全 文 ：常用亲水膨胀材料性能及其用于推拉型渗透泵片的
初步研究
王文苹１，谢秀琼２，杨大坚３，陈新滋３
（１．宁夏医科大学 药学院，宁夏 银川 ７５０００４；
２．成都中医药大学 药学院，四川 成都 ６１００７５；
３．深圳市中药学及分子药理学研究重点实验室 香港理工大学 现代中药研究所，广东 深圳 ５１８０５７）
［摘要］ 目的：考察常用亲水膨胀材料替代聚氧乙烯作为推动层的膨胀推动剂用于制备推拉型渗透泵控释片的可行性。
方法：将各材料分别压片考察其静态吸水后体积膨胀率随时间的变化规律，并进一步制备相应的推拉型渗透泵片、计算相似
因子ｆ２值，比较其体外释放度相似性。结果：所考察的各材料作为推动层的膨胀剂均可以获得较好的体外释药行为，且１２ｈ
累积释药率均达到８０％以上。结论：综合考虑释药曲线线性和１２ｈ累积释药率，以羟丙甲基纤维素Ｋ１５Ｍ（ＨＰＭＣＫ１５Ｍ）羧
甲纤维素钠（ＣＭＣＮａ）（１∶１）替代聚氧乙烯（ＰＥＯ）最佳。
［关键词］ 聚氧乙烯；亲水膨胀材料；推拉型渗透泵控释片；膨胀推动剂
［收稿日期］ ２００９０４１４
［基金项目］ 深圳市科技计划项目（２Ｄ２００６０９１８００４４Ｂ）
［通信作者］ 杨大坚，教授，主要从事药物设计研究。Ｔｅｌ：（０７５５）
２６７３７１３６，Ｅｍａｉｌ：ｂｃｙａｎｇｄｊ＠ｉｎｅｔ．ｐｏｌｙｕ．ｅｄｕ．ｈｋ
［作者简介］ 王文苹，副教授、博士，主要从事新型给药技术和载药
材料研究。Ｔｅｌ：（０９５１）６９８０１９２，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｗｅｎｐｉｎｇｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
对于推拉型渗透泵（ｐｕｓｈｐｕｌｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐ，
ＰＰＯＰ）控释片而言，片芯推动层中的亲水性高分子
材料是系统释药的源动力［１］，其吸水后交联结构逐
渐打开使得体系膨胀、产生压力并推动含药层混悬
液经小孔释出。通过选择适宜的高分子膨胀材料种
类和用量，控制其吸水速率和吸水后的膨胀应力，能
够调节释药速率达到预定值，且在一定时间内保持
均匀稳定。
此类材料常用的有高分子量聚氧乙烯（ｐｏｌｙｅｔｈ
ｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ，ＰＥＯ）、高黏度级别的羟丙甲纤维素
（ｈｙｐｒｏｍｅｌｏｓｅ，ＨＰＭＣ）、卡波姆（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、羧甲纤
维素钠（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ，ＣＭＣＮａ）等。
其中ＰＥＯ因其自身具有良好的流动性、可压性、粒
度及其分布等，而被认为是制备渗透泵片的优良辅
料，其主要国际生产商是美国陶氏公司。但目前我
国尚未有药用级别的ＰＥＯ供应，也没有相应的药用
标准。因此本研究根据渗透泵控释片对辅料的要
求、ＰＥＯ的特性等，考察其他常用高分子膨胀材料
的膨胀速率及其用于秋水仙碱（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ，ＣＯＬ）推
拉渗透泵控释片推动层、作为膨胀推动剂的可行性，
寻找更为价廉或易得的ＰＥＯ替代品。
１ 材料
ＴＤＰ单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限
公司）；ＹＤ２０智能片剂硬度仪（天津天大无限电
厂）；ＺＲＳ８Ｇ型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；
Ａｇｉｌｅｎｔ高效液相色谱仪（美国 Ａｇｉｌｅｎｔ公司）；推拉
渗透泵片自动送料激光打孔装置（深圳旭电科技公
司）。
秋水仙碱（云南版纳药业有限责任公司，批
号 ０６０１１０，纯度大于 ９８％）；聚氧乙烯（Ｐｏｌｙｏｘ
ＷＳＲ３０３，ＴＡＯ０３５５Ｓ５Ｒ３，美国 ＤＯＷ公司）；聚氧
乙烯（ＰｏｌｙｏｘＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ，ＶＤ２６５５Ｓ５Ｒ３，美国
ＤＯＷ 公 司）；聚 氧 乙 烯 （ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ３０１，
ＳＨ１６５５Ｓ５Ｃ５，美国 ＤＯＷ 公司）；羟丙甲纤维素
