6 8 10 12
t / h
22.0
18.1
14.2 Y
2 /
%

Y 2
/
%

Y 2
/
%

128.92
111.08 61.62
88.38
X2 / % X1 / g
21.5
27.0
16.0
88.38
61.62X1 / g X3 / %
3.05
3.95
27.0
20.5
14.0
128.92
58.0
3.95 111.08
3.05
X2 / % X3 / %
Y 6
/
%

Y 6
/
%

Y 1
2 /
%

Y 6
/
%

Y 1
2
/ %

Y 1
2 /
%

r r r
51.0
44.0
128.92
111.08
65.0
54.0
43.0
88.38
61.62
88.38
61.62 3.95
3.05
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55.5
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3.05
3.95
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88.38
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3.9561.62
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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 21 期 2014 年 11 月

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素对药物释放具有显著影响，三因素两两之间的交
互作用对药物释放也具有显著影响，从而进一步证
明选用 CCD-效应面法优化渗透泵处方的可行性。
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