（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＭＣＲ，美国 ＤＯＷ 公司）；羟丙甲
纤维素（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１５ＭＣＲ，ＲＫ０８０１２Ｎ３１，美国
ＤＯＷ公司）；羟丙甲纤维素（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４ＭＣＲ，
Ｔｈ２３０１２Ｎ１１，美国 ＤＯＷ公司）；羧甲基纤维素钠
（ＣＭＣＮａ９Ｈ４ＸＦ，７０４６９，美国 ＡＱＵＡＬＯＮ公司）；
卡波姆（Ｃａｒｂｏｍｅｒ９７４ＮＦ，ＣＣ１７ＭＡＷ０２８，美国
ＮＯＶＥＯＮ公司）；聚维酮 Ｋ３０（ＰｌａｓｄｏｎｅＫ２９／３２，
０５６００１７１４６４，美国 ＩＳＰ公司）。其他辅料均为药
用级，所用试剂均为分析纯。
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第３４卷第１８期
２００９年９月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ １８
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００９
２ 方法与结果
２．１ 静态膨胀速率的测定 各材料分别过６０目
筛，采用粉末直接压片制备各种聚合物材料的素片。
压片机冲模为浅凹型（Ф＝７ｍｍ）；片芯硬度５０～７０
Ｎ，片重（１００±２）ｍｇ。将待测聚合物片平放或直立
地黏于盖玻片上，置于盛有１００ｍＬ蒸馏水的烧杯
内，分别在各时间点取出、迅速利用标尺和放大镜观
测其直径和厚度尺寸，并与原始（干燥时）的数据进
行比较。以测得的尺寸数据计算体积膨胀比（即相
对于原体积的倍数）并对时间作图［２］，将膨胀曲线
上线性回归方程的 Ｒ２≥０９８１的部分视为稳态，则
回归曲线的斜率即为片剂的稳态膨胀速率。结果见
表１。
表１ 不同聚合物材料吸水后的膨胀情况
材料种类
稳态膨胀速
率／％·ｈ－１
稳态持续
时间／ｈ
０５ｈ体积
膨胀比
ＰＥＯＷＳＲ３０３ ２５７７９ ７００ ２６３
ＰＥＯＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ １７１６２ ６５０ ３４３
ＰＥＯＷＳＲ３０１ １９８９８ ６５０ ３８１
ＨＰＭＣＫ４Ｍ １２９２３ ２７５ ２５０
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ ０７７１６ ７００ ２００
ＨＰＭＣＫ１００Ｍ １３２７８ ４７５ ２７０
ＣＭＣＮａ １８４８８０ １００ ３１２
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ＋ＣＭＣＮａ（１∶１） ２４９６０ ３７５ ３６１
Ｃａｒｂｏｍｅｒ９７４ＮＦ － － ４６２
结果表明，ＰＥＯ类的稳态膨胀速率均大于
ＨＰＭＣ类，且维持恒定的时间整体较长。ＣＭＣＮａ的
膨胀速率最快，在１ｈ时即吸水膨胀至原体积的近
２０倍，ｃａｒｂｏｍｅｒ则在０５ｈ内迅速膨胀至原体积的４
倍以上、此后逐渐溶蚀缩小。而 ＨＰＭＣＫ１５Ｍ
ＣＭＣＮａ（１∶１）混合物的稳态膨胀速率则与相对分子
质量的 ＰＥＯ相近（前４ｈ膨胀曲线几乎与 ＷＳＲ３０１
重合），且能维持恒定约４ｈ。
２．２ 推拉渗透泵片的制备方法 实验过程中固
定工艺参数如下：原辅料置乳钵中，以等量递增
法混合均匀。压片机冲模为浅凹型（Ф＝７ｍｍ）；
首先填入含药层物料轻压，然后填入推动层物料
加压成型即可；片芯硬度７０～９０Ｎ。包衣过程中
片床重量１００ｇ；包衣锅（Ф＝２０ｃｍ）转速 １２ｒ·
ｍｉｎ－１，垂直倾角 ３０°；进风温度 ４０℃，进液速度
５ｍＬ·ｍｉｎ－１；预热转动３０ｍｉｎ后开始包衣，直至
片芯外衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后
继续加热转动 ３０ｍｉｎ。以激光打孔装置在含药
层一侧进行机械打孔。
２．３ 体外释放度考察与比较 根据相关文献报道
和前述高分子材料膨胀特性的实验结果，分别以等
量各高分子材料作为片芯推动层的膨胀剂，按照固
定处方和工艺制成渗透泵片。依照《中国药典》
２００５年版二部附录 ＸＤ第３法测定释放度，以去离
子水２００ｍＬ为溶剂，转速为１００ｒ·ｍｉｎ－１，测定控
释片在１２ｈ内的释放度，将释药曲线上１～１０ｈ的
释药数据进行线性回归，以斜率作为释药速率，记录
回归方程的Ｒ２，并计算ＰＥＯＷＳＲ３０３与其他辅料释
药数据相比较的 ｆ２值（相似因子值）用于比较其体
外释药行为。ｆ２计算方法见公式（１）。其中，ｎ指溶
出的时间点，Ｒｔ和 Ｔｔ分别为参比和供试制剂在 ｔ时
间点的累积溶出度，Ｗｔ为权重系数（本文中为１）
［３］。
结果见表２。
表２ 不同辅料推拉渗透泵片的释药速率１）
材料种类 释药速率／％·ｈ－１ Ｒ２） Ｔ４）１０ Ｔ４）１２ ｆ２
ＰＥＯＷＳＲ３０３ ９７９ ０９８８３ ８６１４ ９２０８ １００
ＰＥＯＷＳＲＣｏａｇｕｌａｎｔ ９７６ ０９７４７ ８２２０ ８４４７ ７９０７
ＰＥＯＷＳＲ３０１ ９６９ ０９８１０ ８３８５ ８７３４ ８８４１
ＰＥＯＷＳＲ３０１（６０ｍｇ）２） １０６４ ０９８１７ ９０１１ ９５１１ ７０５３
ＨＰＭＣＫ４Ｍ ９２１ ０９８４０ ８３０４ ８８７９ ５２８４
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ ８１７ ０９９３８ ７３７２ ８０７２ ５０３２
ＨＰＭＣＫ１００Ｍ ８５２ ０９９９２ ７７３６ ８６１６ ５５５１
ＣＭＣＮａ３） ８８５ ０９９７２ ８１８９ ８９７１ ６６６７
ＨＰＭＣＫ１５Ｍ＋ＣＭＣＮａ（１∶１） １０５０ ０９８８５ ９０３９ ９５１９ ６５２２
ｃａｒｂｏｍｅｒ９７４ＮＦ １０８８ ０９７６９ ９４４６ ９８２８ ５７０５
注：１）除特别说明外，片芯含药层与推动层比例为１００∶５０，膨胀剂用量为３２ｍｇ；２）两层比例为１００∶６０，膨胀剂用量为４１６ｍｇ；３）膨胀剂用
量为４４ｍｇ，余量以聚维酮Ｋ３０补足；４）Ｔ１０，Ｔ１２分别表示供试制剂在时间点为１０，１２ｈ时的累积溶出度。
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第３４卷第１８期
２００９年９月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ １８
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００９
ｆ２＝５０ｌｇ［１＋
１
ｎ
ｎ
ｔ＝１
Ｗｔ（Ｒｔ－Ｔｔ）
２］－０５{ }×１００ （１）
结果表明，各种高分子材料作为推动层的膨胀剂
均可以获得较好的体外释药行为，且１２ｈ累积释药
率均达到８０％以上。３种 ＰＥＯ测得的体外释药行
为相近似，释药速率稳定、最终释药较完全。而单独
使用ＨＰＭＣ或 ＣＭＣＮａ时，所得渗透泵片的体外释
药较为恒定，但释药速率偏低、最终累积释药率不足
９０％。单独使用 ｃａｒｂｏｍｅｒ时，则释药速率偏高、曲
线线性欠佳。若综合考虑释药曲线线性和１２ｈ累
积释药率，应以 ＨＰＭＣＫ１５ＭＣＭＣＮａ（１∶１）替代
ＰＥＯ最佳，且国内已有相应规格的产品供应、价廉
易得。
３ 讨论
影响推拉渗透泵片释药速率稳定性的重要因素
之一是推动层膨胀剂（即高分子膨胀材料）的特性，
包括其黏度、水化速率和吸水膨胀行为等。理想的
膨胀剂应在较长时间内保持恒定的吸水和膨胀速
率，以便产生稳定的渗透压和膨胀应力、进而获得零
级释药［４］。
根据推拉渗透泵片的释药原理［１］，推动层吸水
产生的膨胀应力是本制剂最主要的释药动力，其大
小与系统的释药速率直接相关。因此研究各类高分
子材料的吸水膨胀特性及其与系统释药速率之间的
关系十分重要，可为选择适宜的高分子材料作为膨
胀剂、设计新的推拉渗透泵片处方提供有益参考。
本研究结果表明多种高分子材料在适当的用量
和混合比例时均有可能获得预定的释药速率［５］，多
种高分子材料之间通过剂量换算有可能互相替代作
为膨胀剂而达到相近的体外释药曲线，而它们之间
的最佳配比方案尚待深入研究。
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ＷＡＮＧＷｅｎｐｉｎｇ１，２，ＸＩＥＸｉｕｑｉｏｎｇ２，ＹＡＮＧＤａｊｉａｎ３，ＣＨＥＮＸｉｎｚｉ３
（１．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＮｉｎｇｘｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｉｎｃｈｕａｎ７５０００４，Ｃｈｉｎａ；
２．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７５，Ｃｈｉｎａ；
３．ＭｕｎｉｃｉｐａｌＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆ＨｏｎｇＫｏｎｇＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｏｄｅｒｎＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０５７，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｓｗｅｌｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌｉｎｓｔｅａｄｏｆｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅａｓｓｗｅｌｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｉｎ
ｐｕｓｈｌａｙｅｒｏｆｐｕｓｈｐｕｌｏｓｍｏｔｉｃａｌｙｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｓｗｅｌｉｎｇｐａｔｅｒｎｓｏｆｔａｂｌｅｔｓｍａｄｅｏｆｐｕｒｅｐｏｌｙｍｅｒｓｗｅｒｅ
ｓｔｕｄｉｅｄｂｙｉｍｍｅｒｇｉｎｇｔｈｅｔａｂｌｅｔｓｉｎｔｏｐｕｒｉｆｉｅｄｗａｔｅｒａｎｄｔｅｓｔｉｎｇｔｈｅｉｒｓｉｚｅａｔｄｉｆｅｒｅｎｔｔｉｍｅｐｏｉｎｔｓ．Ｔｈｅｐｕｓｈｐｕｌｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓ
ｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌｅａｓｅｐａｔｅｒｎｓｉｎｖｉｔｒｏｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄｂｙｔｈｅｉｒｓｉｍｉｌａｒｆａｃｔｏｒ（ｆ２）．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔａｂｌｅｔｓｗｉｔｈｄｉｆｅｒｅｎｔ
ｓｗｅｌｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓａｌｓｈｏｗｅｄｓａｔｉｓｆｙｉｎｇｒｅｌｅａｓｅｐａｔｅｒｎｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌｅａｓｅｒａｔｉｏａｔ１２ｈｗｅｒｅａｌａｂｏｖｅ８０％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｗｉｔｈ
ｉｔｓｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅａｎｄｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｒｅｌｅａｓｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅａｔ１２ｈ，ｔｈｅｍｉｘｔｕｒｅｏｆＨＰＭＣＫ１５ＭａｎｄＣＭＣＮａｉｎｒａｔｉｏｏｆ１∶１ｉｓｔｈｅｂｅｓｔｃｈｏｉｃｅｉｎ
ｓｔｅａｄｏｆｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅａｓｓｗｅｌｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｉｎｐｕｓｈｌａｙｅｒ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ；ｓｗｅｌｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌ；ｐｕｓｈｐｕｌｏｓｍｏｔｉｃａｌｙｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ；ｓｗｅｌｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｉｎｐｕｓｈ
ｌａｙｅｒ
［责任编辑 周驰］
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第３４卷第１８期
２００９年９月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ １８
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００９